CN110590622A - 一种β-羰基砜衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种β-羰基砜衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种β‑羰基砜衍生物及其制备方法和应用，该制备方法包括以下步骤：以烯烃叠氮与磺酰肼为起始原料，使用CuSO4.5H2O为催化剂，水为反应溶剂，反应温度为90℃，反应时间为2‑4小时。本发明通过在反应体系中使用催化剂CuSO4.5H2O，有效地促进了该反应，抑制了磺酰肼的自身偶联反应，提高了反应的收率；同时，所用的反应试剂及催化剂稳定廉价易得，便于进行大批量的生产，为构建该类结构提供了新的有效途径；而且反应溶剂为水，具有绿色经济环保的优点。此外，活性实验结果表明，产物可以在一定程度上抑制11β‑羟基类固醇脱氢酶，因此，该制备方法及其产物在医药领域方面具有重要的应用意义。

Description

一种β-羰基砜衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种β-羰基砜衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
砜是一类很重要的含硫有机化合物，由于具有抗菌、凝血等活性及药用价值，被广泛的应用在有机合成及医药中间体的合成中。比如青霉烷砜类药物(舒巴坦)是一种不可逆酶抑制剂，作用于β-内酰胺酶，能竞争性地抑制此酶的活性，从而产生抗菌杀菌的生物活性，尤其是对麻风杆菌特别有效。β-羰基砜结构中的很多官能团如羰基、活泼亚甲基、砜基等，能与很多化合物发生反应，在有机合成中参与多种化学反应，起着非常重要的作用，尤其在合成天然生物活性分子和药物活性分子过程中，是非常重要的中间体，可用来合成烯砜、β-氯烯砜,噻吩及其衍生物，含氮杂环化合物、四取代二氢呋喃衍生物、光化学活性的β-羟基砜、δ-羰基砜以及芳香羰基化合物。因此，β-羰基砜是一种重要的中间体，在药物合成、生物制药、材料科学领域都有着广泛的应用，但是目前报道的合成方法中，往往反应体系中会加入一些强酸、有毒的氧化剂或贵金属，或是原料难获得、反应条件苛刻、或是取代基受限，基于此，寻找高效、温和、绿色的反应条件，发展新颖的化学反应，一直是有机化学家们孜孜以求的目标。有鉴于此，本发明开发一种新的合成β-羰基砜衍生物的方法。
2006年，Suryakiran N等以亚磺酸盐和α-卤代酮为反应原料，采用PEG-400高分子载体或者离子液体促使该反应的发生(Suryakiran N,Reddy T S,Ashalatha K,etal.Facile polyethylene glycol(PEG-400)promoted synthesis ofβ-ketosulfones[J].Tetrahedron Lett,2006(47)：3853～3856)。但是该反应的原料亚磺酸盐不易获得，品种稀少，主要通过磺酰氯制备得到，且合成β-羰基砜类化合物的产率也不高。具体反应方程式如式1-1所示：
2013年，Lu Q等利用亚磺酸及其衍生物和不饱和化合物(主要是炔烃和烯烃)为反应原料合成β-羰基砜化合物(Lu Q,Zhang J,Zhao G,et al.Dioxygen-TriggeredOxidative Radical Reaction:Direct Aerobic Difunctionalization of TerminalAlkynes towardβ-Keto Sulfones[J].J.Am.Chem.Soc.,2013(135)：11481～11484)。其中硝基乙烷既是溶剂又是催化剂，但是硝基乙烷具有刺激性味道，而且反应原料亚磺酸盐不易获得，品种稀少，另外，该反应时间过长，产率也不高，只有39％-57％。具体反应方程式如式1-2所示：
2012年，Sreedhar等人首先利用末端炔与磺酰氯在催化剂的作用下生成了β-羰基砜(Sreedhar B and Rawat V.A regioselective catalyst-and additive-freesynthesis ofβ-ketosulfones from aryl acetylenes and sodium arenesulfinates[J].Synlett,2012(3)：413～417)，该方法直接采用磺酰氯作为磺化试剂，缩短了反应步骤，减少了反应时间，但磺酰氯具有刺激性味道，而且该反应的产率也不高。具体反应方程式如式1-3所示：
2013年Wei课题组对上述反应进行改进，使用低毒、来源广泛、化学稳定性好的磺酰肼代替磺酰氯为原料，报道了磺酰肼与烯烃在Cu(OAc)2催化下，以自由基反应机理合成了β-羰基砜(Wei W,Liu C L,Yang D S,et al.Copper-catalyzed directoxysulfonylation of alkenes with dioxygen and sulfonylhydrazides leading toβ-ketosulfones[J].Chem.Commun,2013(49)：10239～10241)，但是反应的产率难以控制，有高有低，且反应时间过长。具体反应方程式如式1-4所示：
2008年，Francesca G等人发现β-羰基砜化合物可以由β-羰基硫化物氧化转变而来(Francesca G,Ilaria N,Franca B,et al.Selective oxidation of sulfides tosulfoxides and sulfones using 30％aqueous hydrogen peroxide and silica-vanadia catalyst[J].J.Mol.Catal.A-Chem.2008(286)：124～127)，但是，此反应的原料β-羰基硫化物具有臭鸡蛋气味，有一定的毒性且不易合成得到。具体反应方程式如式1-5所示：
Qingquan Lu等人报道了通过α-溴苯乙烯与苯磺酸反应得到β-羰基砜(Lu Q.,Chen J,Liu C,et al.O2-mediated C(sp2)–X bond oxygenation:autoxidative carbon–heteroatom bond formation using activated alkenes as a linkage[J].RSC Adv.,2015,5(31)：24494～24498)，该反应没有使用催化剂，而且合成产率较高。但是该反应采用了吡啶，四氢呋喃等有机溶剂，有一定的毒性。具体反应方程式如式1-6所示：
Vinod K等人发现在水或乙腈溶液中，亚磺酸钠与芳醇醋酸酯可以在碘的催化下反应得到β-羰基砜(Vinod K,Yadav,Vishnu P,et al.Molecular iodine mediatedoxidative coupling of enol acetates with sodium sulfinates leading toβ-ketosulfones[J].Tetrahedron Lett.,2016,57(21)：2236～2238)，该反应具有多优点：不采用金属催化剂，合成方法为一锅法操作，操作简单方便，原料廉价易得。但是该反应反应时间过长，具体反应方程式如式1-7所示：
2017年，Yongping Yu课题组发现磺酰肼与烯烃叠氮反应可以得到β-羰基砜(ChenW-T,liu X-Y,Chen E,Chen B-H，Shao J-A and Yu Y-P.KI-mediated radical multi-functionalization of vinyl azides:a one-pot and efficient approach toβ-ketosulfones andα-halo-β-keto sulfones[J],Org.Chem.Front.,2017,4,1162-1166 DOI:10.1039/C6QO00756B)，该反应是在KI介导下，TBHP为自由基引发剂，以DMSO为溶剂，但是当R1为烷基时，仅得到痕量的目标产物。具体反应方程式如式1-8所示：
Yan-Shi Xiong等人近来发现芳香炔酸与磺酸钠反应可以得到β-羰基砜(XiongY-S,Weng J,and Lu G.Manganese(III)-mediated and-catalyzed decarboxylativehydroxysulfonylation of arylpropiolic acids with sodium sulfinates in water[J].Adv.Synth.Catal,2018,360(8)：1611～1616)，该反应是在锰介导下，以水为溶剂的反应，此反应条件温和，反应时间短，但是该反应产率不高，具体反应方程式如式1-9所示：
发明内容
本发明提供了一种β-羰基砜衍生物及其制备方法和应用，该β-羰基砜衍生物具有一定的11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制活性，具有作为抗感染药物的潜力；该制备方法所用的原料简单稳定易得，并且反应条件温和，而且使用水作为反应溶剂，经济环保。
一种β-羰基砜衍生物，结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中：
R1为取代或者未取代的芳基或C1～C4链烷基，其中所述芳基上的取代基选自C1～C4烷基、烷氧基、酯基、卤素、硝基、三氟甲基或者烷酰基，取代基的个数可以为一个或者多个。
R2为烷基、取代或者未取代的芳基，其中所述芳基上的取代基选自烷基、烷氧基、芳基、酯基、卤素、硝基或三氟甲基，取代基的个数可以为一个或者多个。
通过对本发明的β-羰基砜衍生物进行生物活性测试，发现该类化合物具有11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制活性，具有作为抗感染药物的潜力；
式(Ⅰ)中，作为优选，R1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲氧基、甲基、叔丁基、F、Cl、Br、-NO2、CF3或者苯基。
作为优选，R2为取代或者未取代的苯基、萘基、噻吩基或喹啉基，所述的苯基上的取代基所述的苯基上的取代基选自甲氧基、甲基、叔丁基、F、Cl、Br、-NO2、CF3或者苯基。
本发明还提供了一种所述的β-羰基砜衍生物的制备方法，其特征在于：以烃叠氮与磺酰肼为起始原料，在铜催化剂和水的作用下，反应温度90℃，反应时间2-4小时，反应完全后经过后处理得到所述的β-羰基砜衍生物。
反应方程式如下：
近年来，磺酰肼已广泛应用于有机化学、生物有机化学和药物化学中合成各种生物活性化合物的功能结构，成为了一类新颖且便宜易得的合成试剂。相对于易水解而释放HCl的芳基磺酰氯，磺酰肼更稳定易处理，是构建C-C键的理想芳基来源。本发明通过采用CuSO4.5H2O催化反应，成功地实现了烯烃叠氮的多官能团化反应，具有重要的应用意义。
铜催化剂的种类会对反应效率产生很关键的影响，作为优选，所述的铜催化剂为CuSO4.5H2O，此时，反应收率高。
反应介质的选择也会对反应结果产生较大的影响，作为优选，所述的反应溶剂为水。
作为优选，反应温度为90℃，反应时间为2～4小时。
本发明还提供了一种所述的β-羰基砜衍生物在制备抗感染药物中的应用。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)通过采用CuSO4.5H2O催化反应，成功地实现了烯烃叠氮的多官能团化反应，反应试剂稳定易得，反应条件温和，反应效果好，且反应溶剂为水，绿色经济环保，因此具有重要的应用意义。
(2)采用该方法得到的β-羰基砜衍生物对11β-HSD1具有一定的抑制活性，具有作为抗菌药物使用的潜力。
具体实施方式
合成一般步骤如下：
向25ml的耐压试管中加入磁力搅拌子，将磺酰肼(1mmol)和烯烃叠氮(1.2mmol)加至25ml的耐压试管中，再加入催化剂(10％mol)和溶剂(约10ml)，一定温度下反应2-4小时，薄层色谱跟踪(TLC)反应过程，直至反应结束。反应结束后，往反应体系中加入饱和NaCl水溶液和乙酸乙酯进行萃取，取有机层，萃取3次，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂得粗产物，再经柱色谱分离纯化得纯的目标产物。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。
实施例1～17的反应方程式如下：
实施例1～7
实施例1～7的溶剂采用CH3CN，采用不同的催化剂进行反应，反应结果见表1。
表1 实施例1～7的反应条件和结果
实施例8～17
实施例8～17的催化剂采用CuSO4.5H2O，改变反应溶剂或反应温度得到的结果见表2。
表2 实施例8～17的反应条件和结果
实施例18～41
实施例18～41的催化剂采用CuSO4.5H2O，水作为溶剂，反应温度为90℃，底物进行改变，得到的结果见表3。
表3 实施例18～41的反应条件和结果
部分产物结构表征数据如下：
化合物(Ⅰ-1)：1-苯基-2-苯磺酰基-1-酮.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96–7.94(m,2H),7.90–7.90(m,2H),7.75–7.71(m,1H),7.67–7.61(m,3H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H),5.35(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ189.52,139.91,136.11,134.67,134.45,129.67,129.50,129.20,128.46,62.57.HRMS(ESI)M/Z calcd for C14H13O3S.[M+H]+:261.0585.Found:261.0592.
化合物(Ⅰ-2):1-苯基-2-(4-甲基)苯磺酰基-1-酮.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝7.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.5(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),4.72(s,2H),2.44(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.17,145.41,135.74,135.71,134.35,129.85,129.35,128.85,128.62,63.57,21.73.HRMS(ESI)M/Zcalcd for C15H15O3S.[M+H]+:275.0742.Found:275.0745.
化合物(Ⅰ-3):1-苯基-2-(4-甲氧基)苯磺酰基-1-酮.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98–7.96(m,2H),7.82(d,J＝8.9Hz,2H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.5(t,J＝7.9Hz,2H),7.1(d,J＝8.8Hz,2H),4.74(s,2H),3.91(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.31,164.16,135.80,134.30,130.87,130.19,129.33,128.84,114.37,63.77,55.70.HRMS(ESI)M/Zcalcd for C15H15O4S.[M+H]+:291.0691.Found:291.0688.
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化合物(Ⅰ-6):1-苯基-2-(4-氟)苯磺酰基-1-酮.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.90(m,4H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.25(t,J＝8.4Hz,2H),4.75(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.01,166.13(d,J＝256Hz),135.63,134.50,131.66(d,J＝10Hz),129.24,128.93,116.53(d,J＝22Hz),63.43.HRMS(ESI)M/Z calcd forC14H12FO3S.[M+H]+:279.0491.Found:279.0489.
化合物(Ⅰ-7):1-苯基-2-(2-萘)磺酰基-1-酮..1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.01–7.92(m,5H),7.87(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.70–7.67(m,1H),7.65–7.59(m,2H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),4.82(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.15,135.88,135.74,135.68,134.52,132.16,130.82,129.76,129.70,129.66,129.45,128.99,128.16,127.88,123.10,63.70.HRMS(ESI)M/Z calcd for C18H14O3S.[M+H]+:310.0664.Found:310.0668.
化合物(Ⅰ-8):1-苯基-2-(2-噻吩)磺酰基-1-酮..1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝7.8Hz,2H),7.74(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(d,J＝3.8Hz,1H),7.65–7.61(m,1H),7.51–7.47(m,2H),7.15–7.12(m,1H),4.83(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ187.94,139.52,135.78,135.65,135.14,134.62,129.38,129.06,128.08,64.50.HRMS(ESI)M/Z calcd forC12H10O3S2.[M+H]+:266.0071.Found:266.0074.
化合物(Ⅰ-9):1-苯基-2-丙磺酰基-1-酮..1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝7.8Hz,2H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,2H),4.56(s,2H),3.26–3.22(m,2H),1.99–1.90(m,2H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.59,135.94,134.79,129.47,129.15,59.76,55.50,15.94,13.17.HRMS(ESI)M/Z calcd for C11H14O3S.[M+H]+:226.0664.Found:226.0670.
化合物(Ⅰ-10):1-(4-氯)苯基-2-苯磺酰基-1-酮.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91–7.87(m,4H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),4.70(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ186.85,141.2,138.54,134.37,134.04,130.75,129.30,129.25,128.54,63.60.HRMS(ESI)M/Z calcd for C14H12ClO3S.[M+H]+:295.0196.Found:295.0200.
化合物(Ⅰ-11):1-(4-溴)苯基-2-苯磺酰基-1-酮.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝7.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.57–7.53(m,2H),4.70(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ187.21,138.65,134.55,134.50,132.36,130.90,130.14,129.41,128.65,63.66.HRMS(ESI)M/Z calcd for C14H12BrO3S.[M+H]+:338.9691.Found:338.9697.
化合物(Ⅰ-12):1-(4-甲基)苯基-2-苯磺酰基-1-酮.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(t,J＝7.3Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),4.73(s,2H),2.43(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ187.49,145.62,138.78,134.19,133.32,129.58,129.46,129.18,128.58,63.40,21.79.HRMS(ESI)M/Zcalcd for C15H15O3S.[M+H]+:274.0742.Found:274.0747.
11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)体外抑制活性：
体外11β-HSD1抑酶活性体外活性测试采用均相时间分辨荧光(HTRF assay)法，以甘草次酸(GA)为阳性对照。先用DMSO将GA溶解配制成50mmol·L-1的溶液，再用Tris assaybuffer(20mmol·L-1Tris，5mmol·L-1EDTA，pH＝6.0)稀释至250μmol·L-1；然后用Trisassay buffer将对照化合物稀释至8个浓度，分别为32.0，16.0，8.0，4.0，2.0，1.0，0.5，0.25μg·mL-1，并做3个复孔。待测化合物用DMSO溶解至10mmol·L-1，用Tris assay buffer分别稀释至50μmol·L-1；然后用Tris assay buffer分别稀释至8个浓度，分别为32.0，16.0，8.0，4.0，2.0，1.0，0.5，0.25μg·mL-1，并做3个复孔，另外3孔不加被测药作为正常对照孔。吸取10μL所有浓度的对照化合物和待测化合物置于96孔板中，用Tris assay buffer稀释肝微粒体至1.6g·L-1(终浓度为0.32g·L-1)，并吸取10μL置于96孔板中，1 000r·min-1离心1min并摇匀5min。用Tris assay buffer配制皮质酮溶液(cortisone)浓度至1.33μmol·L-1、配制还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的浓度至333μmol·L-1，吸取30μL置于96孔板中，于1000r·min-1离心1min，然后在37℃孵育2h。根据Cortisol试剂盒准备各试剂并加5μL到384孔板中，于室温下孵育2h，用Envision多功能酶标仪读取665、620nm下荧光度值(OD值)。计算各化合物相应的IC50值。抑制率＝[1-(测试样品的OD值-空白OD值)/(阴性对照OD值-空白OD值)]×100，IC50值的测定方法：以受试化合物浓度的对数Log[I]为横坐标，抑制率I％为纵坐标作图，即可以得到IC50值。
表4 化合物的药物活性数据
化合物 IC<sub>50</sub>(μM) 化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
I-1 441 I-7 885
I-2 383 I-8 157
I-3 317 I-9 750
I-4 428 I-10 450
I-5 331 I-11 398
I-6 426 I-12 546
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (9)

1.一种β-羰基砜衍生物，其特征在于，结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中：
R1为取代或者未取代的芳基或C1～C4链烷基，其中所述芳基上的取代基选自C1～C4烷基、烷氧基、酯基、卤素、硝基、三氟甲基或者烷酰基，取代基的个数可以为一个或者多个；
R2为烷基、取代或者未取代的芳基，其中所述芳基上的取代基选自烷基、烷氧基、芳基、酯基、卤素、硝基或者三氟甲基，取代基的个数可以为一个或者多个。
2.根据权利要求1所述的β-羰基砜衍生物，其特征在于，R1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲氧基、甲基、叔丁基、F、Cl或Br一个或者多个。
3.根据权利要求1或2所述的β-羰基砜衍生物，其特征在于，R2为取代或者未取代的苯基、萘基、噻吩基或喹啉基，所述的芳基上的取代基选自甲氧基、甲基、叔丁基、F、Cl、Br、-NO2、CF3或者苯基中的一个或者多个。
4.一种如权利要求1～3任一项所述的β-羰基砜衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在铜催化剂的作用下，烯烃叠氮和磺酰肼在溶剂中发生反应实现烯烃叠氮的多官能团化，反应完全后，经过后处理得到所述的β-羰基砜衍生物；
所述的烯烃叠氮的结构如式(II)所示：
所述的磺酰肼的结构如式(III)所示：
R1或R2的定义如权利要求1～3任一项所述。
5.根据权利要求4所述的β-羰基砜衍生物的制备方法，其特征在于，反应底物的摩尔比为磺酰肼：烯烃叠氮：铜催化剂＝1.0：1.0～1.2：0.1～0.2。
6.根据权利要求4所述的β-羰基砜衍生物的制备方法，其特征在于，所述的铜催化剂为CuSO4.5H2O。
7.根据权利要求4所述的β-羰基砜衍生物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水。
8.根据权利要求4所述的β-羰基砜衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度为90～100℃，反应时间为2～4小时。
9.一种如权利要求1～3任一项所述的β-羰基砜衍生物在制备抗感染药物中的应用。
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