CN110655539B - 氢化合成顺式二氟甲基环己烷衍生物和杂环化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氢化合成顺式二氟甲基环己烷衍生物和杂环化合物的方法，该方法以环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物为催化剂，

Description

氢化合成顺式二氟甲基环己烷衍生物和杂环化合物的方法
技术领域
本发明属于顺式二氟甲基环己烷衍生物和杂环化合物的制备技术领用，具体涉及一种利用环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物在氢气氛围条件下与二氟甲基芳烃或二氟甲基杂环化合物反应得到相应的顺式二氟甲基环己烷衍生物或顺式二氟甲基杂环化合物的方法。
背景技术
二氟甲基环己烷是重要的结构单元，在农药、医药和材料等领域具有重要的应用，通过在药物分子中引入二氟甲基可以改变其亲油性、渗透性和代谢稳定性；因此，合成顺式多取代二氟甲基环己烷化合物对于开发新的药物和农用化学品具有极大的潜力。目前，市场上许多最畅销的药品和农用化学品含有二氟甲基环己烷，例如结构式如下的：Janus激酶抑制剂、M1受体正变构调节剂、5-HT2C调制剂、CFTR调制剂、糖苷酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂等。
Figure GDA0002290572290000011
但是目前合成顺式多取代二氟甲基环己烷的方法是有限的。现有的合成二氟甲基环己烷的方法常常采用环己基甲醛与二乙胺基三氟化硫反应制备(New J.Chem.2006，30，447–457)和铜催化环己基甲酸与二氟甲基锌盐的脱羧二氟甲基化反应制备(J.Am.Chem.Soc.2019,141,11398-11403)。虽然已有的方法可以得到相应的二氟甲基环己烷化合物，但是合成方法需要用到二乙胺基三氟化硫，其后处理危险且生成对环境有害的物质，并且存在底物受限，缺乏选择性和反应条件苛刻等缺点；而铜催化环己基甲酸与二氟甲基锌盐的脱羧二氟甲基化反应不能实现产物多取代二氟甲基环己烷的非对映选择性，反应需要大量的添加剂，原子经济性不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种底物适用范围广、反应条件温和、选择性高、反应体系干净的制备顺式二氟甲基环己烷衍生物和顺式二氟甲基杂环化合物的方法。
针对上述目的，本发明采用的技术方案是：将式1所示的二氟甲基芳烃或式1′所示的二氟甲基杂环化合物、环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物催化剂、
Figure GDA0002290572290000022
分子筛加入有机溶剂中，通入氢气，在35～60℃下搅拌反应，反应完全后过滤，用二氯甲烷洗涤，再经硅胶柱层析，得到式2所示的顺式二氟甲基环己烷衍生物或式2′所示的顺式二氟甲基杂环化合物：
Figure GDA0002290572290000021
式中，R代表连在二氟甲基的邻、间、对位中任意一个位置或任意两个位置的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羧基、酯基、酰胺基、吡唑基中任意一种或任意两种组合，具体可以是连在二氟甲基的邻、间、对位中任意一个位置的甲氧基、己氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、新戊酰氧基、乙酰氧基甲基、N-叔丁氧羰基氨基、叔丁胺甲酰基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基、1-H-吡唑基等，R'＝R。
或者，式中R代表连在二氟甲基的邻、间、对位中任意一个位置的苯基、呋喃基、吡啶基等中任意一种，或R代表连在二氟甲基的邻、间、对位中任意一个位置的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羧基、酯基、酰胺基、吡唑基中任意一种取代的苯基，R'相应的代表环己基、四氢呋喃基、六氢吡啶基等中任意一种，或C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羧基、酯基、酰胺基、吡唑基中任意一种取代的环己基。
式中，X代表N或O；n代表0或1。
上述环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物催化剂((MeCAAC)Rh(COD)Cl)的结构式如下所示：
Figure GDA0002290572290000031
上述的有机溶剂为四氢呋喃、正己烷、环己烷中任意一种。
上述环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物催化剂的加入量优选为二氟甲基芳烃或二氟甲基杂环化合物摩尔量的2％～3％。
上述
Figure GDA0002290572290000034
分子筛的加入量优选按每毫摩尔二氟甲基芳烃或二氟甲基杂环化合物加入400～600mg。
上述方法中，优选通入氢气的压力为5～6MPa。
上述方法中，优选在35～60℃下搅拌反应24小时。
本发明的有益效果如下：
与已有的方法比较，本发明具有如下的优点：反应条件温和，原子经济性高，反应快速且产率较高，底物适用范围广，产物选择性高，反应体系干净，可用于克级顺式二氟甲基环己烷衍生物和顺式二氟甲基杂环化合物的生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
Figure GDA0002290572290000032
在反应瓶中加入93mg(0.5mmol)2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯、5mg(0.01mmol)环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物催化剂、250mg
Figure GDA0002290572290000033
10mL四氢呋喃，通入5MPa的氢气，在35℃下搅拌反应24小时。反应结束后过滤，用二氯甲烷洗涤，再经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯体积比50:1的混合液)，得到2-(二氟甲基)环己烷甲酸甲酯，产率95％，d.r.＝92:8。
对比例1
用等体积三氟乙醇替换实施例1中的四氢呋喃，其他步骤与实施例1相同，得到2-(二氟甲基)环己烷甲酸甲酯，产率22％，d.r.＝88:12。
实施例2
本实施例中，用等体积正己烷替换实施例1中的四氢呋喃，其他步骤与实施例1相同，得到2-(二氟甲基)环己烷甲酸甲酯，产率95％，d.r.＝89:11。
实施例3
本实施例中，用等体积环己烷替换实施例1中的四氢呋喃，其他步骤与实施例1相同，得到2-(二氟甲基)环己烷甲酸甲酯，产率88％，d.r.＝87:13。
实施例4
Figure GDA0002290572290000041
本实施例中，用等摩尔(2-(二氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到(2-(二氟甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，产率85％，d.r.﹥99:1。
实施例5
Figure GDA0002290572290000042
本实施例中，用等摩尔1-(二氟甲基)-2-(己氧基)苯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到1-(二氟甲基)-2-(己氧基)环己烷，产率75％，d.r.＝95:5。
实施例6
Figure GDA0002290572290000043
本实施例中，用等摩尔2-(二氟甲基)叔丁基甲酸苯酯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到(2-(二氟甲基)环己基)新戊酸酯，产率70％，d.r.＝86:14。
实施例7
Figure GDA0002290572290000051
本实施例中，用等摩尔2-(二氟甲基)苯甲酸替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到2-(二氟甲基)环己烷甲酸，产率83％，d.r.＝94:6。
实施例8
Figure GDA0002290572290000052
本实施例中，用等摩尔3-(二氟甲基)苯甲酰叔丁胺替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到N-(叔丁基)-3-(二氟甲基)环己烷甲酰胺，产率99％，d.r.＝83:17。
实施例9
Figure GDA0002290572290000053
本实施例中，用等摩尔4-(二氟甲基)苯甲酸甲酯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到4-(二氟甲基)环己烷甲酸甲酯，产率80％，d.r.＝83:17。
实施例10
Figure GDA0002290572290000054
本实施例中，用等摩尔3-(二氟甲基)苯甲酸甲酯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到3-(二氟甲基)环己烷甲酸甲酯，产率70％，d.r.＝81:19。
实施例11
Figure GDA0002290572290000055
本实施例中，用等摩尔4-(二氟甲基)苯甲酸乙酯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到4-(二氟甲基)环己烷甲酸乙酯，产率85％，d.r.＝80:20。
实施例12
Figure GDA0002290572290000061
本实施例中，用等摩尔4-(二氟甲基)苯甲酸替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到4-(二氟甲基)环己烷甲酸，产率89％，d.r.＝79:21。
实施例13
Figure GDA0002290572290000062
本实施例中，用等摩尔4-(二氟甲基)苯甲酰叔丁胺替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到N-(叔丁基)-4-(二氟甲基)环己烷甲酰胺，产率90％，d.r.＝80:20。
实施例14
Figure GDA0002290572290000063
本实施例中，用等摩尔1-(己氧基)-4-(二氟甲基)苯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到1-(己氧基)-4-(二氟甲基)环己烷，产率91％，d.r.＝86:14。
实施例15
Figure GDA0002290572290000064
本实施例中，用等摩尔(4-(二氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到(4-(二氟甲基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯，产率98％，d.r.＝75:25。
实施例16
Figure GDA0002290572290000065
本实施例中，用等摩尔4-(二氟甲基)苯硼酸频哪醇酯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到(4-(二氟甲基)环己基)硼酸频哪醇酯，产率88％，d.r.＝86:14。
实施例17
Figure GDA0002290572290000071
本实施例中，用等摩尔1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡唑替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，通入6MPa的氢气，在60℃下搅拌反应24小时，其他步骤与实施例1相同，得到1-(4-(二氟甲基)环己基)-1H-吡唑，产率75％，d.r.＝82:18。
实施例18
Figure GDA0002290572290000072
本实施例中，用等摩尔4-二氟甲基联苯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到4-(二氟甲基)-1,1'-二环己烷，产率98％，d.r.＝83:17。
实施例19
Figure GDA0002290572290000073
本实施例中，用等摩尔2-二氟甲基联苯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到2-(二氟甲基)-1,1'-二环己烷，产率91％，d.r.＝89:11。
实施例20
Figure GDA0002290572290000074
本实施例中，用等摩尔1,3-二甲氧基-5-(二氟甲基)苯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到1,3-二甲氧基-5-(二氟甲基)环己烷，产率90％，d.r.＝88:12。
实施例21
Figure GDA0002290572290000081
本实施例中，用等摩尔1-(二氟甲基)-3,4-(二甲氧基)苯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到1-(二氟甲基)-3,4-(二甲氧基)环己烷，产率73％，d.r.﹥99:1。
实施例22
Figure GDA0002290572290000082
本实施例中，用等摩尔2-(二氟甲基)萘替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，通入6MPa的氢气，在60℃下搅拌反应24小时，其他步骤与实施例1相同，得到2-(二氟甲基)十氢萘，产率80％，d.r.＝89:11。
实施例23
Figure GDA0002290572290000083
本实施例中，用等摩尔2-(二氟甲基)苯并呋喃替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，通入6MPa的氢气，在60℃下搅拌反应24小时，其他步骤与实施例1相同，得到2-(二氟甲基)八氢苯并呋喃，产率70％，d.r.＝88:12。
实施例24
Figure GDA0002290572290000084
本实施例中，用等摩尔2-(二氟甲基)-6-吡啶甲酸甲酯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物催化剂的用量增加至0.015mmol，通入6MPa的氢气，在60℃下搅拌反应24小时，其他步骤与实施例1相同，得到6-(二氟甲基)哌啶-2-甲酸甲酯，产率91％，d.r.﹥99:1。
实施例25
Figure GDA0002290572290000085
本实施例中，用等摩尔2-(二氟甲基)-6-(苯基)吡啶替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物催化剂的用量增加至0.015mmol，通入6MPa的氢气，在60℃下搅拌反应24小时，其他步骤与实施例1相同，得到2-(环己基)-6-(二氟甲基)哌啶，产率77％，d.r.＝94:6。
实施例26
Figure GDA0002290572290000091
本实施例中，用等摩尔2-(二氟甲基)-5-(苯基)呋喃替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物催化剂的用量增加至0.015mmol，通入6MPa的氢气，在60℃下搅拌反应24小时，其他步骤与实施例1相同，得到2-(环己基)-5-(二氟甲基)四氢呋喃，产率78％，d.r.﹥99:1。
实施例27
Figure GDA0002290572290000092
本实施例中，用等摩尔2-(二氟甲基)-5-(甲氧乙酰基)呋喃替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物催化剂的用量增加至0.015mmol，通入6MPa的氢气，在60℃下搅拌反应24小时，其他步骤与实施例1相同，得到2-(二氟甲基)-5-(甲氧乙酰基)四氢呋喃，产率75％，d.r.﹥99:1。
实施例28
Figure GDA0002290572290000093
本实施例中，用等摩尔3-(二氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯替换实施例1中的2-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，其他步骤与实施例1相同，得到(3-(二氟甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，产率95％，d.r.＝77:23。

Claims (2)

1.一种氢化合成顺式二氟甲基环己烷衍生物和杂环化合物的方法，其特征在于：将式1所示的二氟甲基芳烃或式1′所示的二氟甲基杂环化合物、环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物催化剂、4Å分子筛加入有机溶剂中，通入氢气，在35～60℃下搅拌反应，反应完全后过滤，用二氯甲烷洗涤，再经硅胶柱层析，得到式2所示的顺式二氟甲基环己烷衍生物或式2′所示的顺式二氟甲基杂环化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，R代表连在二氟甲基的邻、间、对位中任意一个位置的甲氧基、己氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、新戊酰氧基、乙酰氧基甲基、N-叔丁氧羰基氨基、叔丁胺甲酰基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基、1-H-吡唑基中任意一种，R'=R；
或者式中，R代表连在二氟甲基的邻、间、对位中任意一个位置的苯基、呋喃基、吡啶基中任意一种，或C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羧基中任意一种取代的苯基，R'相应的代表环己基、四氢呋喃基、六氢吡啶基中任意一种，或C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羧基中任意一种取代的环己基；
式中，X代表N或O；n代表0或1；
上述环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物催化剂的结构式如下所示：
Figure 794628DEST_PATH_IMAGE002
上述的有机溶剂为四氢呋喃；
所述环状(烷基)(氨基)卡宾铑络合物催化剂的加入量为二氟甲基芳烃或二氟甲基杂环化合物摩尔量的2%～3%；
所述4Å分子筛的加入量按每毫摩尔二氟甲基芳烃或二氟甲基杂环化合物加入400～600mg；
所述通入氢气的压力为5～6MPa。
2.根据权利要求1所述的氢化合成顺式二氟甲基环己烷衍生物和杂环化合物的方法，其特征在于：在35～60℃下搅拌反应24小时。
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