CN110621348A - 药物递送系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于分子、优选药物的递送系统，所述系统包括脂肪组织或其衍生物。此外，本发明涉及基于脂肪的递送系统，其优选地负载有具有抗肿瘤活性的分子，用于癌症治疗。

Description

药物递送系统
本发明涉及用于分子、优选药物的递送系统，所述系统包括脂肪组织或其衍生物。
此外，本发明涉及基于脂肪的递送系统，其优选地负载有具有抗肿瘤活性的分子，用于癌症治疗。
背景技术
长期以来，药品一直被用来改善健康和延长寿命。
众所周知，递送途径可以显著影响药物的功效。实际上，某些药物的特征在于在最佳浓度范围内可产生最大的益处，而超出该范围的浓度可能是有毒的、或者根本不会产生治疗益处。
另一方面，治疗疾病的功效中的进展非常缓慢，这促进了对将治疗剂递送至组织中靶标的多学科方法的需求。
在过去的几十年中，这种需求已引起药物递送方式发生了巨大变化，并且预计在不久的将来会有更大的变化。
特别地，最近已经开发出基于使用细胞作为治疗载体的独特概念和递送方法。基于细胞的载体对于难以合成、半衰期缩短、组织渗透率有限或直接导入体内后迅速失活的生物治疗剂的递送特别有吸引力。
使用生理学载体在全身递送治疗剂以提高其功效同时最小化不可避免的不良反应是一种有吸引力的观点，可以应用于许多临床环境。
作为解决上述报告的需求的方法，本发明提出由脂肪组织或其衍生物制成的递送系统。特别地，脂肪组织是脂肪抽吸物，优选微片段化脂肪组织和/或微片段化脂肪抽吸物。
实际上，本发明的发明人惊奇地发现：
1)分离的脂肪组织、优选微片段化脂肪组织的递送系统(支架)迅速负载分子/药物(负载/加注阶段需要几分钟/小时)；
2)负载的分子/药物以治疗有效剂量和持久的方式释放；
3)负载的分子/药物在释放后保持其生物学活性；
4)脂肪组织，优选微片段化脂肪组织的脱细胞化(细胞成分的破坏)不影响分子/药物的释放，这意味着，有利地，如本文中公开的支架在最终负载分子/药物后，也可以冷冻保存并在以后阶段使用；
5)这种递送系统可以负载广谱的分子/药物；
6)本发明的递送系统及其降解产物是生物相容的，并显示无关的毒性作用；和
7)本发明的递送系统是身体的自然部分，因此除了没有免疫原性之外还可以生物降解。
特别地，以上所报道的效果已经通过使用脂肪抽吸物及微片段化脂肪抽吸物(即，如下所述进行的脂肪抽吸物的受控的微片段化过程之后获得的脂肪组织)而被实验证明。
但是，微片段化脂肪递送系统比脂肪抽吸物(脂肪组织)更有利，因为它更易于处理，并且可以实现更好的治疗结果的标准化和可靠性。在这方面，众所周知任何治疗用途的标准化和可靠性是多么重要。
发明概述
本发明的第一方面涉及一种用于分子、优选药物的基于组织的递送系统，其中所述组织是分离的脂肪组织或其衍生物，或者优选地是脂肪抽吸物。
优选地，上述组织是微片段化脂肪或微片段化脂肪抽吸物，优选地从任何动物分离，更优选地从人分离，所述人是活的或尸体，和/或优选地包含脂肪组织簇，其尺寸范围优选为10-5000μm，更优选100-3000μm，进一步优选200-2500μm，更优选300-1500μm，更优选400-900μm。
优选地，上述微片段化脂肪/脂肪抽吸物、和/或微片段化脂肪/脂肪抽吸物的簇包括选自以下的细胞：间充质干细胞(MSC)、脂肪源性干细胞(ASC)、脂肪干细胞、周细胞、脂肪细胞、内皮细胞及其任意组合。
优选地，上述分子/药物选自：抗炎性分子、抗生素、抗癌分子和5α-还原酶抑制剂。
上述抗癌分子(化学治疗药)优选选自：天然产物，优选长春花生物碱，更优选选自：长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、和长春瑞滨、紫杉烷，优选紫杉醇或多西紫杉醇、长春新碱(vincristin)、长春碱(vinblastin)、诺考达唑、埃博霉素和诺维苯、表鬼臼毒素(替尼泊苷)、放线菌素、安吖啶、蒽环类、博莱霉素、白消安、喜树碱、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、癌得星(cytoxan)、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、六甲基三聚氰胺奥沙利铂、异环磷酰胺、美法仑、氮芥、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、普卡霉素、丙卡巴肼、替尼泊苷、三亚乙基硫代磷酰胺、和依托泊苷(VP16)、亚德里亚霉素、安吖啶、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、阿霉素、京尼平苷(eniposide)、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康(CPT-11)和米托蒽醌、培美曲塞、5-FU、拉非尼(rafenib)、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硼替佐米、替莫唑胺(tomozolomide)、索拉非尼、以及它们的任意组合。
更优选地，上述抗癌分子选自：紫杉醇(PTX-Taxol或Onxal)或其衍生物，优选阿贝西赛(Abraxane)、多西他赛(Docetaxel)，和/或阿霉素或其衍生物，优选亚德里亚霉素、长春新碱。
根据一个优选的实施方式，所述分子/药物的量为1-5mg/ml，优选为获得抗癌的效果/活性的紫杉醇(PTX-Taxol或Onxal)及其衍生物，优选阿贝西赛、多西他赛的量是：相对于100μl的所述微片段化脂肪抽吸物不小于150ng，和/或相对于100μl的脂肪组织或脂肪抽吸物样品不小于300ng。
根据一个优选的实施方式，与分子/药物的负载/加注量相比，每天释放的所述分子/药物的量为10-15％。
本发明的另一方面涉及一种递送系统，其包括脂肪组织或其衍生物，优选负载有如前所述的分子/或药物，用于癌症治疗，其中所述癌症优选选自：肾细胞癌、卡波济肉瘤、慢性白血病、前列腺癌、乳腺癌、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、直肠癌、喉癌、黑素瘤、结肠癌、膀胱癌、肥大细胞瘤、肺癌、乳腺腺癌、胰腺腺癌、骨髓瘤、淋巴瘤、咽鳞状细胞癌和胃肠道或胃癌，更优选选自：胰腺癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤和间皮瘤(mesotelioma)。
附图说明
通过参考以下附图的非限制性实施例更详细地揭示本发明。
-图1显示了通过增加LPG/PTX和LASP/PTX的量在体外抑制癌细胞生长，特别是胰腺癌细胞(CFPAC1)的生长。通过结晶紫(CV)染色评估肿瘤细胞的生长。图1B显示了用乙酸洗脱并在550nm下测量的CV的光密度。图1C显示了用MTT分析法测试的抗癌活性。结果表明，增加LPG/PTX或LASP/PTX的量(25、50、100和200μl)会诱导细胞生长抑制。
-图2显示了不同量的LPG/PTX(A)和LASP/PTX(B)(0.78至100μl)在培养基中释放的PTX的生物剂量。通过使用MTT分析法测量了针对CFPAC1细胞的PTX活性评估了剂量。表C中报告了不同量的LPG/PTX和LASP/PTX的V50值(抑制50％细胞生长的体积)。
-图3显示了不同量的LPG/PTX和LASP/PTX的PTX释放动力学。直方图(A)报告了LPG/PTX和LASP/PTX的总紫杉醇当量浓度(p-EC)值。
R2值是指剂量－反应动力学的相关系数。表(B)报告了单个p-EC值和以相对于对照的百分比表示(CTRL-100％)的PTX释放。
-图4显示LPG/PTX和LASP/PTX抑制原代GBM(GC-GBM)癌细胞的生长。这些照片指的是用或未用50％SN稀释液处理的GC-GBM细胞，其中所述SN源自对照、以及LPG/PTX或LASP/PTX(负载2ug/ml)。结果显示，添加LPG/PTX和LASP/PTX后，GC-GBM细胞完全死亡。源自对照脂肪组织的SN不影响GC-GBM细胞的生长。与对照培养基(CTRL)没有差异。在处理后72小时获取照片。
-图5显示LPG/PTX和LASP/PTX诱导IMR32生长抑制。照片是指用或未用50％SN稀释液处理IMR32，其中SN源自LPG/PTX或LASP/PTX(负载2μg/ml)和对照培养物。结果显示LPG/PTX和LASP/PTX均产生IMR32细胞死亡。源自未负载脂肪组织的对照CM不影响IMR32细胞的生长。在处理后72小时获取照片。
-图6显示LPG/PTX和LASP/PTX均以剂量依赖性方式释放药物，并且除了抑制血管生成外，它们还引起长期的IMR32生长抑制。图6A显示了LPG/PTX和LASP/PTX的剂量依赖性活性。结果表明，用300ng PTX加注100ul LPG足以阻止IMR32的生长。图6B显示了LPG/PTX和LASP/PTX的持久的(甚至在四周后)抗肿瘤活性。图6C显示了源自LPG/PTX和LASP/PTX的SN都能够抑制内皮细胞(HUVEC)的增殖。
-图7显示了LPG/PTX冷冻不影响其抗血管生成和抗肿瘤活性。用PTX加注后，LPG在-20℃保持2周，然后解冻并测试。图7A显示了在冷冻之前和之后，源自LPG/PTX的SN的抗血管生成活性(在HUVEC上以不同的稀释度测试)。图7B显示了在GC-GBM细胞上测试的抗肿瘤活性。
-图8显示了从LPG/PTX和LASP/PTX释放PTX的时间释放动力学。通过MTT分析法评估了在CFPAC1细胞中的抗癌活性。该测试测量了在孵育的第1、2、5和7天SN(上清液)中从LPG/PTX(A)和LASP/PTX(B)释放的药物。
-图9显示了PTX释放的百分比。图和表格显示了LPG/PTX(A)和LASP/PTX(B)在不同天数的PTX释放，以总量(p-EC)和相对于对照(CTRL)的百分比表示。p-EC表示在生物剂量分析中评估的PTX等效浓度。
-图10显示了结合/未结合的PTX的生物剂量。在处理后5分钟、3天和6天时的结合/未结合的PTX量。使用剂量反应动力学计算表A和B中报告的值。
-图11显示了以2ug/ml的荧光PTX(PTX-F35)处理1小时或24小时的LPG的照片。结果显示1小时足以使PTX-F35被LPG完全吸收。结果显示PTX-F35主要定位在LPG脂肪细胞的细胞质中。
-图12显示了LPG和LASP的吸收和释放阿霉素(DXR)的情况。该图报告了源于用阿霉素(DXR)处理过的LPG(A)和LASP(B)的SN(上清液)的生物活性。
在处理后的3天和6天后，通过清洗LPG/DXR和LASP/DXR收集SN，并在CFPAC-1细胞上进行测试。
-图13显示了LPG/DXR和LASP/DXR释放DXR的时间释放动力学。直方图报告了在处理后第3天和第6天由LPG和LASP释放的DXR量，以用于处理LPG和LASP的量的百分比(A)和总DXR当量浓度(d-EC)(B)表示。表(C)总结了数值。
发明详述
本发明的第一目的涉及一种递送分子、优选药物的系统，所述递送系统包括分离的脂肪组织或其衍生物。
换句话说，本发明的第一个目的涉及一种基于组织的系统，该系统用于递送分子、优选药物，其中上述组织是分离的脂肪组织或其衍生物。
替代地，本发明的基于组织的系统也可以被定义为待负载分子/药物的支架或用于递送分子/药物的支架。
根据一个优选的实施方式，如下所详述，将脂肪组织片段化，优选微片段化。
因此，在本发明的上下文中，上述分离的脂肪组织(优选微片段化的脂肪组织)被用作支架(递送系统)以递送大量的分子，优选药物，更优选亲脂性分子和/或药物，例如紫杉醇(PTX)或其任意衍生物，或亲水性分子和/或药物，例如阿霉素或其任意衍生物。
基于组织的系统允许在有需要的个体(任何动物)的身体或身体的任何部分中递送分子和/或药物。因此，本发明的基于组织的系统允许在有需要的个体(任何动物)中进行分子和/或药物施用。优选地，将分子/药物递送到感兴趣的部位，优选患病和/或受伤的部位。
在本发明的上下文中，脂肪组织是指脂肪的组织。
优选地，所述脂肪组织分离自任何动物，更优选地，其分离自人，该人还活着或是尸体。
优选地，所述脂肪组织从身体的任何部分，优选从下腹部和/或外侧腹部区域获得/分离(纯化)。优选地，通过脂肪抽吸术/脂肪吸引术(脂肪抽吸)操作从身体分离所述脂肪组织。因此，根据优选的实施方式，上述脂肪组织是脂肪抽吸物(实施例和附图中的LASP是脂肪组织的实例)或其衍生物。
在本发明的上下文中，脂肪抽吸术或脂肪吸引术或简称的脂质术是指通常通过使用插管在负压条件下去除脂肪组织(脂肪)。
如之前已经提到的，上述脂肪组织，优选脂肪抽吸物是微片段化的(实施例和附图中的LPG是微片段化脂肪组织的实例)。优选地，通过非酶促方法将脂肪组织微片段化，因此，本发明的脂肪更优选为非酶促微片段化脂肪。换句话说，本发明中作为递送系统使用/施用的脂肪已经微片段化而没有任何酶处理。
根据本发明的另一个优选的实施方式中，微片段化脂肪组织(LPG)通过使用装置获得，更优选根据专利申请WO2011/145075中完全公开的方法获得。
将脂肪组织(优选脂肪抽吸物)引入装置中，其中，它在溶液(优选盐水溶液)的存在下通过温和的机械力被逐渐缩减(片段化)为小的脂肪组织簇。
根据一个优选的实施方式，本发明的微片段化脂肪包含脂肪组织簇，其尺寸范围优选为10-5000μm，更优选为100-3000μm，进一步优选为200-2500μm，更优选为300-1500μm，更优选为400-900μm。
根据另一个优选的实施方式，上述脂肪(优选微片段化脂肪或微片段化脂肪簇)包括：间充质干细胞(MSC)、和/或脂肪源性干细胞(ASC)、和/或脂肪干细胞、和/或周细胞、和/或脂肪细胞、和/或内皮细胞。在这方面，微片段化脂肪簇是特别有利的，因为它们保持了常驻细胞的天然/完整的基质血管微环境，因此，在营养和/或信号传导方面，它们被类似于天然/生理环境的基质所支持。另外，在细胞移植期间，基质可提供保护环境，防止任何物理和/或化学损伤，例如机械，氧气等。
因此，本发明的微片段化脂肪优选特征在于：
-组织簇的尺寸优选为10-5000μm，更优选为100-3000μm，进一步优选为200-2500μm，还更优选为300-1500μm，还更优选为400-900μm；和/或
-间充质干细胞(MSC)、和/或脂肪源性干细胞(ASC)、和/或脂肪干细胞、和/或周细胞、和/或脂肪细胞、和/或内皮细胞；和/或
-不含血液残留物和/或促炎性油性物质。
根据一个优选的实施方式，上述脂肪组织，优选微片段化脂肪组织或微片段化脂肪抽吸物，更优选常驻细胞，优选间充质干细胞(MSC)和/或脂肪源性干细胞(ASC)和/或脂肪干细胞和/或周细胞和/或脂肪细胞和/或内皮细胞，表达选自以下的至少一种(优选全部)的标记物：CD44、CD73、CD90、CD105、CD146、CD166及其任意组合；和/或选自以下的至少一种(优选全部)的标记物：OCT4、SOX2、NANOG、b-微管蛋白III NESTIN、NEUROD1、MUSASHI1、PAX6、SOX3及其任意组合。
更优选地，上述细胞，优选所述间充质干细胞(MSC)和/或脂肪源性干细胞(ASC)和/或脂肪干细胞共同表达以下一组标志物(标记)：巢蛋白、b-微管蛋白III、GFAP和O4。
优选通过使用一种或多种破碎/解聚/乳化装置来控制装置内的脂肪片段化。
根据一个优选的实施方式，所述装置是金属装置，更优选金属珠和/或过滤器/网，其中上述过滤器/网优选地提供组织样品的微片段化，而珠则在装置内自由移动以便于促进组织样品的固体部分和液体部分之间的分离，并(固有地)用清洗液提供液体部分的乳液。
优选地，上述珠子的尺寸(平均直径)优选为0.1-30mm，更优选为1-20mm，还更优选为5-10mm，进一步优选为7.5-8.5mm，和/或所上述过滤器/网的平均直径范围为2000μm-200μm，优选为1500μm-500μm。
上述过滤器/网的网孔平均直径(孔径)在50μm至6000μm之间，优选在500μm至3000μm之间。
建议在整个脂肪组织中进行破碎/解聚/乳化装置的轻微运动，更优选对装置进行受控的摇动。
根据一个优选的实施方式，破碎/解聚/乳化是在浸入中进行的，优选地使盐水缓冲液连续流过该装置，从而容易进行组织样品的清洗(特别是有效去除油和/或血液残留物)。更优选地，通过连续流过盐水缓冲液清洗组织样品来进行破碎/解聚/乳化，再与珠子一起摇动，使固体物质向盐水缓冲液的入口升起，留下油和/或血液残留物并使其与盐水一起流向出口。
破碎/解聚/乳化过程优选持续几秒钟。
因此，根据另一个优选的实施方式，通过使用温和、无酶、无菌、术内和快速的操作获得本发明的微片段化脂肪。
本发明的脂肪组织优选地从任何动物、更优选从人分离。优选所述动物/人是健康的、或是尸体。
根据一个优选的实施方式，上述脂肪是动物脂肪组织，更优选是人脂肪组织，更优选是从个体的下腹部和/或外侧腹部区域分离/脂肪抽吸。然而，所述脂肪组织可以从任何有用的身体区域分离。
优选地，上述微片段化脂肪是自体的或异源的。
在本发明的上下文中，待递送的分子是指具有生物学和/或药理学活性的任何分子、物质或化合物，和/或至少一种药物和/或前药或治疗物质。优选地，所述分子是亲脂的(水溶性差或水不溶性)。然而，本发明的基于组织的系统也适合于递送亲水性分子/药物。
为了本发明的目的，待递送的优选分子选自：抗炎性分子、抗生素、抗癌分子和5α-还原酶抑制剂(5-ARIs)。所述抗癌分子(化学治疗药)优选选自：天然产物，优选长春花生物碱，更优选选自：长春碱、长春新碱、和长春瑞滨、紫杉烷，优选紫杉醇或多西紫杉醇、长春新碱、长春碱、诺考达唑、埃博霉素和诺维苯、表鬼臼毒素(替尼泊苷)、放线菌素、安吖啶、蒽环类、博莱霉素、白消安、喜树碱、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、癌得星(cytoxan)、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、六甲基三聚氰胺奥沙利铂、异环磷酰胺、美法仑、氮芥、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、普卡霉素、丙卡巴肼、替尼泊苷、三亚乙基硫代磷酰胺、和依托泊苷(VP16)、亚德里亚霉素、安吖啶、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、阿霉素、京尼平苷(eniposide)、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康(CPT-11)和米托蒽醌、培美曲塞、5-FU、拉非尼(rafenib)、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硼替佐米、替莫唑胺(tomozolomide)、索拉非尼。以上描述的分子的任意组合应被视为构成本公开的一部分。
更优选地，上述分子选自：紫杉醇(PTX-Taxol或Onxal)或其衍生物，优选选自阿贝西赛(Abraxane)、和/或多西他赛(Docetaxel)、阿霉素或其衍生物，优选亚德里亚霉素、和/或长春新碱、和其任意组合。
上述抗癌分子还可与其他分子一起被递送，其他分子优选选自：抗生素、抗炎物质、多克隆或单克隆抗体、免疫调节分子、生物药物和它们的组合。
上述分子和/或上述药物/前药可以任何方式修饰，例如聚乙二醇化，或者可以与颗粒，优选纳米颗粒，例如白蛋白-纳米颗粒结合。
根据本发明的另一方面，本发明的基于组织的递送系统，优选负载/加注有上述分子和/或药物，用于治疗癌症。
在本发明的上下文中，术语“癌症”是指任何肿瘤性疾病，包括如细胞异常，例如肾细胞癌、卡波济肉瘤、慢性白血病、前列腺癌、乳腺癌、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、直肠癌、喉癌、黑素瘤、结肠癌、膀胱癌、肥大细胞瘤、肺癌、乳腺腺癌、胰腺腺癌、骨髓瘤、淋巴瘤、咽鳞状细胞癌以及胃肠道或胃癌。
使用本发明的递送系统治疗的最优选的癌症类型选自：胰腺癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、间皮瘤、卵巢癌和前列腺癌，以及乳腺腺癌。
替代地，本发明的递送系统，优选地负载/加注有至少一种如上公开的分子和/或药物，被用于治疗与改变和/或增加的生长状态有关或由其引起的任何疾病或病症，优选过度增殖性疾病/病症。
细胞的“生长状态”是指细胞的增殖速率和/或细胞的分化状态。
如本文所用，“过度增殖性疾病/病症”是指由患者中细胞的不希望的增殖引起或表现出的任何病症。优选地，过度增殖性疾病选自：牛皮癣、类风湿性关节炎、片层状鱼鳞藓、表皮松解性角化过度症、再狭窄、子宫内膜异位和伤口愈合异常、或神经退行性疾病，优选肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、多发性硬化症和创伤性神经损伤，例如脊髓损害。
如本文所用，作为动词和名词的“增殖”是指经历有丝分裂的细胞。
根据一个优选的实施方式，所述分子/药物可以负载/加注到本发明的递送系统中的量为1-5mg/ml的脂肪组织。
根据另一个优选的实施方式，紫杉醇(PTX-Taxol或Onxal)或其衍生物，优选阿贝西赛、多西他赛的用于获得抗癌效果/活性的量是：对于100ul的微片段化脂肪组织/脂肪抽吸物(LPG)，不少于150ng；对于100ul的脂肪组织/脂肪抽吸物(LASP)，不少于300ng。
然而，最大可以负载的量取决于药物的亲脂-亲水性质。
本发明的递送系统每天释放的分子/药物的量与负载/加注的量相比在10-15％的范围内，所述负载/加注的量是用于加注微片段化脂肪组织/脂肪抽吸物(LPG)和/或脂肪组织/脂肪抽吸物(LASP)的量。
本发明的另一方面涉及本发明的递送系统，其优选负载有至少一种如上公开的用于治疗由受损(改变)的血管生成引起的或与受损(改变)的血管生成相关的疾病或病症的分子和/或药物，因此用于治疗病理性血管生成。
除癌症外，在本发明的上下文中，对于由改变的血管生成引起的或与改变的血管生成相关的疾病或病症而言，是指诸如糖尿病性视网膜病或神经病的其他疾病。
根据本发明的优选实施方式，基于组织的递送系统用于局域、胃肠外、腹膜、粘膜、皮肤、表皮、皮下、经皮、肌内、鼻、口、局部、阴道、直肠或眼内给药。
根据另一个优选的实施方式，最终负载有如上公开的分子/药物的本发明的基于组织的递送系统与放射治疗和/或手术组合(在之前或之后)给药/施用。优选地，最终负载有如上所述的分子/药物的本发明的基于组织的递送系统在手术之前被施加在感兴趣的区域上，以便例如减小要去除的肿瘤区域，从而使手术创伤较小，特别是对诸如脑部/头部的特定区域。
最终负载有如上所述的分子/药物的本发明的基于组织的递送系统优选在手术前和/或手术后给药/施用，优选局部、腹膜内、皮下给药/施用，优选用于预防癌症复发，更优选用于转移性肿瘤。
实施例
样品收集
下面的结果是指脂肪抽吸物(LASP)和组织(LPG，其是用Lipogems装置处理后的脂肪抽吸物－微片段化脂肪抽吸物)。
LASP通过使用套件提供的一次性插管、根据如前所述的皮下组织的脂肪吸引术而获得。
为了获得微片段化脂肪组织，即LPG，根据Bianchi等，2013和Tremolada等，2016，用装置处理上述LASP。
药物
将LPG和LASP样品暴露于以下化学治疗药物的示例中：
1)紫杉醇(PTX-原液6mg/ml)；
2)盐酸阿霉素(DXR)，以及
3)长春新碱(VC)(原液5mg/ml)。
将PTX、DXR和VC按以下工作/要求浓度在培养基中稀释。
用药物加注 和脂肪抽吸物
将LPG和LASP的样品在15ml锥形管(英国Euroclone公司)中涡旋1分钟。随后，将PTX、DXR和VC以2μg/ml的最终浓度添加到样品中。
将样品LPG和LASP涡旋1分钟，然后在37℃、5％CO2下孵育5分钟或24小时。孵育后，将样品与1体积的Iscove完全培养基(IMDM+10％FBS+2mM L-谷氨酰胺；英国Euroclone公司)混合，进一步涡旋1分钟并以2500xG离心10分钟。
立即收集并替换亲水相。
如每个实验中所述，在不同的时间重复该操作。
然后根据不同的方法处理加注了PTX、DXR、VC的样品(LPG/PTX，LPG/DXR，LASP/PTX，LASP/DXR，LPG/VC，LASP/VC)以研究药物释放。
细胞系
在以下细胞上测试了PTX、DXR和VC的抗癌活性：
-在Iscove完全培养基中培养和扩增的人胰腺腺癌细胞系CFPAC-1；
-在Neurocult培养基(NC)中培养和扩增的原代成胶质细胞瘤(GBM)细胞系，称为GC-GBM；和
-以下的成神经细胞瘤(NB)细胞系：由Mirco Ponzoni博士(意大利热那亚加斯里尼医院(Gaslini Hospital Genova,Italy))倾情捐赠的IMR32、HTLA230、SY5Y、SY5Y-LUC、NB1691和NB1691-Luc。
将SY5Y-Luc、NB1691和NB1691-Luc细胞在RPMI 1640+10％FCS中进行培养。
将IMR32、HTLA230和SY5Y细胞在DMEM完全培养基(英国Euroclone公司)中培养，且每72h以1:5的分流比传代。
在人内皮细胞系(HUVEC)上测定了负载有药物的LPG和LASP的抗血管生成活性。
HUVEC在EGM完全培养基(Lonza)中生长，每周以1:3传代。
通过Transwell插入物分析LPG/PTX和LASP/PTX的抗癌活性
使用完全IMDM培养基将增加体积(25、50、100、200μl)的LPG/PTX和LASP/PTX引入24孔板(BD Falcon，美国，直径1.9cm2)中，使最终体积为700μl。将300μl培养基中的2*103CFPAC-1细胞接种到上部插入物中(孔径为0.4μm；BD Falcon，美国)。
LPG/LASP释放的药物对肿瘤细胞生长的作用已通过以下方法评估：用0.25％结晶紫(美国西格玛-奥德里奇公司(Sigma Aldrich))将贴壁细胞染色10分钟，然后用0.5mL的33％冰醋酸裂解细胞。
洗脱的染料的光密度(OD)在550nm下测量(ChroMate，美国识别技术有限公司(Awareness Technology Inc,USA))。
收集插入物的培养基，以标准的生物学剂量程序测试抗癌活性，并根据MTT分析法估算紫杉醇当量浓度(p-EC)。
在一些实验中，将细胞分离并计数以评估其数量。
结果表示为相对于没有治疗的对照细胞生长(CTRL)的生长抑制百分比。
通过MTT分析法测定抗癌活性的生物剂量
通过MTT分析(3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2-H-四唑；美国西格玛-奥德里奇公司)评估了来自加注有药物的LPG和LASP的上清液(SN)对CFPAC-1细胞增殖(Mosmann，1983)的作用。
抑制浓度(IC50)根据Reed和Muench公式(1938)确定。
根据生物剂量系统，将加注有PTX和DXR的LPG和LASP的抗肿瘤活性与无药物的LPG和LASP的抗肿瘤活性进行比较，并表示为PTX或DXR等效浓度(分别为p-EC和d-EC)，使用以下算法：p-或d-EC(ng/ml)＝IC50PTX或DXR(ng/ml)×100/V50-SN；其中V50-SN是来自经加注的LPG或LASP的SN的体积，在该体积时观察到50％的抑制，IC50 PTX或DXR是产生50％抑制的纯PTX或DXR的浓度(ng/ml)。
为了评估由加注的LPG或LASP释放的PTX或DXR的百分比(药物释放％)，我们计算了释放的药物的总量(p-EC或d-EC x SN体积)，以用于加注LPG或LASP的药物的总量(μg)作为基准。
LPG/PTX和LASP/PTX的药物时间释放动力学
将LPG/PTX和LASP/PTX稀释到等体积的Iscove完全培养基(英国Euroclone公司)中。将样品涡旋一分钟，然后在37℃、5％CO2和以不同的孵育时间(1、2、3、5和7天)进行孵育。收集培养基上清液(SN)以测试其体外抗癌活性。将来自未加注的LPG或LASP的上清液用作对照。
数据加工
结果表示为平均值±标准偏差(SD)。根据要求，根据GraphPad InStat程序(美国加利福尼亚州圣地亚哥的GraphPad软件有限公司(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA,USA))执行的Student t检验评估平均值之间的差异。p值≤0.05被认为具有统计学显著性。通过使用线性回归并通过Excel 2007软件(微软公司(Microsoft,Inc.))评估相关系数(R2)来分析剂量－反应动力学。
结果
LPG/PTX和LASP/PTX在体外的癌症生长抑制
结果表明，增加加注后的LPG(LPG/PTX)或LASP(LASP/PTX)的量(25、50、100和200μl)产生了对CFPAC-1生长的显著且完全的抑制作用(图1A)。
观察到的抑制作用也以最低的样品量达到最大(图1B)，这意味着由25μl加注的样品向1ml培养基中释放的PTX量达到IC90浓度。因此，为了估算Transwell中的PTX当量浓度(p-EC)，我们配制了接受25、50、100和200μl LPG/PTX或LASP/PTX的培养基的生物学剂量，将其与培养基混合至最终体积为1ml(对应于1:40、1:20、1:10和1:5的稀释度)。
结果表明，培养基(亲水性)产生了剂量响应抑制作用，具有很高的抗癌活性，如箱线图中报道的V50值(抑制50％细胞生长的体积)所示(图2)。
总P EC值的计算(图3)证实了PTX的释放取决于LPG或LASP加注样品的量。实际上，结果表明，R2值很好地表明了显著的相关性，对于LPG/PTX和LASP/PTX，结果分别为0.86和0.75。
通过在GC-GBM细胞系和NB细胞系IMR32上试验LPG/PTX和LASP/PTX，获得了相似的结果。特别地，在这些细胞上的结果表明，将源自LPG/PTX和LASP/PTX的不同稀释度的SN添 加到GC-GBM和IMR32细胞的培养物中产生了有说服力的剂量依赖性生长抑制。另外，用源自LPG/PTX或LASP/PTX的SN处理GC-GBM和IMR32细胞，所述SN在不同的孵育时间后获得。在每次孵育时，将SN吸出并用新鲜培养基替换。进行这些实验以评估抗肿瘤作用持续时间。结果表明，即使在孵育4周后，LPG/PTX仍分别对GC-GBM和IMR32具有抗肿瘤作用。
特别是，LASP/PTX的活性下降得更快。
此外，我们使用PTX进行了实验，以确定足以负载100μl LPG或LASP的药物剂量。
结果表明，在两种肿瘤细胞系中，为了获得有效的抗肿瘤作用而所需的PTX最小剂量是：对于100ul LPG为100ng；对于100ul LASP为300ng。
在图4和5中示出用源自LPG/PTX和LASP/PTX的SN和对照脂肪SN处理72小时后的GC-GBM和IMR32癌细胞的形态外观。
通过使用其他NB肿瘤细胞系证实了负载有PTX、DXR和VC的LPG和LASP的抑制癌细胞增殖的能力。
负载有抗癌药的LPG和LASP的抗血管生成活性
为了评估LPG/PTX和LASP/PTX的影响血管生成的能力，使用了HUVEC。使用HUVEC重复上述关于癌细胞系的实验(图6)。
结果表明，源自LPG/PTX和LASP/PTX的SN能够以剂量依赖性方式抑制HUVEC的生长。另一方面，源自作为对照的未经处理的LPG和LASP的SN不影响HUVEC的生长(图6A)。结果表明，LPG/PTX的抗血管生成作用确实很高，并且从癌细胞中观察到，它可以保持最长达4周的有效期。
具体是，与LPG/PTX相比，LASP/PTX显示降低的效果(图6B)。
有趣的是，对于100ul的LPG，产生抗血管生成作用所需的PTX量小于150ng。相反，为了用LASP产生相似的抗血管生成活性，需要600ng PTX(图6C)。暴露于LPG/PTX或LASP/PTX的HUVEC的形态学分析显示很强的细胞的核断裂，表明LPG/PTX或LASP/PTX抑制HUVEC生长的机制可能与细胞凋亡有关。
通过使用VC而不是PTX可以看到类似的结果。
解冻和冷冻不会影响LPG负载和释放药物的能力。
实际上，LPG样品在-20℃下保持1周，然后解冻并用PTX处理。或者，将新鲜的LPG样品用PTX处理并冷冻，在-20℃下保持1周，然后解冻以测试其抗肿瘤和抗血管生成活性。
在用PTX处理之前或之后冷冻的LPG样品保持其抗肿瘤和抗血管生成活性(图7)。
当LPG负载有DXR和VC或使用LASP时，观察到相同的结果。
但是，在这种情况下，如果在LASP解冻后负载药物，则会观察到抗肿瘤功效的显著下降。
LPG/PTX和LASP/PTX的药物时间释放动力学
为了评估由加注的LPG和LASP释放的PTX量，已在试管中使用了标准的宏观系统。
通过用2000ng/ml的PTX加注2ml样品5小时，然后将其与相同体积(1:2)的培养基直接混合来建立研究。
这使得可以验证短时间的加注(5小时)以及随后释放直至一周的功效。将样品在37℃孵育，且在第1、3、5和7天进行样品离心后，收集培养基(亲水部分)并用新培养基替换。在不同的天数收集了培养基以评估其对癌细胞的生物学活性。结果表明，直到测试的培养的最后几天为止都具有高活性(图8)。
LPG/PTX和LASP/PTX的释放百分比的估计
PTX抗癌活性的生物学分析可以估算每天在培养基中以p-EC释放的药物量。释放是指用于加注LPG或LASP的PTX量(即5.000ng)，并表示为释放的药物百分比和药物累积动力学(图9)。
结果显示，LPG/PTX在第1天释放的PTX总量为60.9ng，LASP/PTX在第1天释放的PTX 总量为124.8ng。
每次都更换了培养基。因此，我们可以通过对每次释放的PTX量进行积分来估算药物累积的动力学。在第7天，对于LPG/PTX为175.7ng，对于LASP/PTX为302.7ng。
此外，结果显示，随着时间的推移，释放的PTX百分比会降低。
鉴于这一观察，评估了药物释放百分比与样品稀释度之间的可能相关性，以便更好地了解药物释放动力学。
结果表明，与药物释放相关的百分比与样品稀释度的增加之间存在显著的相关性(对于LPG/PTX，R2＝0.91，比LASP/PTX的R2＝0.52更为明显)。该观察结果可以用PTX的亲脂性化学结构解释，即，在亲水性培养基的更高稀释度下，PTX可以更容易地从LPG或LASP(强烈结合于其中)中洗脱出来。稀释度越高，血清白蛋白的量就越高，上述血清白蛋白是具有显著的PTX亲和力的分子。
这些数据表明，在所有的测试天数，LPG/LASP都能够释放药理学有效量的药物，在 这种情况下，尤其是对于被测药物为PTX而言，释放有效的抗癌活性。因此，特别是通过原位 注射，LPG和/或LASP可用于在肿瘤区域中释放有效药物量(非常高的剂量)数天。
此外，我们还可以争辩说，注入LPG/PTX或LASP/PTX的周围组织的生物结构可以促进体内释放的效率(例如，如果环境或多或少具有亲脂性)。在任何情况下，用于在肿瘤环境中释放药物的LPG或LASP均可降低静脉内化疗引起的全身毒性。
PTX与整个LPG和LASP的结合能力的研究
已建立实验来测量PTX结合LPG或LASP所需的时间以及结合/未结合药物的比率。特别是，样品的加注在不同的时间(72、24、5小时和5分钟)进行。
在任何时间下的结果都是相同的，因此，这里仅报道了5分钟时PTX的结合。
加注后，立即用培养基洗涤样品并离心以收集未结合的PTX部分。
在3天和6天后，还将漂浮部分在培养基中培养以测量药物释放。
结果证实，LPG结合了约95％的PTX(对于LASP则为90％)。此外，在3天和6天后，PTX仍以能够发挥显著抑制肿瘤细胞增殖的量释放(图10)。
通过使用荧光PTX(PTX-F35)评估了LPG中药物的分布。结果表明，PTX-F35(2ug)在1小时内大部分被吸附在LPG的脂质部分中(图11)，并且未检测到游离药物。直到24小时，结果都是相同的。LASP显示相同的药物分布，即使看起来不太均匀。
初步的阿霉素实验
为了了解LPG和LASP是否是非亲脂性药物的良好支架(递送系统)，通过使用亲水性抗肿瘤药阿霉素(DXR)进行了相同的实验。在换液后第3天和第6天，培养基中释放的DXR的生物学剂量清楚地表明，LPG和LASP都能够结合DXR，然后以对体外肿瘤生长有效的量释放DXR。尽管有待进一步的数据证实，LPG在第6天的释放似乎比第3天的释放高出将近两倍(图12和13)。

Claims (10)

1.一种用于分子、优选药物的基于组织的递送系统，其中，所述组织是分离的脂肪组织或其衍生物。
2.如权利要求1所述的基于组织的递送系统，其中，所述脂肪组织为脂肪抽吸物。
3.如权利要求1或2所述的基于组织的递送系统，其中，所述组织是微片段化脂肪或微片段化脂肪抽吸物，优选包含脂肪组织簇，该脂肪组织簇的尺寸范围为10-5000μm，更优选100-3000μm，进一步优选200-2500μm，更优选300-1500μm，更优选400-900μm。
4.如权利要求1～3中任一项所述的基于组织的递送系统，其中，所述微片段化脂肪和/或所述微片段化脂肪抽吸物和/或所述微片段化脂肪/脂抽吸物的簇包括选自以下的细胞：间充质干细胞(MSC)、脂肪源性干细胞(ASC)、脂肪干细胞、周细胞、脂肪细胞、内皮细胞及其任意组合。
5.如权利要求1～4中任一项所述的基于组织的递送系统，其中，所述脂肪组织，优选地所述微片段化脂肪组织和/或所述微片段化脂肪抽吸物从任何动物分离，更优选地从人分离，所述人是活的或尸体。
6.如权利要求1～5中任一项所述的基于组织的递送系统，其中，所述分子/药物选自：抗炎性分子、抗生素、抗癌分子和5α-还原酶抑制剂，其中所述抗癌分子(化学治疗药)优选选自：天然产物，优选长春花生物碱，更优选选自：长春碱、长春新碱、和长春瑞滨、紫杉烷，优选紫杉醇或多西紫杉醇、长春新碱、长春碱、诺考达唑、埃博霉素和诺维苯、表鬼臼毒素(替尼泊苷)、放线菌素、安吖啶、蒽环类、博莱霉素、白消安、喜树碱、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、癌得星、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、六甲基三聚氰胺奥沙利铂、异环磷酰胺、美法仑、氮芥、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、普卡霉素、丙卡巴肼、替尼泊苷、三亚乙基硫代磷酰胺、和依托泊苷(VP16)、亚德里亚霉素、安吖啶、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、阿霉素、京尼平苷、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康(CPT-11)和米托蒽醌、培美曲塞、5-FU、拉非尼、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硼替佐米、替莫唑胺、索拉非尼、以及它们的任意组合。
7.如权利要求1～6中任一项所述的基于组织的递送系统，其中，所述抗癌分子选自：紫杉醇(PTX-Taxol或Onxal)或其衍生物，优选选自阿贝西赛、和/或多西他赛，阿霉素或其衍生物，优选亚德里亚霉素，和/或长春新碱，以及它们的任意组合。
8.如权利要求1～7中任一项所述的基于组织的递送系统，其中，所述分子/药物的量为1-5mg/ml，优选为获得抗癌的效果/活性，紫杉醇(PTX-Taxol或Onxal)及其衍生物，优选阿贝西赛、多西他赛的量是：相对于100μl的所述微片段化脂肪抽吸物不小于150ng，和/或相对于100μl的脂肪组织或脂肪抽吸物不小于300ng。
9.如权利要求1～8中任一项所述的基于组织的递送系统，其中，与分子/药物的负载/加注量相比，每天释放的所述分子/药物的量为10-15％。
10.一种如权利要求1～9中任一项所述的递送系统，其包括脂肪组织或其衍生物，优选负载有分子或药物，用于癌症治疗，其中，所述癌症优选选自：肾细胞癌、卡波济肉瘤、慢性白血病、前列腺癌、乳腺癌、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、直肠癌、喉癌、黑素瘤、结肠癌、膀胱癌、肥大细胞瘤、肺癌、乳腺腺癌、胰腺腺癌、骨髓瘤、淋巴瘤、咽鳞状细胞癌和胃肠道或胃癌，更优选选自：胰腺癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤和间皮瘤。
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