CN110643503A - 一种高精度微生物检测芯片 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种高精度微生物检测芯片，通过将微反应腔的侧壁设为亲水性表面，改变了微反应腔中的样品液滴的形态，使其具有扁平化的油水界面，降低了辐射光在油水界面处的汇聚或发散程度，进而弱化了相邻微反应腔的荧光信号相互干扰的问题，使得荧光检测结果更加准确；进一步的，防止排气过程中油性填充液难以进入微反应腔导致的排气不彻底，及由此导致的气泡性光学假象，本发明进一步的提出了一种具有可变表面性能的微反应腔侧壁，借助于环状电极与包围在所述环状电极外部的疏水涂层，可以根据环状电极与圆点电极之间的通断状态选择性的调整所述微反应腔侧壁的表面特性，从而允许在排气时与填充液形成良好润湿，而在进样时与水性样品液滴形成良好润湿。

Description

一种高精度微生物检测芯片
技术领域
本申请涉及一种微流控芯片。具体的涉及一种能够降低光学干扰的高精度PCR检测芯片。
背景技术
PCR芯片是目前进行微生物检测的重要手段，其能够通过集成在一块芯片上的各功能单元实现对核酸的快速扩增、标记和定量检测。目前，主流的PCR芯片检测手段在定量步骤中均需要依赖光学手段，例如借助于荧光标记和CCD相机等获取特异性反应结果。现有的PCR芯片已经能够实现较为精确的定量检测，例如数字PCR检测手段等。然而精确不代表准确。PCR芯片通常具有阵列化的微反应腔，样品以微液滴的形式分布在阵列化的微反应腔内，通过向微反应腔照射激励光，以使被荧光标记的目标检测物质辐射荧光，然后使用CCD相机等检测设备记录目标物质辐射的荧光信号，并对其进行分析。
目前，对荧光信号的主流分析手段是计数分析，但是这样的分析手段存在诸多干扰因素，例如微反应腔的填充率等，这是目前业内研究者的关注重点之一；现有技术中也存在较多针对填充率的解决方案，如分配通道等。
中国专利（CN108410964A）在其公开内容中，分析了光学假象对荧光检测结果的干扰，并提出通过舍弃部分不均匀分布的荧光信号的方式以抵消光学假象。这种解决方案实质上是一种统计学意义上的信号处理方法，其并未从本质上消除干扰因素。此外，该专利中对于光学假象的定义为由杂质、尘埃、刮痕、分配结构缺陷、反应区域的不正确填充等导致的非期望的荧光信号；换言之，该专利关注的光学假象是多余的荧光信号，其导致的结果是实际测得的荧光信号的数量偏多。
本案的发明人创造性的发现，除了上文专利中所描述的荧光假象之外，其可能导致荧光信号数目的减少。这种荧光假象产生的原因是光线在样品液滴与填充液界面处的折射。现有技术中，进样液体的连续相为油性的填充液，分散性则为水性的样品液滴；而为保证在进样前对微反应腔内空气的充分排出，通常均使用具有疏水表面的微反应腔结构；在这样的反应腔中，样品液滴会保持大致球形的形态，并与包裹它的填充液形成球形界面。微球形液滴中被荧光标记的目标物质受激后产生向各方向射出的辐射荧光，其中，向上辐射的荧光可以射出检测芯片，并被CCD相机等检测部件捕捉，形成荧光信号。在这一过程中，来自微球中的荧光信号在到达球形界面处时，由于两种介质折射率的差异，会产生传播方向上的变化，例如可以是汇聚或进一步的发散；而这种现象会导致相邻微反应腔的荧光信号的干扰，甚至两个相邻的微反应腔的荧光信号被CCD相机捕捉而得到的光斑混为一体，进而难以准确区分实际的荧光信号数目。另一方面，这种辐射光传播方向的改变还可能导致整个微反应腔阵列中的部分微反应腔发出的荧光信号超出CCD相机的感光范围而无法被捕捉。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种高精度微生物检测芯片，其能够很大程度上削减微反应腔内样品液滴的弧度，从而降低辐射光在样品表面处的传播方向差异，减小系统误差。
一般的，在以液滴为微反应单元的PCR检测中，样品液滴通常均为水相液滴；相应的，用于包裹所述样品液滴的填充液则是与所述水相液滴不互溶的油相流体。本发明的技术方案基于这样的流体体系。
为实现上述目的，本发明具体提供如下解决方案：
一种高精度微生物检测芯片，包括由上至下依次叠置的盖片层2，微通道层3，微反应腔层4和基底层5；所述盖片层2至少对于激励光和辐射光透明，其左右两侧分别设置有进样口21和出口22；所述微通道层3具有接收通道31与分配通道32及连接两者的渐扩通道33；所述接收通道31与所述进样口21连通，所述分配通道32的另一端通过出口22与微泵或芯吸单元连通（图中未示出）以排出多余的液体；所述分配通道32的尺寸至少能够覆盖微反应腔41的阵列。所述微反应腔层4上布置有阵列化的微反应腔41，所述微反应腔41的阵列与微通道层3的分配通道32对应；在所述微反应腔层4上对应于渐扩通道33处还设置有若干导流凸起42，所述导流凸起42设置在沿液流方向第一排微反应腔41的相邻两个之间，且任意相邻两个导流凸起42的间距不小于样品液滴6的尺寸；所述微反应腔层4的下部设置有基底层5。
优选的，所述的微反应腔41是贯通孔，其上侧与微通道层3的分配通道32流体连通，以接收填充液和样品液滴6；所述微反应腔41的下侧则被基底层5封住，形成半封闭的微反应腔41。所述的贯通孔可以是方形通孔、圆柱形通孔、椭圆柱形通孔或锥台形通孔。
由于通过所述进样口21输入微通道层3的液体是一种油包水微液滴体系。基于这一实际情况，本发明进一步提出如下改进方案：在一个方面，至少使盖片层2的下表面、微通道层3的微通道侧壁、微反应腔层4的上表面及基底层5的暴露的上表面（指位于微反应腔内部的上表面）具有疏水特性，从而使得油相填充液能够在这些表面处形成良好的润湿；在正式进样的过程中，上述的疏水表面不会被水相液滴润湿，因此，水相液滴不会在微通道中形成流动残留，因而可以保证实际到达各微反应腔41的样品液滴的体积基本恒定，在很大程度上削减因体积误差导致的检测结果的不准确性。同时，在另一个方面，使微反应腔41的侧壁具有亲水特性，从而使得水相的样品液滴6能够更容易的进入微反应腔41，增加微反应腔阵列的填充率（指有样品液滴填充的微反应腔占总腔室数的比率）；并且，已进入微反应腔41中的水性样品液滴6能够与微反应腔41的侧壁形成良好的润湿，而不会保持其球体形态，因而能够更完整的填充所述微反应腔41，并使所述水相样品液滴与油性填充液的界面具有更小的曲率；所述的曲率可以通过调整样品液滴6或反应腔室41的尺寸及其侧壁亲水性的强弱进行改变，甚至可能使所述的曲率为零，即填充在所述微反应腔41内的所述水性样品与油性填充液处形成的界面为平面。显然，这样的类平面界面将允许激励光和辐射光在穿过所述界面时的传播方向变化程度更小，从而有利于区分不同腔室的信号并利于捕捉全部腔室阵列的辐射光信号。
为形成这样的表面性质，可通过在盖片层2的下表面涂覆疏水性膜，或使用疏水性材料制备所述盖片层2；为降低工艺难度，优选的使用疏水性材料制备所述盖片层2，以防止在进样口21的侧壁处形成局部的亲水表面。
同样的，优选使用疏水性材料制备所述微通道层3。
对于微反应腔层4，可按如下步骤制备：使用亲水性材料，通过打孔、模压等方式形成微反应腔41的阵列；使用易清除的填充材料（例如硅胶、水凝胶等）封堵微反应腔；通过涂覆、气相沉积等本领域常规手段对微反应腔层4进行疏水改性；清洗填充材料。
在上述对微反应腔层4的疏水改性过程中，由于微反应腔41被封堵，疏水改性仅发生在微反应腔层4的上下表面处，因此，当清洗填充材料后，可以得到上下表面疏水，而微反应腔41的侧壁亲水的微反应腔层4。
或者还可以通过如下步骤制备：首先使用疏水性材料，在所述疏水性材料的上下表面贴附或涂覆可剥离的保护膜层并使涂层固话；通过打孔的方式在带保护膜层的材料上形成微反应腔41的阵列，此时，所述微反应腔41的侧壁暴露；通过涂覆亲水涂层或酸腐蚀等本领域常规手段，对微反应腔层4进行亲水改性；撕除保护膜层。
在上述的亲水改性过程中，由于上下表面均被保护膜层覆盖，亲水改性仅发生在暴露的微反应腔41的侧壁，因此当撕除保护膜层后，可以得到上下表面疏水，而微反应腔41的侧壁亲水的微反应腔层4。
对于基底层5，则可以直接选用疏水性材料制备或对亲水性材料进行疏水改性得到疏水性表面。
进一步优选的，所述微反应腔41的壁面具有可变的表面性能。在所述微生物检测芯片的排气过程中，调整所述微反应腔41的壁面的表面性能，使其呈现疏水特性，从而允许油性填充液能够与所述微反应腔41的壁面形成良好的润湿，以减少气体残留；而在排气结束后进行的正式进样及荧光检测过程中，调整所述微反应腔41的壁面的表面性能，使其呈现亲水特性，从而允许所述水性样品液滴6能够与所述微反应腔41的壁面形成良好的润湿，以改变所述样品液滴6的微球形态，使得在水性样品与油性填充液界面处的辐射光传播方向的改变程度减弱。
为实现上述的可变的表面性能。本发明进一步提供如下改进方案：在微反应腔41的侧壁和所述微反应腔层4的下表面对应于微反应腔41的外周处，通过电镀或化学沉积等方法形成金属沉积的环状电极411；任意两个相邻的微反应腔41的环状电极相互断开；所述环状电极411环绕整个微反应腔41的侧壁；再在所述环状电极411和所述微反应腔层4的上表面通过涂覆、浸渍或气相沉积的方法形成疏水涂层412；所述疏水涂层412封闭所述环状电极411的周壁和顶部，但不封闭所述微反应腔层4的下表面，以使得所述环状电极411位于所述微反应腔层4的下表面处暴露；同时，在所基底层5的上表面设置第一引线51，在其下表面设置第二引线52和若干贯穿所述基底层5的圆点电极53；所述圆点电极53的数量与微反应腔41的数量相同，且其位置对应于微反应腔41的中心；所述圆点电极53的上端露出于基底层5的上表面，下端与所述第二引线52；所述基地层5的上表面还设有若干连通所述环状电极411的暴露的底部和第一引线51的分支引线54。所述第一引线51与第二引线52之间通过开关接通电源。
当所述电源未被接通时，所述微反应腔41的侧壁呈现疏水特性，油性填充液能在该处形成良好的润湿，有利于微反应腔41内的气体排出；当空气被排尽，且开始正式进样时，接通电源，运动到所述微反应腔41壁面处的水性液滴在该出发生电润湿，因而不在呈现微球体形态，而是形成扁平化的油水界面。具有这样扁平化油水界面的样品在荧光检测过程中，其发出的辐射光不会在界面处产生明显的汇聚或发散，因而能够在CCD等检测元件上形成清晰且易于分辨的荧光点。
上述的环状电极411可按如下方式制备：在所述微反应腔层4的上下表面分别设置带阵列孔的上下掩模，所述上下掩模上的阵列孔的数目及相对位置相同；下掩模上的阵列孔的半径大于上掩模上的阵列孔的半径，两者差值等于环状电极411暴露部分的宽度；从所述微反应腔层4的上表面处通过蚀刻、激光打孔等方式形成阵列化的微反应腔41；将带有上下掩模的微反应腔层4进行电镀或化学沉积以形成金属沉积的环状电极411；移除上下掩模，得到具有环状电极411的微反应腔层4；在所述微反应腔层4的下表面设置保护膜层；通过涂覆、浸渍或气象沉积对所述微反应腔层4进行疏水改性，得到上表面及微反应腔41的侧壁具有疏水涂层的微反应腔层4。
本发明的技术方案相比于现有技术至少能够产生如下有益效果：基于微球体形态的样品液滴可能导致荧光信号数量的减少的创造性发现，提出将微反应腔的侧壁设置为亲水性表面，以改变进入微反应腔的样品液滴的形态，使其具有更加扁平化的油水界面，降低辐射光在油水界面处的汇聚或发散程度，进而弱化了相邻微反应腔的荧光信号相互干扰的问题，使得荧光检测结果更加准确；进一步的，防止排气过程中油性填充液难以进入微反应腔导致的排气不彻底，及由此导致的气泡性光学假象，本发明进一步的提出了一种具有可变表面性能的微反应腔侧壁，借助于环状电极与包围在所述环状电极外部的疏水涂层，可以根据环状电极与圆点电极之间的通断状态选择性的调整所述微反应腔侧壁的表面特性，从而允许在排气时与填充液形成良好润湿，而在进样时与水性样品液滴形成良好润湿。
附图说明
图1为本发明微生物检测芯片的立体组合示意图；
图2为本发明微生物检测芯片的组合剖视图；
图3为具有环状电极的微反应腔的局部放大图
图4为未通电时液滴在具有环状电极的微反应腔中的形态；
图5为通电时液滴在具有环状电极的微反应腔中的形态；
图6为基底层上的引线结构示意图；
图中：1为微生物检测芯片，2为盖片层，21进样口，22为出口，3为微通道层，31为接收通道，32为分配通道，33为渐扩通道，4为微反应腔层，41为微反应腔，411为环状电极，412为疏水涂层，42为导流凸起，5为基底层，51为第一引线，52为第二引线，53为圆点电极，54为分支引线，6为样品液滴。
具体实施方式
实施例1
如图2所示，一种高精度微生物检测芯片，包括由上至下依次叠置的盖片层2，微通道层3，微反应腔层4和基底层5；所示盖片层2左右两侧分别设置有进样口21和出口22；所述微通道层3具有接收通道31与分配通道32及连接两者的渐扩通道33；所述接收通道31与所述进样口21连通，所述分配通道32连通出口22；所述微反应腔层4上布置有阵列化的微反应腔41，所述分配通道32的尺寸至少能够覆盖微反应腔41的阵列；所述微反应腔层4的下部设置有基底层5。
优选的，在所述微反应腔层4上对应于渐扩通道33处还设置有若干导流凸起42，所述导流凸起42设置在沿液流方向第一排微反应腔41的相邻两个之间，且任意相邻两个导流凸起42的间距不小于样品液滴6的尺寸；
优选的，所述的微反应腔41是贯通孔，其上侧与微通道层3的分配通道32流体连通，以接收填充液和样品液滴6；所述微反应腔41的下侧则被基底层5封住，形成半封闭的微反应腔41结构。
优选的，所述盖片层2的下表面、微通道层3的微通道侧壁、微反应腔层4的上表面及基底层5的上表面具有疏水特性；所述微反应腔41的侧壁具有亲水特性。
优选的，所述盖片层2、微通道层3、及基地层5均为疏水性材质。
优选的，所述微反应腔层4为亲水性材质，通过打孔或模压在其上形成微反应腔41的阵列；然后使用水凝胶等封堵所述微反应腔41；再通过涂覆或气相沉积对微反应腔层4进行疏水改性；然后清洗填充在微反应腔41中的水凝胶，得到具有亲水性侧壁的微反应腔41和具有疏水上下表面的微反应腔层4。
实施例2
区别于实施例1的是，所述微反应腔层4为疏水性材质。首先，在所述疏水性微反应腔层4的上下表面贴附或涂覆可剥离的保护膜层并使所述保护膜层固化；通过打孔的方式在带保护膜层的微反应腔层4上形成微反应腔41的阵列；通过涂覆亲水涂层或酸腐蚀对微反应腔层4进行亲水改性；撕除保护膜层，得到具有亲水性侧壁的微反应腔41和具有疏水上下表面的微反应腔层4。
实施例3
如图1、3-6所示，区别于实施例1和2的是，所述微反应腔41的壁面具有可变的表面性能。
其中，在微反应腔41的侧壁和所述微反应腔层4的下表面对应于微反应腔41的外周处具有环状电极411；任意两个相邻的微反应腔41的环状电极411相互断开；所述环状电极411环绕整个微反应腔41的侧壁；所述环状电极411和所述微反应腔层4的上表面具有疏水涂层412；所述疏水涂层412封闭所述环状电极411的周壁和顶部，但不封闭所述微反应腔层4的下表面，以使得所述环状电极411位于所述微反应腔层4的下表面处暴露；所述基底层5包括设于上表面的第一引线51，设于下表面的第二引线52和若干贯穿所述基底层5的圆点电极53；所述圆点电极53的数量与微反应腔41的数量相同，且其位置对应于微反应腔41的中心；所述圆点电极53的上端露出于基底层5的上表面从而能够与填充在微反应腔41中的样品液滴接触；所述圆点电极53的下端与所述第二引线52连通；所述基底层5的上表面还设有若干连通所述环状电极411的暴露的底部和第一引线51的分支引线54；所述第一引线51与第二引线52之间通过开关接通电源。
实施例4
本实施例提供实施例3张所述的环状电极411及疏水涂层412的制备方法，具体的：在所述微反应腔层4的上下表面分别设置带阵列孔的上下掩模，所述上下掩模上的阵列孔的数目及相对位置相同；下掩模上的阵列孔的半径大于上掩模上的阵列孔的半径，两者差值等于环状电极411暴露部分的宽度；从所述微反应腔层4的上表面处通过蚀刻、激光打孔等方式形成阵列化的微反应腔41；将带有上下掩模的微反应腔层4进行电镀或化学沉积以形成金属沉积的环状电极411；移除上下掩模，得到具有环状电极411的微反应腔层4；在所述微反应腔层4的下表面设置保护膜层；通过涂覆、浸渍或气象沉积对所述微反应腔层4进行疏水改性，得到上表面及微反应腔41的侧壁具有疏水涂层的微反应腔层4。
以上记载仅是本发明解决方案的较佳实施方式的举例，不应当被理解成是本发明所有可能的实施方式，本领域的普通技术人员在不经过创造性劳动的情况下通过常规的改进、替换等方式得当的实施方式也应当被视为是本发明所披露的实施内容，本发明的具体保护范围以权利要求书为准。

Claims (9)

1.一种高精度微生物检测芯片，其特征在于：包括由上至下依次叠置的盖片层2，微通道层3，微反应腔层4和基底层5；所示盖片层2左右两侧分别设置有进样口21和出口22；所述微通道层3具有接收通道31与分配通道32及连接两者的渐扩通道33；所述接收通道31与所述进样口21连通，所述分配通道32连通出口22；所述微反应腔层4上布置有阵列化的微反应腔41，所述分配通道32的尺寸至少能够覆盖微反应腔41的阵列；所述微反应腔层4的下部设置有基底层5；所述的微反应腔41是贯通孔，其上侧与微通道层3的分配通道32流体连通，以接收填充液和样品液滴6；所述微反应腔41的下侧被基底层5封住，形成半封闭的微反应腔41结构；至少所述盖片层2的下表面、微通道层3的微通道侧壁、微反应腔层4的上表面及基底层5的暴露上表面具有疏水特性；所述微反应腔41的侧壁具有亲水特性。
2.如权利要求1所述的高精度微生物检测芯片，其特征在于：在所述微反应腔层4上对应于渐扩通道33处设有若干导流凸起42，所述导流凸起42设在沿液流方向第一排微反应腔41的相邻两个之间，且任意相邻两个导流凸起42的间距不小于样品液滴的尺寸。
3.如权利要求1所述的高精度微生物检测芯片，其特征在于：所述盖片层2、微通道层3、及基地层5均为疏水性材质。
4.如权利要求3所述的高精度微生物检测芯片，其特征在于：所述微反应腔层4为亲水性材质。
5.如权利要求3所述的高精度微生物检测芯片，其特征在于：所述微反应腔层4为疏水性材质。
6.如权利要求1所述的高精度微生物检测芯片，其特征在于：所述微反应腔41的壁面具有可变的表面性能。
7.如权利要求6所述的高精度微生物检测芯片，其特征在于：微反应腔41的侧壁和所述微反应腔层4的下表面对应于微反应腔41的外周处具有环状电极411；任意两个相邻的微反应腔41的环状电极411相互断开；所述环状电极411和所述微反应腔层4的上表面具有疏水涂层412；所述疏水涂层412封闭所述环状电极411的周壁和顶部，但不封闭所述微反应腔层4的下表面，以使得所述环状电极411位于所述微反应腔层4的下表面处暴露。
8.如权利要求7所述的高精度微生物检测芯片，其特征在于：所述环状电极411环绕整个微反应腔41的侧壁。
9.如权利要求8所述的高精度微生物检测芯片，其特征在于：所述基底层5包括设于上表面的第一引线51，设于下表面的第二引线52和若干贯穿所述基底层5的圆点电极53；所述圆点电极53的数量与微反应腔41的数量相同，且其位置对应于微反应腔41的中心；所述圆点电极53的上端露出于基底层5的上表面；下端与所述第二引线52连通；所述基底层5的上表面还设有若干连通所述环状电极411的暴露部及第一引线51的分支引线54；所述第一引线51与第二引线52之间通过开关接通电源。
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