CN110592212B - 一种肺癌检测联合标志物、检测试剂盒及其用途 - Google Patents

一种肺癌检测联合标志物、检测试剂盒及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种肺癌检测联合标志物方法及其用途，属于分子医学技术领域。肺癌检测联合标志物，包括如下所示的基因组合：RB1、NKX2‑1、CDK4、TP53、MYC。本发明具有以下优势：本发明能够将EGFR敏感突变阳性的可手术非小细胞肺癌术后辅助化疗或辅助靶向获益情况加以区分，使用严谨的统计学方法筛选出单个预测因子之后，采用多个基因标记物联用的评分模型来提高预测的敏感性与特异性，应用该评分可以用于指导早中期肺癌术后辅助治疗方案的选择。

Description

一种肺癌检测联合标志物、检测试剂盒及其用途
技术领域
本发明涉及一种肺癌检测联合标志物方法及其用途，属于分子医学技术领域。
背景技术
肺癌是全球范围内死亡率最高的癌症，其中20-25％的非小细胞肺癌患者确诊时适合进行手术根治治疗。对于这部分患者而言，术后复发是临床治疗失败的主要原因，临床上通常推荐术后使用一系列辅助治疗计划，包括辅助化疗、辅助靶向药物治疗等等治疗方案来降低复发率和死亡率。使用含铂药物辅助化疗仍然是非小细胞肺癌术后一种广泛使用的辅助方案，尽管如此，辅助化疗实际给患者带来的生存获益不甚理想，5年生存率只有14-30％，且化疗所造成的生活质量的下降也提示对其他治疗方案的需求。
近年来靶向药物的发展迅速，其中最具有代表性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)类药物，如吉非替尼、奥西替尼等等，已在晚期EGFR阳性非小细胞肺癌中的临床疗效以及不良反应等方面都表现出显著的获益优势。同时，近期的ADJUVANT研究[1]证实了对于II～IIIA期(N1-N2)EGFR敏感突变型非小细胞肺癌，吉非替尼对比长春瑞滨联合顺铂辅助治疗，患者无病生存期(DFS)得到显著延长且不良事件发生率也较低，给早中期患者术后辅助治疗带来了新的方案。尽管如此，即便术后使用了EGFR-TKI辅助治疗，仍有一部分患者较快复发；相对应的，另一部分患者即使使用辅助化疗，也获得了不逊色于靶向药物的生存获益。因此，如何找到更适合使用辅助靶向用药人群，为患者更精准地提供辅助用药方案亟待探索。不同于传统方法对于基因突变检测的局限，高通量测序技术(next-generationsequencing,NGS)可以允许更高分辨率以及更全面分子图谱方面的研究，能够实现更有效、特异性更高的生物标记物筛查与探索，是开展个体化精准医疗的理想方法。肿瘤的个体化治疗通常与患者所携带的预后和/或预测相关的肿瘤特有突变或临床因素有关。预后因子与肿瘤的基本特性相关，对患者复发率以及获益的影响与治疗方案的选择无关；而预测因子不同于预后因子，它决定着患者选择某一种治疗方案后获益的可能性。因此，找到这些预测因子对于治疗方案的选择尤为重要。
非专利文献：
[1]Zhong,et al.Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin asadjuvant treatment for stage II-IIIA(N1-N2)EGFR-mutant NSCLC(ADJUVANT/CTONG1104):a randomised,open-label,phase 3study.Lancet Oncol.2018；19(1):139-148.
发明内容
本发明的目的是提供一种用于指导肺癌术后辅助治疗方案选择的联合基因标志物评分以及其研究方法的建立。本发明基于ADJUVANT研究中的171个非小细胞肺癌手术组织样本，从中提取肿瘤细胞中的遗传物质，通过NGS技术，获得患者的基因突变图谱，通过筛选出的预测因子建立联合基因标志物评分，MEDUSA,将EGFR阳性患者中适合进行辅助靶向治疗与适合进行辅助化疗的患者进行进一步区分。
本发明对其中可以作为辅助治疗方案选择的关键基因标志物进行筛选及综合评分，通过MEDUSA评分的不同结果，指导临床非小细胞肺癌术后辅助治疗方案的选择。
本发明的第一个方面，提供了：
一种肺癌检测联合标志物，包括如下所示的基因组合：
RB1、NKX2-1、CDK4、TP53、MYC。
本发明的第二个方面，提供了：
上述的联合标志物在用于制备肺癌诊断试剂中的应用。
在一个实施方式中，所述的肺癌是指EGFR阳性患者的肺癌。
在一个实施方式中，所述的诊断试剂是指区分辅助靶向用药获益人群或辅助化疗获益人群的试剂。
在一个实施方式中，所述的靶向用药是指靶向表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂剂。
在一个实施方式中，所述的抑制剂可以是吉非替或者尼厄洛替尼等。
在一个实施方式中，所述的化疗是指铂类药物的化疗。
在一个实施方式中，所述的用途，还包括如下的步骤：
采用如下的检测判定公式进行计算：
MEDUSA＝3.77×ARB1–4.88×ANKX2-1–3.36×ACDK4–2.98×ATP53–2.11×AMYC；
其中，A是指每个基因出现变化的情况，如果基因发生了变化则A取值为1，否则为0；
所述的基因发生了变化是指基因发生了突变或者拷贝数发生了变化；
当MEDUSA≥0.5时，诊断为辅助化疗获益人群；当MEDUSA<0.5时诊断为辅助靶向用药获益人群。
在一个实施方式中，当MEDUSA≤-0.5时，诊断为强辅助靶向用药获益人群；当-0.5<MEDUSA<0.5时诊断为中等辅助靶向用药获益人群。
在一个实施方式中，所述的基因发生了变化具体是指如下的变化：
RB1基因的突变或者缺失；
NKX2-1基因的扩增；
CCK4基因的扩增；
TP53基因的突变；
MYC基因的扩增。
本发明的第三个方面，提供了：
一种用于检测上述联合标志物的检测试剂盒。
有益效果
本发明能够将EGFR敏感突变阳性的可手术非小细胞肺癌术后辅助化疗或辅助靶向获益情况加以区分，使用严谨的统计学方法筛选出单个预测因子之后，采用多个基因标记物联用的评分模型来提高预测的敏感性与特异性，应用该评分可以用于指导早中期肺癌术后辅助治疗方案的选择。
附图说明
图1是最优判定阈值下，三组人群分别获益优势。
图2是使用辅助吉非替尼与辅助化疗患者的中位DFS差异及两年生存概率差异的统计分析结果。
具体实施方式
名词和术语：
本发明中所述的“突变”包含以下两种情况：
单核苷酸变异(SNV)：单个碱基置换引起，导致编码氨基酸发生变化，如EGFR基因L858R。
插入缺失突变(Indel)：多个碱基插入或缺失导致编码氨基酸的增加/减少，这些类型的突变可能是“框内的”，导致蛋白质中氨基酸的加入或减少，如EGFR基因第19号外显子缺失；或可导致“移码”，通常导致蛋白质的过早截短。
本发明中所述的“拷贝数变异”的定义为：
拷贝数变异(CNV):染色体局部区域发生扩增或缺失，导致编码蛋白过表达或表达减少，缺失如MET基因扩增。
基因的初步筛选：
(1)本发明中所述的靶向治疗是指吉非替尼药物治疗。
本发明中所述的化疗辅助治疗是指含铂化疗辅助治疗，这里主要是采用了长春瑞滨联合顺铂。
本发明的样本来源为ADJUVANT研究中171例II～IIIA期非小细胞肺癌患者的手术组织，其中95人手术后接受了吉非替尼辅助治疗，76人术后接受了含铂化疗辅助治疗。从171例研究对象的肿瘤组织中提取DNA，使用由422个基因构成的靶向测序panel建立了富集文库，对DNA进行NGS测序，并对NGS检测产生的数据进行基因突变及拷贝数变化分析，得到每例患者的肿瘤特有变异。
(2)本发明首先筛选在研究对象人群中突变或拷贝数变化发生频率满足5％的基因，作为初始基因标志物，并对每个患者该标志物的情况(发生突变或拷贝数变异与否)进行判定。下表为初始基因标志物的名称与全称，共19个：
基因(突变类型) 英文全称
TP53(突变) Tumor protein p53
RB1(突变及缺失) Retinoblastoma protein 1
PIK3CA(突变) Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha
CTNNB1(突变) Catenin beta 1
SMAD4(突变) SMAD family member 4
KMT2A(突变) Lysine methyltransferase 2A
PTPN13(突变) Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 13
GRIN2A(突变) Glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2A
NOTCH1(突变) NOTCH homolog 1
MCL1(扩增) Myeloid cell leukemia sequence 1
EGFR(扩增) Epidermal growth factor receptor
CDKN2A(缺失) Cyclin dependent kinase inhibitor 2A
NKX2-1(扩增) NK2 homeobox 1
MDM2(扩增) Mouse double minute 2proto-oncogene
CCNE1(扩增) G1/S-specific cyclin-E1
MYC(扩增) MYC proto-oncogene
TERT(扩增) Telomerase reverse transcriptase
CDK4(扩增) Cyclin dependent kinase 4
STK11(缺失) Serine/threonine kinase 11
(3)本发明使用了ADJUVANT研究中患者接受辅助治疗后的无病生存数据(Diseasefree survival，DFS)。由于存在两种治疗组，本发明严谨地定义了预测标志物的意义：即，标志物阳性或阴性背景下，两种治疗方案(或实验组与对照组的)的疗效差异显著不同。相对应的在统计学上，预测标志物定义为“基因与治疗的交互作用检验(gene-by-treatmentinteraction test)”测试下，结果达到统计学意义显著的基因标志物。对于初始基因标志物，使用Cox比例风险模型对患者的DFS逐个进行交互作用检验分析，通过计算以下两个风险比的比例得到交互风险比(interaction hazard ratio,iHR)：
Figure GDA0002267426480000051
Cox比例风险模型是生存分析中被广泛认可的半参数回归模型，以生存结局和时间为因变量，同时分析众多因素(例如基因突变等)对生存期的影响。
下表列出该模型中统计学显著的预测因子，以及它们对应的交互风险比(i-HR)、cox模型回归系数的wald-z统计量检验值(z-score)以及z检验的统计学显著性判断值(P值)，按照P值从低到高排列，将P<0.05的基因选出，如下所示：
Figure GDA0002267426480000052
对于单个基因来说，i-HR大于1表示化疗疗效更好(RB1)；小于1表示靶向疗效更好(NKX2-1、CDK4、TP53、MYC)
其他14个预测因子虽然突变频率较高，但未达到统计学显著，认为这些基因实际不对生存预测造成影响，故未列入模型。下表列出这14个基因风险模型分析中的参数，按照P值从低到高排列：
Figure GDA0002267426480000053
Figure GDA0002267426480000061
(4)为了应对多种基因标志物同时出现所带来的影响，以交互检验结果中的z-score为依据构建了MEDUSA(Multiple-biomarker Evaluation to Determine theUtilization of Specific Adjuvant therapy)评分模型，来预测患者获益情况。对于每一个病人，筛选出的五个有预测效应的基因标志物突变情况已知。MEDUSA计算公式如下：
Figure GDA0002267426480000062
上式中zg为该基因标志物的z检验值；xi,g为患者该基因的变异情况，1为上述基因发生与表中相对应的突变或拷贝数变异，0为未发生变异。g∈Ω表示筛选出的交互检验p值0.05以下筛选到的所有5个基因标志物。使用z-score(即z检验值zg)作为基因权重的优点体现在其为一个标化后的参数检验，计算方法为cox回归模型的系数除以系数的标准差，以此减小偶然事件给HR及系数带来的偏差。
根据进行的初步筛选，将得到的5个基因构建出回归模型，如下所示：
MEDUSA＝3.77×ARB1–4.88×ANKX2-1–3.36×ACDK4–2.98×ATP53–2.11×AMYC；
其中，A是指每个基因出现变化的情况，如果基因发生了变化则A取值为1，否则为0；
所述的基因发生了变化是指基因发生了突变或者拷贝数发生了变化；
基因发生了变化具体是指如下的变化：
RB1基因的突变或者缺失；NKX2-1基因的扩增；CDK4基因的扩增；TP53基因的突变；MYC基因的扩增。
(5)根据步骤(4)构建出的模型，对171个样本的检测数据进行MEDUSA评分，并根据样本的治疗情况确定了最优的判定阈值分别为-0.5与0.5。根据阈值将人群分为三组，其中分数≤-0.5分为强吉非替尼获益组，共60人；-0.5至0.5分为中等吉非替尼获益组，共87人；≥0.5分为化疗获益组，共24人。图1展示了最优判定阈值下，三组人群分别获益优势：
从图中可以看出，评分≤-0.5时，该组相对于全部人群使用吉非替尼获益更加明显，HR分别为0.21(95％置信区间0.1-0.44)和0.54(95％置信区间0.36-0.79)；中间段-0.5至0.5评分与整体获益情况相似，HR为0.61(95％置信区间0.35-1.07)；而当评分≥0.5时，患者使用化疗效果远远好于吉非替尼HR为3.06(95％置信区间0.99-9.53)。
(6)通过自助法(Bootstrap)对MEDUSA以及治疗方案判定阈值的可靠性进行验证，每次重复有放回地抽取171个样本，重复上述筛选以及评分过程，评价每组中使用辅助吉非替尼与辅助化疗患者的中位DFS差异(A区域)及两年生存概率差异(B区域)。该验证重复两百次，得到图2，三组间差异显著(p<0.0001)。因此本评分可以用于指导术后辅助治疗药物选择。
(7)至此，该评分模型准确地对171例EGFR阳性非小细胞肺癌研究对象进行了进一步区分及疗效预测：当评分小于-0.5时，认为患者使用吉非替尼辅助治疗可以获得明显的生存获益；评分为-0.5至0.5之间的患者，上述五个基因标志物通常均不存在变异情况，但由于他们携带EGFR阳性突变，选择吉非替尼辅助治疗依然更为获益；而当评分大于0.5时，认为选择辅助化疗能带来更多的生存获益。因此本评分可以用于指导EGFR阳性非小细胞肺癌术后辅助方案的选择。

Claims (2)

1.检测组织样本中联合标志物基因变化的试剂在用于制备术后EGFR突变阳性II-IIIA期非小细胞肺癌患者的区分辅助靶向用药获益人群和辅助化疗获益人群的试剂盒中的应用，其特征在于，所述的联合标志物是由如下基因组合而成：RB1、NKX2-1、CDK4、TP53、MYC；
所述的靶向用药是指吉非替尼；所述的化疗是指长春瑞滨联合顺铂的化疗；
RB1的基因变化是指突变或者缺失；
NKX2-1的基因变化是指基因的拷贝数扩增；
CDK4的基因变化是指基因的拷贝数扩增；
TP53的基因变化是指基因的突变；
MYC的基因变化是指基因的拷贝数扩增；
所述的突变是指单核苷酸变异和插入缺失突变。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的应用中还包括如下步骤：
采用如下的检测判定公式进行计算：
MEDUSA=3.77×ARB1–4.88×ANKX2-1–3.36×ACDK4–2.98×ATP53–2.11×AMYC；
其中，A是指每个基因出现变化的情况，如果基因发生了变化则A取值为1，否则为0；
当MEDUSA≥0.5时，诊断为辅助化疗获益人群；当MEDUSA<0.5时诊断为辅助靶向用药获益人群；当MEDUSA≤-0.5时，诊断为强辅助靶向用药获益人群；当-0.5<MEDUSA<0.5时诊断为中等辅助靶向用药获益人群。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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CB02 Change of applicant information
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Address after: 510080, No. two, No. 106, Zhongshan Road, Guangzhou, Guangdong, Yuexiu District

Applicant after: Wu Yilong

Applicant after: Nanjing Shihe gene Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 510080, No. two, No. 106, Zhongshan Road, Guangzhou, Guangdong, Yuexiu District

Applicant before: Wu Yilong

Applicant before: GENESEEQ TECHNOLOGY Inc.

GR01 Patent grant
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