CN110683949A - 一种制备9,10-菲二羧酸酯类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备9,10‑菲二羧酸酯类化合物的方法。该方法以苯硼酸类化合物与丁炔二羧酸酯类化合物为反应原料,碳酸银为催化剂,在过硫酸钾存在下,以氟苯和水的混合溶剂为反应溶剂,加热至60℃反应0.5小时,反应结束后,柱层析分离,得到9,10‑菲二羧酸酯类化合物。该制备方法原料廉价易得、反应体系温和、操作简单。9,10‑菲二羧酸酯母体结构片段广泛存在于药物活性分子和天然产物结构中,同时该结构也可作为有用的合成中间体,具有广泛的用途。
Description
技术领域
本发明属于有机合成化学领域,涉及一种制备9,10-菲二羧酸酯类化合物的方法,具体涉及在银盐催化剂及氧化剂存在下,苯硼酸类化合物与丁炔二羧酸酯类化合物经一锅法反应制备9,10-菲二羧酸酯类化合物的方法。
背景技术
菲母体结构片段广泛存在于天然活性分子以及合成的药物活性分子结构中,具有较好的生物活性。同时菲母体环中多个位置可进一步发生官能团化反应,因此菲类化合物在有机合成领域中也是一种重要的合成中间体,并且它在其它工业领域也有广泛的应用,因此其合成方法备受关注。众多文献报道了菲类衍生物的合成方法,如Heck等人报道了钯盐催化芳基碘化合物与二苯乙炔通过[4+2]环加成的方法合成菲类衍生物的方法(Organometallics 1987,6,1941–1946.);Glorius等也报道了利用钯盐催化2-苯基苯硼酸与炔制备菲类化合物(J.Am.Chem.Soc.2010,132,14006–14008.);Nakamura等也报道了利用铁盐催化联苯或2-炔苯格式试剂与炔通过[4+2]环加成制备菲类化合物(J.Am.Chem.Soc.2011,133,6557–6559.);最近,通过铱催化2-芳基苯甲酰氯与炔偶联反应(J.Org.Chem.2014,79,8960–8967.)、铑催化2-芳基苯基硼酸与炔的氧化环化反应(Synlett 2016,27,1707–1710.)、碱促进的2-氨基联苯与炔的均相芳环取代反应(Chem.Commun.2015,51,3121–3123.)以及光催化[4+2]环加成反应(J.Org.Chem.2017,82,4369-4378.)等制备菲类衍生物方法均被相关文献报道。以上文献方法关于菲母体结构的合成往往需要制备一些特殊的反应底物,需要经历多步反应过程,多种添加剂参与反应,且反应条件苛刻,副反应多,不易分离,难以大规模制备。
因此,仍然需要发展和优化新的制备含菲母体结构类化合物的方法,即发展和优化新的一种制备9,10-菲二羧酸酯类化合物的方法。
发明内容
本发明的目的主要是针对上述现有技术存在的不足和缺陷,提供一种简易构建菲母体结构的方法,即发展和优化新的一种制备9,10-菲二羧酸酯类化合物的方法。本发明利用苯硼酸类化合物与丁炔二羧酸酯类化合物为原料,在银盐催化剂及氧化剂存在下,于反应溶剂中加热,一锅法反应生成9,10-菲二羧酸酯类化合物。该方法原料廉价易得,反应条件温和,后处理过程简单,产物扩展范围广,且具有良好的应用潜力。
本发明合成路线原理如下:
其中R1表示为H,或为氟,氯,溴,甲基,叔丁基,甲氧基,乙氧基,三氟甲基,硝基,二甲氨基,这些取代基可在苯环的邻、间或对位取代;R2表示为甲基,或为乙基,丙基,丁基,异丙基,叔丁基,苄基。
为了达到上述目的,合成上述化合物,本发明采取了如下的技术方案:
向耐压管中依次加入苯硼酸类化合物1、丁炔二羧酸酯类化合物2、银盐催化剂、氧化剂、反应溶剂,加毕,将耐压管密封后置于油浴中加热反应。待反应完全后,将耐压管从油浴中取出,冷却至室温,快速柱层析分离得到9,10-菲二羧酸酯类化合物3。
上述方法中所述的银盐催化剂为硝酸银、氟化银、硫酸银、氧化银、碳酸银、醋酸银、甲磺酸银中的一种,其中优选碳酸银为该反应催化剂。
上述方法中所述的氧化剂为过氧化氢、过氧化二叔丁基、过氧化苯甲酰、过氧化二异丙苯、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠中的一种,其中优选过硫酸钾为该反应氧化剂。
上述方法中所述的反应溶剂为乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、氯苯、氟苯、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或两种及以上混合溶剂,其中优选体积比为3:1的氟苯与水的混合溶剂为该反应溶剂。
上述方法中所述的置于油浴中加热反应温度优选为60摄氏度,加热反应一段时间优选为0.5小时。
上述方法中所述的苯硼酸类化合物1、丁炔二羧酸酯类化合物2、银盐催化剂、氧化剂的物质的量之比优选为2:1:0.03:4。
本发明与现有技术路线相比较,有如下优势:
(1)本发明的方法底物易得,适用范围广,反应条件温和,后处理过程简单;
(2)提供了一种简单、高效且优于现有文献报道的合成方法,无需分步反应,无需制备复杂的反应底物。即本发明提供一种在银盐催化剂及氧化剂存在下,苯硼酸类化合物和丁炔二羧酸酯类化合物经一锅法反应制备9,10-菲二羧酸酯类化合物的方法。
具体实施方式
结合具体的实例对发明做进一步详细的描述,但本发明要求保护的范围不仅限于此。
实施实例1:将0.049g(0.4mmol)苯硼酸1a,0.029g(0.2mmol)丁炔二羧酸二甲酯2a、0.001g(0.006mmol)硝酸银,0.162g(0.6mmol)过硫酸钾、2mL氯苯和水(1:1)依次加入10ml的厚壁耐压管中,油浴中60℃条件下,磁力搅拌反应0.5h,TLC监测反应进程。反应结束后,柱层析分离,得到白色固体9,10-菲二羧酸二甲酯3a,19mg,收率33%,熔点:129~130℃;1H NMR(CDCl3,500MHz,δppm)8.72(d,2H,J=8.0Hz),8.16(dd,2H,J=1.0,8.0Hz),7.65–7.77(m,4H),4.04(s,6H);13C NMR(CDCl3,125MHz,δppm)168.34,131.08,129.90,128.48,127.66,127.08,126.90,122.87,52.77;HRMS(ESI)m/z:calcd for C18H15O4[M+H]+,299.0970;found,295.0981.实施实例1的反应原理如下式:
实施实例2:将0.049g(0.4mmol)苯硼酸1a,0.029g(0.2mmol)丁炔二羧酸二甲酯2a、0.019g(0.006mmol)硫酸银,0.162g(0.6mmol)过硫酸钾、2mL氯苯和水(1:1)依次加入10ml的厚壁耐压管中,油浴中60℃条件下,磁力搅拌反应0.5h,TLC监测反应进程。反应结束后,柱层析分离,得到白色固体9,10-菲二羧酸二甲酯3a,22mg,收率37%。实施实例2的反应原理如下式:
实施实例3:将0.049g(0.4mmol)苯硼酸1a,0.029g(0.2mmol)丁炔二羧酸二甲酯2a、0.016g(0.006mmol)碳酸银,0.162g(0.6mmol)过硫酸钾、2mL氯苯和水(1:1)依次加入10ml的厚壁耐压管中,油浴中60℃条件下,磁力搅拌反应0.5h,TLC监测反应进程。反应结束后,柱层析分离,得到白色固体9,10-菲二羧酸二甲酯3a,32mg,收率54%。实施实例3的反应原理如下式:
实施实例4:将0.049g(0.4mmol)苯硼酸1a,0.029g(0.2mmol)丁炔二羧酸二甲酯2a、0.016g(0.006mmol)碳酸银,0.216g(0.8mmol)过硫酸钾、2mL氟苯和水(1:1)依次加入10ml的厚壁耐压管中,油浴中60℃条件下,磁力搅拌反应0.5h,TLC监测反应进程。反应结束后,柱层析分离,得到白色固体9,10-菲二羧酸二甲酯3a,38mg,收率65%。实施实例4的反应原理如下式:
实施实例5:将0.049g(0.4mmol)苯硼酸1a,0.029g(0.2mmol)丁炔二羧酸二甲酯2a、0.016g(0.006mmol)碳酸银,0.216g(0.8mmol)过硫酸钾、2mL氟苯和水(1:2)依次加入10ml的厚壁耐压管中,油浴中60℃条件下,磁力搅拌反应0.5h,TLC监测反应进程。反应结束后,柱层析分离,得到白色固体9,10-菲二羧酸二甲酯3a,35mg,收率59%。实施实例5的反应原理如下式:
实施实例6:将0.049g(0.4mmol)苯硼酸1a,0.029g(0.2mmol)丁炔二羧酸二甲酯2a、0.016g(0.006mmol)碳酸银,0.216g(0.8mmol)过硫酸钾、2mL氟苯和水(2:1)依次加入10ml的厚壁耐压管中,油浴中60℃条件下,磁力搅拌反应0.5h,TLC监测反应进程。反应结束后,柱层析分离,得到白色固体9,10-菲二羧酸二甲酯3a,39mg,收率66%。实施实例6的反应原理如下式:
实施实例7:将0.049g(0.4mmol)苯硼酸1a,0.029g(0.2mmol)丁炔二羧酸二甲酯2a、0.016g(0.006mmol)碳酸银,0.216g(0.8mmol)过硫酸钾、2mL氟苯和水(3:1)依次加入10ml的厚壁耐压管中,油浴中60℃条件下,磁力搅拌反应0.5h,TLC监测反应进程。反应结束后,柱层析分离,得到白色固体9,10-菲二羧酸二甲酯3a,41mg,收率70%。实施实例7的反应原理如下式:
实施实例8:将0.055g(0.4mmol)对甲苯硼酸1a,0.029g(0.2mmol)丁炔二羧酸二甲酯2a、0.016g(0.006mmol)碳酸银,0.216g(0.8mmol)过硫酸钾、2mL氟苯和水(3:1)依次加入10ml的厚壁耐压管中,油浴中60℃条件下,磁力搅拌反应0.5h,TLC监测反应进程。反应结束后,柱层析分离,得到白色固体2,7-二甲基-9,10-菲二羧酸二甲酯3b,30mg,收率46%。1HNMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:8.60(d,J=8.5Hz,1H),8.48(s,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),4.03(s,3H),4.02(s,3H),2.62(s,3H),2.56(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ:168.36,135.80,134.42,130.12,127.30,127.09,125.67,124.08,52.69,21.89;HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H19O4[M+H]+:323.1283,found 323.1279.实施实例8的反应原理如下式:
实施实例9:将0.056g(0.4mmol)对氟苯硼酸1a,0.029g(0.2mmol)丁炔二羧酸二甲酯2a、0.016g(0.006mmol)碳酸银,0.216g(0.8mmol)过硫酸钾、2mL氟苯和水(3:1)依次加入10ml的厚壁耐压管中,油浴中60℃条件下,磁力搅拌反应0.5h,TLC监测反应进程。反应结束后,柱层析分离,得到白色固体2,7-二氟-9,10-菲二羧酸二甲酯3c,17mg,收率26%。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:8.56-8.59(m,2H),8.25(dd,J=2.5,10.5Hz,1H),8.13-8.16(m,2H),7.93(dd,J=2.5,10.5Hz,1H),4.04(s,3H),4.03(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ:168.35,159.95,133.09,131.88,127.00,124.08,112.56,111.80,52.96;HRMS(ESI)m/z:calcd for C18H13F2O4[M+H]+:331.0782,found 331.0776.实施实例9的反应原理如下式:
实施实例10:将0.061g(0.4mmol)对甲氧基苯硼酸1a,0.029g(0.2mmol)丁炔二羧酸二甲酯2a、0.016g(0.006mmol)碳酸银,0.216g(0.8mmol)过硫酸钾、2mL氟苯和水(3:1)依次加入10ml的厚壁耐压管中,油浴中60℃条件下,磁力搅拌反应0.5h,TLC监测反应进程。反应结束后,柱层析分离,得到白色固体2,7-二甲氧基-9,10-菲二羧酸二甲酯3d,35mg,收率49%。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),6.84-6.88(m,2H),4.03(s,6H),3.88(s,6H);13CNMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ:161.43,145.24,137.04,136.26,131.10,130.88,125.00,114.16,55.40,52.89;HRMS(ESI)m/z:calcd forC20H19O6[M+H]+:355.1182,found 355.1180.实施实例10的反应原理如下式:
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的合成9,10-菲二羧酸酯类化合物的方法,其特征在于,所述的银盐催化剂为硝酸银、氟化银、硫酸银、氧化银、碳酸银、醋酸银、甲磺酸银中的一种,其中优选碳酸银为该反应催化剂。
3.根据权利要求1所述的合成9,10-菲二羧酸酯类化合物的方法,其特征在于,所述的氧化剂为过氧化氢、过氧化二叔丁基、过氧化苯甲酰、过氧化二异丙苯、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠中的一种,其中优选过硫酸钾为该反应氧化剂。
4.根据权利要求1所述的合成9,10-菲二羧酸酯类化合物的方法,其特征在于,反应溶剂为乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、氯苯、氟苯、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或两种及以上混合溶剂,其中优选体积比为3:1的氟苯与水的混合溶剂为该反应溶剂。
5.根据权利要求1所述的合成9,10-菲二羧酸酯类化合物的方法,其特征在于,加热反应温度优选为60摄氏度,加热反应一段时间优选为0.5小时。
6.根据权利要求1所述的合成9,10-菲二羧酸酯类化合物的方法,其特征在于,苯硼酸类化合物1、丁炔二羧酸酯类化合物2、银盐催化剂、氧化剂的物质的量之比优选为2:1:0.03:4。
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