CN110687216A - 血清内源性小分子在评价喉癌肿瘤细胞分化程度中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于血清内源性小分子应用技术领域，具体涉及血清内源性小分子在评价喉癌肿瘤细胞分化程度中的应用。本发明血清内源性小分子在评价喉癌肿瘤细胞分化程度中的应用，所述的血清内源性小分子指的是八个喉癌生物代谢标志物，它们是在喉鳞癌血清样本的基础上经过LC‑MS代谢组学分析筛选出来的，具体包括代谢物L‑Carnitine、代谢物9‑Decenoylcarnitine、代谢物Glycocholic acid、代谢物Oleoyl glycine、代谢物cis‑5‑Tetradecenoylcarnitine、代谢物3,5‑Tetradecadiencarnitine、代谢物2‑Hydroxyadipic acid和代谢物Sphingosine 1‑phosphate，依据八种血清内源性小分子含量变化对喉癌细胞的分化程度进行评价。本发明血清代谢组学的喉癌分化程度评价方法采用血清样本，成本低、对机体损伤性小。
Description
技术领域
本发明属于血清内源性小分子应用技术领域，具体涉及血清内源性小分子在评价喉癌肿瘤细胞分化程度中的应用。
背景技术
喉癌是喉部最常见的恶性肿瘤，以鳞状细胞癌多见，且在中国北方地区高发。临床上，喉癌其恶性程度的不同，对机体的影响也不同，可通过分化程度预测肿瘤的恶性程度。组织分化程度高、细胞和组织结构异型性小；分化程度低，细胞异型性越明显，生长迅速，浸润破坏器官的结构和功能，并可发生转移。一般，鳞癌分Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级，分别代表高分化、中等分化和低分化，代表喉癌的恶性程度，Ⅰ级(高分化)鳞癌恶性程度低，Ⅲ级(低分化)鳞癌恶性程度高，Ⅱ级(中分化)界于两者之间。
机体内源性小分子物质组是生命活动的基础，机体的功能状态必然反映在体内代谢组上。代谢组学(metabonomic或metabolomics)是以组群指标分析为基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模与系统整合为目标的系统生物学的一个分支，对生物代谢层面进行研究提供了了解生物体的独特视角。代谢组学在肿瘤生物学研究中主要优势之一就在于，接受刺激后的几秒或者更短时间内代谢物水平会有所改变，这种反应速度与肿瘤应对环境改变的速度更为一致；因此，利用恰当的代谢组学分析平台捕捉到这些代谢组的改变，进而能够系统而全面地研究机体在各种应激下代谢物在不同时间点的变化规律。迄今为止，还没有利用代谢组学平台结合统计学方法构建模型并利用代谢组的改变来客观准确评价喉癌分化程度的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供有效的血清代谢组学方法包括指纹图谱和差异代谢物积分面积归一化数值，以此定量数值作为肿瘤分化程度的指标，解决肿瘤分化程度缺乏准确定量评价方法的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
血清内源性小分子在评价喉癌肿瘤细胞分化程度中的应用，所述的血清内源性小分子指的是八个喉癌生物代谢标志物，它们是在喉鳞癌血清样本的基础上经过LC-MS代谢组学分析筛选出来的，具体包括代谢物L-Carnitine、代谢物9-Decenoylcarnitine、代谢物Glycocholic acid、代谢物Oleoyl glycine、代谢物cis-5-Tetradecenoylcarnitine、代谢物3,5-Tetradecadiencarnitine、代谢物2-Hydroxyadipic acid和代谢物Sphingosine1-phosphate，依据八种血清内源性小分子含量变化对喉癌细胞的分化程度进行评价。
本发明喉癌生物代谢标志物的筛选方法包括以下步骤：
(1)样本处理和分析：将血清样本于冰水混合物中解冻后，取100μL并加入400μL乙腈，充分震荡均匀后，4℃下13000rpm离心20min，取上清吹干，再加入100μL乙腈-水溶液后，涡旋2min，4℃下13000rpm离心20min，取上清液进行LC-MS分析，其中乙腈-水溶液中乙腈和水的体积比为4:1；
所述LC-MS分析中液相条件为：流动相A，含体积百分数为0.1％甲酸的水；流动相B，含体积百分数为0.1％甲酸的乙腈，梯度洗脱：0-2min，2％B；2-13min，2％B-35％B；13-28min，35％B-98％B；28-30min，98％B；30-32min，98％B-2％B；32-34min，2％B，进样量：3μL；流速，0.2mL/min；柱温:45℃；Waters ACQUITYUPLC HSST3色谱柱2.1mm×100mm，1.8μm；质谱条件为：采用HESI离子化方式，喷雾电压：正极，3.5kV；负极，2.5kV，毛细管温度320℃；加热器温度300℃；鞘气流速：35arb，辅助气流速：10arb；扫描模式为Full Scan/dd-MS2，采集范围为m/z 100-1500，正负离子切换采集模式；分辨率采用MS Full Scan 35000FWHM，MS/MS17500FWHM，NCE为12.5eV，25eV和37.5eV；
(2)数据处理：将LC-MS分析采集到的液相和质谱数据导入SIEVE软件包，完成谱峰识别、滤噪的前处理，前处理参数设置如下：时间范围：0-32min；质量范围：150-1500Da；质量偏差：0.01；最小强度：1％；质量窗：0.02；保留时间窗口：0.02；消除噪音水平：10；变化峰强度阈值：300，最后输出保留时间、精确质荷比和峰面积组成的三维矩阵，为消除样本之间的差异以及仪器所造成的误差，将上述所得到的数据导入Excel中进行峰面积归一化；
(3)模式判别分析：将Excel峰面积归一化后的数据导入SIMCA-P软件中，建立PLS-DA模型，为考察模型有效性，并对PLS-DA模型进行预测，采用200次排列实验对PLS-DA模型进行验证，模型成立的基础上，采用OPLS-DA去除与实验观察无关的随机信息，从而最大化提取与实验有关的变化来寻找两组之间的差异代谢物；
(4)差异代谢物筛选：以p<0.05,VIP>1和|p(coor)|>0.5为标准筛选得到差异代谢物八个，即八个喉癌生物代谢标志物及其每个代谢物在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积，代谢物L-Carnitine、代谢物9-Decenoylcarnitine、代谢物Glycocholicacid、代谢物Oleoyl glycine、代谢物cis-5-Tetradecenoylcarnitine、代谢物3,5-Tetradecadiencarnitine、代谢物2-Hydroxyadipic acid和代谢物Sphingosine1-phosphate，其中p值代表统计学差异，VIP值代表筛选变量的重要性，|p(coor)|值代表筛选变量与实验有关的变化的相关性；
(5)根据步骤(4)得出八个血清代谢标志物在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积，分别判断喉癌细胞的分化状态：当喉癌血清样本中代谢物L-Carnitine、Glycocholic acid、Sphingosine 1-phosphat的归一化均值面积分别低于中分化状态时的归一化均值面积，且p<0.05；喉癌血清样本中代谢物9-Decenoylcarnitine、Oleoylglycine、cis-5-Tetradecenoylcarnitine、3,5-Tetradecadiencarnitine、2-Hydroxyadipic acid的归一化均值面积分别高于中分化状态时的归一化均值面积，且p<0.05；时，则说明喉癌肿瘤细胞处于高分化状态；当喉癌血清样本中代谢物L-Carnitine、Glycocholic acid、Sphingosine 1-phosphat的归一化均值面积分别高于中分化状态时的归一化均值面积，且p<0.05；喉癌血清样本中代谢物9-Decenoylcarnitine、Oleoylglycine、cis-5-Tetradecenoylcarnitine、3,5-Tetradecadiencarnitine、2-Hydroxyadipic acid的归一化均值面积分别低于中分化状态时的归一化均值面积，且p<0.05；时，则说明喉癌肿瘤细胞处于低分化状态。
进一步地，本发明所述的步骤(4)中每个代谢物在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积分别为：
代谢物L-Carnitine：在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为0.000433±0.000231；
代谢物9-Decenoylcarnitine在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为0.000221±0.000105；
代谢物Glycocholic acid在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为9.45E-06±9.31E-06；
代谢物Oleoyl glycine在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为9.17E-05±3.14E-05；
代谢物cis-5-Tetradecenoylcarnitine在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为7.29E-05±4.01E-05；
代谢物3,5-Tetradecadiencarnitine在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为5.35E-05±3.23E-05；
代谢物2-Hydroxyadipic acid在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为0.00011±3.3E-05；
代谢物Sphingosine 1-phosphat在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为0.000108±1.29E-05。
本发明采用以上技术方案，采用LC-MS血清代谢组学方法，通过分析不同分化程度喉癌患者内源性小分子的代谢轮廓变化，构建PLS-DA模型，通过模型成立与否评价喉癌分化程度的区分能力，同时，进一步筛选不同分化程度之间血清差异代谢物。发现不同肿瘤分化程度喉癌患者血清中的八种代谢产物的含量存在差异，且这种差异可以利用其峰面积归一化数据进行定量评价。迄今为止，未见代谢组学方法喉癌患者分化程度。
本发明的有益效果：
1、机体内源性小分子物质组是生命活动的基础，机体的功能状态必然反映在体内代谢组上，研究表明，喉癌不同分化程度状态下，生物体的代谢和其中很多小分子化合物水平出现明显异常，因此采用血清代谢组学方法评价喉癌的分化程度。
2、利用代谢组学研究结果可以定量反映了肿瘤分化程度，增强了客观性和准确性，避免了病理指标只凭人为、主观、和定性评价的问题。
3、利用代谢组学研究结果可以全面综合地反映肿瘤分化程度，避免了病理结果只反映局部的问题。
4、血清代谢组学的喉癌分化程度评价方法采用血清样本，成本低、对机体损伤性小。
附图说明
图1是高分化、中分化和低分化患者的PLS-DA得分图；
图2是高分化和中分化患者PLS-DA得分图和模型验证图；
图3是高分化和中分化患者OPLA-DA得分图和s-plot图。
具体实施方式
喉癌生物代谢标志物的筛选方法包括以下步骤：
1、样品制备：
血清样品于冰水混合物中解冻后，取100μL并加入400μL乙腈，充分震荡均匀后，4℃下13000rpm离心20min，取上清吹干，加入100μL80％乙腈-水(v/v)后，涡旋2min，4℃下13000rpm离心20min，取上清待LC-MS分析；
2、LC-MS分析测试条件：
液相条件：流动相A，含0.1％甲酸的水；流动相B，含0.1％甲酸的乙腈。梯度洗脱：0-2min，2％B；2-13min，2％B-35％B；13-28min，35％B-98％B；28-30min，98％B；30-32min，98％B-2％B；32-34min，2％B。进样量：3μL；流速，0.2mL/min；柱温:45℃；WatersACQUITYUPLC HSST3色谱柱(2.1mm×100mm，1.8μm)。
质谱条件：采用HESI离子化方式；喷雾电压：正极，3.5kV；负极，2.5kV。毛细管温度320℃；加热器温度300℃；鞘气流速：35arb，辅助气流速：10arb；扫描模式为Full Scan/dd-MS2，采集范围为m/z 100-1500，正负离子切换采集模式；分辨率采用MS Full Scan35000FWHM，MS/MS17500FWHM，NCE为12.5eV，25eV和37.5eV。
3、分析方法学验证
取三个正常血清样本，每个样本100μL,混合后按上述制备方法制备成为QC样本。样本分析过程中，每10针插入1个QC样本，以评价分析方法及机器的稳定性。
4、样品分析和数据处理
并将分析条件采集到的所有数据导入SIEVE软件包(Thermo-Fisher公司,USA)，完成谱峰识别、滤噪等前处理程序，处理参数设置如下：时间范围(retention time range)：0-32min；质量范围(mass range)：150-1500Da；质量偏差(mass to lerance)：0.01；最小强度(minimum intensity)：1％；质量窗(mass window)：0.02；保留时间窗口(retentiontime window)：0.02；消除噪音水平(noisee limination level)：10；变化峰强度阈值(marker intensity threshold)：300。最后输出保留时间、精确质荷比和峰面积组成的三维矩阵。为消除样本之间的差异以及仪器所造成的误差，将上述所得到的数据导入Excel中进行峰面积归一化。
5、模式判别分析
为了寻找与喉癌手术疗效相关的生物标志物，将归一化后的数据导入SIMCA-P软件中，建立PLS-DA模型(见图1)，为考察模型有效性，并对PLS-DA模型进行预测，采用200次排列实验(Permutation Test)对PLS-DA模型进行验证(见图2)。模型成立的基础上，采用OPLS-DA去除与实验观察无关的随机信息，从而最大化提取与实验有关的变化来寻找两组之间的差异代谢物，OPLS-DA得分图与其对应s-plot图见图3。
6、差异代谢物筛选：以p<0.05,VIP>1和|p(coor)|>0.5为标准筛选得到差异代谢物8个，具体见表1。将8个代谢物对应于步骤3中得到的峰面积归一化表中，提取在高、中分化组对应的归一化峰面积值进行均值计算。
表1高分化与中分化组差异代谢物表
代谢物L-Carnitine在高分化患者中含量低于中分化患者，且高分化患者的归一化均值面积为0.000738932±0.0001412,中分化者的归一化均值面积为0.000433±0.000231；且p<0.05。
代谢物9-Decenoylcarnitine在高分化患者中含量高于中分化患者，且高分化患者的归一化均值面积为0.000107292±4.6996E-05,中分化者的归一化均值面积为0.000221±0.000105；且p<0.05。
代谢物Glycocholic acid在高分化患者中含量高于中分化患者，且高分化患者的归一化均值面积为7.58881E-05±3.4808E-05,中分化者的归一化均值面积为9.45E-06±9.31E-06
；且p<0.05。
代谢物Oleoyl glycine在高分化患者中含量高于中分化患者，且高分化患者的归一化均值面积为2.74523E-05±1.8232E-05,中分化者的归一化均值面积为9.17E-05±3.14E-05
；且p<0.05。
代谢物cis-5-Tetradecenoylcarnitine e在高分化患者中含量高于中分化患者，且高分化患者的归一化均值面积为2.45384E-05±1.3807E-05,中分化者的归一化均值面积为7.29E-05±4.01E-05；且p<0.05。
代谢物3,5-Tetradecadiencarnitine在高分化患者中含量高于中分化患者，且高分化患者的归一化均值面积为2.27979E-05±1.2108E-05,中分化者的归一化均值面积为5.35E-05±3.23E-05；且p<0.05。
代谢物2-Hydroxyadipic acid在高分化患者中含量高于中分化患者，且高分化患者的归一化均值面积为7.94923E-05±1.929E-05,中分化者的归一化均值面积为0.00011±3.3E-05；且p<0.05。
代谢物Sphingosine 1-phosphate在高分化患者中含量高于中分化患者，且高分化患者的归一化均值面积为8.18622E-05±1.2003E-05,中分化者的归一化均值面积为0.000108±1.29E-05；且p<0.05。
综合，符合PLS-DA模型成立，且8的代谢物积分数据满足上述范围，上述血清代谢组学方法可用于评价喉癌分化程度。
Claims (3)
1.血清内源性小分子在评价喉癌肿瘤细胞分化程度中的应用，其特征是：所述的血清内源性小分子指的是八个喉癌生物代谢标志物，它们是在喉鳞癌血清样本的基础上经过LC-MS代谢组学分析筛选出来的，具体包括代谢物L-Carnitine、代谢物9-Decenoylcarnitine、代谢物Glycocholic acid、代谢物Oleoyl glycine、代谢物cis-5-Tetradecenoylcarnitine、代谢物3,5-Tetradecadiencarnitine、代谢物2-Hydroxyadipicacid和代谢物Sphingosine 1-phosphate，依据八种血清内源性小分子含量变化对喉癌细胞的分化程度进行评价。
2.根据权利要求1所述的血清内源性小分子在评价喉癌肿瘤细胞分化程度中的应用，其特征是：所述的喉癌生物代谢标志物的筛选方法包括以下步骤：
(1)样本处理和分析：将血清样本于冰水混合物中解冻后，取100μL并加入400μL乙腈，充分震荡均匀后，4℃下13000rpm离心20min，取上清吹干，再加入100μL乙腈-水溶液后，涡旋2min，4℃下13000rpm离心20min，取上清液进行LC-MS分析，其中乙腈-水溶液中乙腈和水的体积比为4:1；
所述LC-MS分析中液相条件为：流动相A，含体积百分数为0.1％甲酸的水；流动相B，含体积百分数为0.1％甲酸的乙腈，梯度洗脱：0-2min，2％B；2-13min，2％B-35％B；13-28min，35％B-98％B；28-30min，98％B；30-32min，98％B-2％B；32-34min，2％B，进样量：3μL；流速，0.2mL/min；柱温:45℃；Waters ACQUITYUPLC HSST3色谱柱2.1mm×100mm，1.8μm；质谱条件为：采用HESI离子化方式，喷雾电压：正极，3.5kV；负极，2.5kV，毛细管温度320℃；加热器温度300℃；鞘气流速：35arb，辅助气流速：10arb；扫描模式为Full Scan/dd-MS2，采集范围为m/z 100-1500，正负离子切换采集模式；分辨率采用MS Full Scan 35000FWHM，MS/MS17500FWHM，NCE为12.5eV，25eV和37.5eV；
(2)数据处理：将LC-MS分析采集到的液相和质谱数据导入SIEVE软件包，完成谱峰识别、滤噪的前处理，前处理参数设置如下：时间范围：0-32min；质量范围：150-1500Da；质量偏差：0.01；最小强度：1％；质量窗：0.02；保留时间窗口：0.02；消除噪音水平：10；变化峰强度阈值：300，最后输出保留时间、精确质荷比和峰面积组成的三维矩阵，为消除样本之间的差异以及仪器所造成的误差，将上述所得到的数据导入Excel中进行峰面积归一化；
(3)模式判别分析：将Excel峰面积归一化后的数据导入SIMCA-P软件中，建立PLS-DA模型，为考察模型有效性，并对PLS-DA模型进行预测，采用200次排列实验对PLS-DA模型进行验证，模型成立的基础上，采用OPLS-DA去除与实验观察无关的随机信息，从而最大化提取与实验有关的变化来寻找两组之间的差异代谢物；
(4)差异代谢物筛选：以p<0.05,VIP>1和|p(coor)|>0.5为标准筛选得到差异代谢物八个，即八个喉癌生物代谢标志物及其每个代谢物在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积，代谢物L-Carnitine、代谢物9-Decenoylcarnitine、代谢物Glycocholic acid、代谢物Oleoyl glycine、代谢物cis-5-Tetradecenoylcarnitine、代谢物3,5-Tetradecadiencarnitine、代谢物2-Hydroxyadipic acid和代谢物Sphingosine 1-phosphate，其中p值代表统计学差异，VIP值代表筛选变量的重要性，|p(coor)|值代表筛选变量与实验有关的变化的相关性)；
(5)根据步骤(4)得出八个血清代谢标志物在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积，分别判断喉癌细胞的分化状态：当喉癌血清样本中代谢物L-Carnitine、Glycocholic acid、Sphingosine 1-phosphat的归一化均值面积分别低于中分化状态时的归一化均值面积，且p<0.05；喉癌血清样本中代谢物9-Decenoylcarnitine、Oleoylglycine、cis-5-Tetradecenoylcarnitine、3,5-Tetradecadiencarnitine、2-Hydroxyadipic acid的归一化均值面积分别高于中分化状态时的归一化均值面积，且p<0.05；时，则说明喉癌肿瘤细胞处于高分化状态；当喉癌血清样本中代谢物L-Carnitine、Glycocholic acid、Sphingosine 1-phosphat的归一化均值面积分别高于中分化状态时的归一化均值面积，且p<0.05；喉癌血清样本中代谢物9-Decenoylcarnitine、Oleoylglycine、cis-5-Tetradecenoylcarnitine、3,5-Tetradecadiencarnitine、2-Hydroxyadipic acid的归一化均值面积分别低于中分化状态时的归一化均值面积，且p<0.05；时，则说明喉癌肿瘤细胞处于低分化状态。
3.根据权利要求2所述的血清内源性小分子在评价喉癌肿瘤细胞分化程度中的应用，其特征是所述的步骤(4)中每个代谢物在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积分别为：
代谢物L-Carnitine：在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为0.000433±0.000231；
代谢物9-Decenoylcarnitine在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为0.000221±0.000105；
代谢物Glycocholic acid在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为9.45E-06±9.31E-06；
代谢物Oleoyl glycine在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为9.17E-05±3.14E-05；
代谢物cis-5-Tetradecenoylcarnitine在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为7.29E-05±4.01E-05；
代谢物3,5-Tetradecadiencarnitine在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为5.35E-05±3.23E-05；
代谢物2-Hydroxyadipic acid在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为0.00011±3.3E-05；
代谢物Sphingosine 1-phosphat在喉癌细胞处于中分化状态时的归一化均值面积为0.000108±1.29E-05。
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2018
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