CN110669001A - 一种3-氟-4-卤代-5-甲氧基吡啶的合成方法 - Google Patents

一种3-氟-4-卤代-5-甲氧基吡啶的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种3‑氟‑4‑卤代‑5‑甲氧基吡啶的合成方法，属于有机化学合成领域。该方法以3,5‑二氟吡啶为原料，依次加入正丁基锂、卤代试剂进行卤代反应，经后处理得到中间物4‑卤代‑3,5‑二氟吡啶；将中间物溶于甲醇，加入甲醇钠进行甲氧基化反应，经后处理、柱层析，得到目标产品3‑氟‑4‑卤代‑5‑甲氧基吡啶。采用本发明的有益效果是：工艺路线简单，副产物少、纯度高，收率高，具有高附加值。

Description

一种3-氟-4-卤代-5-甲氧基吡啶的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种3-氟-4-卤代-5-甲氧基吡啶的合成方法。
背景技术
吡啶类化合物是一类重要的精细化工中间体，由于氟原子的特殊性质及含氟医药和农药在性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等优点，其中含氟吡啶化合物广泛应用于合成抗生素、治疗心血管疾病药物、农用杀虫剂、杀菌剂和除草剂等。
含氟吡啶类化合物的发展非常迅速，已成为医药、农药工业的一个发展方向，并带动着吡啶类有机中间体的快速发展。利用已知吡啶中间体开发新型化合物，可以缩短开发周期，减少开发费用，使开发出的产品更具竞争力，也是目前国内外研究创制的重要方法之一。同时，探索高效、简单可行的合成工艺，具有重大的现实意义和巨大的经济效益。
发明内容
本发明根据已知含氟吡啶(3,5-二氟吡啶)为原料，经卤代、甲氧基化引入在合成中灵活多变的甲氧基，得到新型的含氟吡啶化合物。本发明首次提出该3-氟-4-卤代-5-甲氧基吡啶的合成方法，提供了一种反应收率高、操作简单可行的工艺合成路线。
所述方法的合成路线如下：
Figure BDA0002242274970000011
其中X为Cl/Br/I；
其合成方法包括以下具体步骤：
(1)氮气保护下，将原料3,5-二氟吡啶溶于无水四氢呋喃中，冷却到-60～-80℃，滴入正丁基锂，搅拌1～2个小时，滴入卤代试剂的四氢呋喃溶液，反应2小时；反应完毕后，向反应液中滴入饱和氯化铵，经后处理得到中间物B；
(2)将中间物B溶于甲醇中，加入甲醇钠，在20～65℃反应5～50小时，反应完毕后，向反应液中滴入饱和氯化铵，经后处理，通过柱层析得到目标产品C。
进一步地，步骤(1)中所述正丁基锂的浓度为2.5mol/L，所述3,5-二氟吡啶、正丁基锂、卤化剂的摩尔比为1:1.1:1，所述中间物B为无色油状物，收率为80％～100％。
进一步地，步骤(2)中所述中间物B和甲醇钠的摩尔比为1:1.1～1:1.5，所述目标产品C为白色固体，收率70％～100％。
进一步地，步骤(2)中所述中间物B和甲醇钠的摩尔比为1:1.3，反应温度为60℃，反应时间为8小时。
进一步地，所述卤代试剂为六氯乙烷、四溴化碳、碘的一种。
本发明具有如下优点：
(1)本发明首次提供了一种制备3-氟-4-卤代-5-甲氧基吡啶的方法；
(2)路线简短；
(3)反应和处理操作方便；
(4)收率较高。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，但这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
实施例1
氮气保护下，将3,5-二氟吡啶(2.07g，1.6ml，17.63mmol/L，1eq.)溶于30ml无水四氢呋喃溶剂中。冷却到-72℃，滴入正丁基锂(7.8ml，19.39mol，1.1eq.)，搅拌1.5小时；将六氯乙烷(4.17g，17.63mmol，1eq.)溶于5ml四氢呋喃中，然后滴加到反应液中，反应2小时。
待3,5-二氟吡啶反应完毕后，向反应液中滴入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤，在45℃下浓缩，得到2.27g无色油状物4-氯-3,5-二氟吡啶，收率86％。
将4-氯-3,5-二氟吡啶(2.27g，15.16mmol，1eq.)溶于30ml甲醇中，加入甲醇钠(1.06g，19.71mmol，1.3eq.)，在35℃搅拌10小时。
待4-氯-3,5-二氟吡啶反应完毕后，向反应液中滴入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，在45℃下浓缩，通过柱层析得到1.93g白色固体4-氯-3-氟-5-甲氧基吡啶，收率79％。1H NMR:8.21(s,1H)，8.15(s,1H)，4.03(s,3H)。
实施例2
氮气保护下，将3,5-二氟吡啶(2.07g，1.6ml，17.63mmol/L，1eq.)溶于30ml无水四氢呋喃溶剂中。冷却到-72℃，滴入正丁基锂(7.8ml，19.39mol，1.1eq.)，搅拌1.5小时；将六氯乙烷(4.17g，17.63mmol，1eq.)溶于5ml四氢呋喃中，然后滴加到反应液中，反应2小时。
待3,5-二氟吡啶反应完毕后，向反应液中滴入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤，在45℃下浓缩，得到2.27g无色油状物4-氯-3,5-二氟吡啶，收率86％。
将4-氯-3,5-二氟吡啶(2.27g，15.16mmol，1eq.)溶于30ml甲醇中，加入甲醇钠(0.9g，16.68mmol，1.1eq.)，在40℃搅拌25小时。
待4-氯-3,5-二氟吡啶反应完毕后，向反应液中滴入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，在45℃下浓缩，通过柱层析得到2.2g白色固体4-氯-3-氟-5-甲氧基吡啶，收率90％。1H NMR:8.21(s,1H)，8.15(s,1H)，4.03(s,3H)。
实施例3
氮气保护下，将3,5-二氟吡啶(3.23g，2.5ml，27.55mmol/L，1eq.)溶于50ml无水四氢呋喃溶剂中。冷却到-78℃，滴入正丁基锂(12.1ml，30.3mol，1.1eq.)，搅拌2小时；将六氯乙烷(6.52g，27.55mmol，1eq.)溶于8ml四氢呋喃中，然后滴加到反应液中，反应2小时。
待3,5-二氟吡啶反应完毕后，向反应液中滴入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤，在45℃下浓缩，得到3.83g无色油状物4-氯-3,5-二氟吡啶，收率93％。
将4-氯-3,5-二氟吡啶(3.83g，25.62mmol，1eq.)溶于50ml甲醇中，加入甲醇钠(1.8g，33.3mmol，1.3eq.)，在60℃搅拌8小时。
待4-氯-3,5-二氟吡啶反应完毕后，向反应液中滴入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，在45℃下浓缩，通过柱层析得到3.97g白色固体4-氯-3-氟-5-甲氧基吡啶，收率96％。1H NMR:8.21(s,1H)，8.15(s,1H)，4.03(s,3H)。
此实施例为最佳实施例。
实施例4
氮气保护下，将3,5-二氟吡啶(3.23g，2.5ml，27.55mmol/L，1eq.)溶于50ml无水四氢呋喃溶剂中。冷却到-78℃，滴入正丁基锂(12.1ml，30.3mol，1.1eq.)，搅拌2小时；将六氯乙烷(6.52g，27.55mmol，1eq.)溶于8ml四氢呋喃中，然后滴加到反应液中，反应2小时。
待3,5-二氟吡啶反应完毕后，向反应液中滴入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤，在45℃下浓缩，得到3.83g无色油状物4-氯-3,5-二氟吡啶，收率93％。
将4-氯-3,5-二氟吡啶(3.83g，25.62mmol，1eq.)溶于50ml甲醇中，加入甲醇钠(2.08g，38.43mmol，1.5eq.)，在20℃搅拌48小时。
待4-氯-3,5-二氟吡啶反应完毕后，向反应液中滴入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，在45℃下浓缩，通过柱层析得到3.02g白色固体4-氯-3-氟-5-甲氧基吡啶，收率73％。1H NMR:8.21(s,1H)，8.15(s,1H)，4.03(s,3H)。
实施例5
氮气保护下，将3,5-二氟吡啶(1.29g，1ml，11.02mmol/L，1eq.)溶于20ml无水四氢呋喃溶剂中。冷却到-62℃，滴入正丁基锂(4.9ml，12.12mol，1.1eq.)，搅拌1小时；将六氯乙烷(2.61g，11.02mmol，1eq.)溶于5ml四氢呋喃中，然后滴加到反应液中，反应2小时。
待3,5-二氟吡啶反应完毕后，向反应液中滴入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、过滤，在45℃下浓缩，得到1.33g无色油状物4-氯-3,5-二氟吡啶，收率81％。
将4-氯-3,5-二氟吡啶(1.33g，8.92mmol，1eq.)溶于20ml甲醇中，加入甲醇钠(0.58g，10.71mmol，1.2eq.)，在50℃搅拌32小时。
待4-氯-3,5-二氟吡啶反应完毕后，向反应液中滴入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，在45℃下浓缩，通过柱层析得到1.23g白色固体4-氯-3-氟-5-甲氧基吡啶，收率85％。1H NMR:8.21(s,1H)，8.15(s,1H)，4.03(s,3H)。

Claims (5)

1.一种3-氟-4-卤代-5甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，合成方法为：
Figure FDA0002242274960000011
其中X为Cl/Br/I；
包括以下具体步骤：
(1)氮气保护下，将原料3,5-二氟吡啶溶于无水四氢呋喃中，冷却到-60～-80℃，滴入正丁基锂，搅拌1～2个小时，滴入卤代试剂的四氢呋喃溶液，反应2小时；反应完毕后，向反应液中滴入饱和氯化铵，经后处理得到中间物B；
(2)将中间物B溶于甲醇中，加入甲醇钠，在20～65℃反应5～50小时，反应完毕后，向反应液中滴入饱和氯化铵，经后处理，通过柱层析得到目标产品C。
2.根据权利要求1所述3-氟-4-卤代-5甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述正丁基锂的浓度为2.5mol/L，所述3,5-二氟吡啶、正丁基锂、卤化剂的摩尔比为1:1.1:1，所述中间物B为无色油状物，收率为80％～100％。
3.根据权利要求1所述3-氟-4-卤代-5甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述中间物B和甲醇钠的摩尔比为1:1.1～1:1.5，所述目标产品C为白色固体，收率70％～100％。
4.根据权利要求3所述3-氟-4-卤代-5甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述中间物B和甲醇钠的摩尔比为1:1.3，反应温度为60℃，反应时间为8小时。
5.根据权利要求1～4任一所述3-氟-4-卤代-5甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，所述卤代试剂为六氯乙烷、四溴化碳、碘的一种。
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