CN110585120B - 一种可注射双醋瑞因水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可注射双醋瑞因水凝胶及其制备方法,包括以下步骤:(1)、将双醋瑞因溶解于碱性介质溶液中,得双醋瑞因溶液;(2)、向所得双醋瑞因溶液中加入金属离子,振荡摇匀,静置,即得所述可注射双醋瑞因水凝胶。该双醋瑞因水凝胶经剪切变稀后能够直接注射到关节腔内,在关节腔内能够迅速恢复凝胶态,缓慢释放出药物分子;该水凝胶既是药物本身也是药物载体,避免了现有的采用脂质体、聚合物微球、胶束、纳米粒子、大分子等作为药物载体所带来的毒副作用,解决了双醋瑞因溶解性差、生物利用率低、容易被快速清除等问题。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,具体而言,涉及一种可注射双醋瑞因水凝胶及其制备方法。
背景技术
双醋瑞因,是从大黄中提取出来的一种蒽醌类化合物,其结构式如图所示:
在临床上,双醋瑞因具有减弱炎症反应、抑制软骨基质降解、促进软骨生成等作用,对骨关节炎的治疗具有很好的疗效。目前,双醋瑞因在临床应用的剂型为口服胶囊,其溶解度低,吸收差,影响药物的治疗效果。通常在治疗2-4周后才会起效,且需长期用药,每疗程不少于3个月。因此,寻找新的给药途径,提高药物的吸收及靶部位的浓度,具有显著的临床意义。
关节腔内注射给药具有能够快速将药物递送至靶位置,提高局部药物浓度,同时还能降低口服给药的全身性毒副作用,因而受到研究者的广泛关注。尽管如此,传统的关节腔内注射给药的治疗效果并不理想。其原因一方面是关节腔内给药后药物在关节腔内会被快速清除,另一方面是关节腔反复给药将增加关节腔感染几率。
基于这一系列问题,很多研究者利用脂质体、聚合物微球、胶束、纳米粒子、大分子等载体包载药物。尽管这些缓释剂具有一定的缓释效果,能够增加药物在关节腔里的滞留时间,但是这些载体材料也存在许多缺陷,如难降解、降解产物复杂、生物相容性差等。为了克服以上缺点,科学家们致力于研究长效安全的关节腔药物递送系统。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种可注射双醋瑞因水凝胶及其制备方法,以解决目前临床上双醋瑞因口服胶囊吸收差、起效慢、靶向性差,以及现有的双醋瑞因递药系统载体材料难降解、降解产物复杂、生物相容性差的问题。
为了实现上述目的,根据本发明的一个方面,提供了一种可注射双醋瑞因水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
(1)、将双醋瑞因溶解于碱性介质溶液中,得到双醋瑞因溶液;
(2)、向所得的双醋瑞因溶液中加入金属离子,振荡摇匀,静置,即得所述可注射双醋瑞因水凝胶。
本发明利用小分子药物双醋瑞因中的羧基在碱性溶液中形成羧酸根离子,然后与金属离子通过氢键、π-π堆积、疏水作用、配位作用等非共价作用力自组装形成可注射水凝胶。在此体系中,双醋瑞因药物分子和金属离子之间可形成动态可逆的配位键,该水凝胶在一定的应力下可快速剪切变稀,并且在注射后能够迅速恢复原始凝胶态,是一种非常理想的可注射水凝胶。
该双醋瑞因水凝胶能够直接注射到关节腔内缓慢释放出药物分子,水凝胶既是药物本身也是药物载体,避免了现有的采用脂质体、聚合物微球、胶束、纳米粒子、大分子等作为药物载体所带来的毒副作用,解决了双醋瑞因溶解性差、生物利用率低、容易被快速清除等问题,具有非常重要的临床意义。
进一步地,所述可注射双醋瑞因水凝胶中双醋瑞因的含量为0.3-3.0 wt%。通过试验研究发现,当双醋瑞因的含量低于最小成胶浓度0.3 wt%时,无法形成水凝胶;当双醋瑞因的含量高于最大浓度3.0 wt%时,会导致水凝胶不均匀透明。因此,水凝胶中双醋瑞因的含量优选在0.3-3.0wt%范围内。
进一步地,所述金属离子为多价金属离子,选自Zn2+、Mg2+、Ca2+、Co2+、Ni2+、Mn2+、Fe3+中的一种或多种。
进一步地,所述金属离子的浓度为0.02-0.5 mol/L。金属离子的浓度过低会导致无法与双醋瑞因配位自组装形成水凝胶,若浓度太大又会导致凝胶不均匀透明。本发明中,优选金属离子的浓度为0.02-0.5 mol/L,效果最好。
进一步地,所述双醋瑞因和所述金属离子的摩尔比为(1-20):1。通过研究发现,双醋瑞因和金属离子的最佳摩尔比为(1-20):1,在这个范围内得到的水凝胶是最优的;若金属离子太多会导致水凝胶不均匀,不透明,还会产生细胞毒性;若金属离子太少会导致不能自组装生成水凝胶。
进一步地,所述静置操作具体是指:将所述双醋瑞因和所述金属离子混合均匀后,在4-45 ℃的环境中静置0.5-24h。研究发现,在静置温度低于4 ℃ 和高于45 ℃ 的情况下,都不能形成水凝胶;并且,双醋瑞因溶液和金属离子混合均匀后需要静置0.5 h以上才能成水凝胶。
进一步地,所述碱性介质溶液为碳酸盐溶液、碳酸氢盐溶液、醋酸盐溶液、磷酸盐溶液、柠檬酸盐溶液或强碱盐溶液。
进一步地,所述碱性介质溶液的pH优选为8.5-11.0。双醋瑞因在碱性介质中羧酸根去质子化生成羧酸离子,若pH过高,碱性太强,会限制其在生物医学领域的应用;若pH太低,会导致双醋瑞因中羧酸根去质子化程度减弱,生成较少的羧酸根离子,就不能很好地和金属离子配位自组装形成凝胶。
进一步地,所述可注射双醋瑞因水凝胶的pH值为7.0-8.5。
根据本发明的另一方面,提供了一种可注射双醋瑞因水凝胶。该可注射双醋瑞因水凝胶由上述的方法制备得到。该可注射双醋瑞因水凝胶由双醋瑞因与金属离子通过非共价作用力自组装形成,其微观结构为纳米纤维组成的三维网络结构。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
(1)本发明利用临床药物双醋瑞因和金属离子配位自组装生成可注射水凝胶,无需化学修饰和辅助添加剂,可通过注射的方式迅速将药物递送至靶位置;该水凝胶既是药物本身又是药物载体,能够自递送,自缓释,具有良好的生物相容性和生物可降解性,可以避免载体材料给身体带来的副作用。
(2)本发明制备的可注射双醋瑞因水凝胶,其微观结构为纳米纤维组成的三维网络,能够缓慢释放双醋瑞因药物分子,具有长效释放能力,能够避免药物被快速清除,提高药物的利用度。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解,本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明,并不构成对本发明的不当限定。在附图中:
图1为可注射双醋瑞因水凝胶的组装机理示意图。
图2为本发明实施例1中可注射双醋瑞因水凝胶的数码照片。
图3为本发明实施例2中可注射双醋瑞因水凝胶在一定的应力下剪切变稀,自修复性能图。
图4为本发明实施例3中可注射双醋瑞因水凝胶的扫描电子显微镜(SEM)图。
图5为本发明实施例4中可注射双醋瑞因水凝胶的缓释曲线图。
具体实施方式
为了便于理解本发明,下文将结合较佳的实施例对本发明作更全面、细致地描述,但本发明的保护范围并不限于以下具体的实施例。
除非另有定义,下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解的含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的,并不是旨在限制本发明的保护范围。
除非另有特别说明,本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
实施例1:
一种本发明实施例的可注射双醋瑞因水凝胶的制备方法,其组装机理如图1所示,该制备方法包括以下步骤:
称取8.0 mg双醋瑞因于螺口瓶中,加入1 mL的NaHCO3-Na2CO3缓冲溶液(pH=9.3),超声1 min使其溶解得到双醋瑞因溶液,其中双醋瑞因的含量为0.8 wt%。然后在双醋瑞因溶液中加入21.7 μL 0.1 mol/L的ZnCl2溶液,混合均匀后,放置在25 ℃下,静置6 h,即得到橘红色的可注射双醋瑞因水凝胶,其pH值为8.0。
用数码相机记录可注射双醋瑞因水凝胶的外观。图2为可注射双醋瑞因水凝胶的外观图。如图2中右图所示,双醋瑞因水凝胶的外观为橘红色,均匀透明。
实施例2:
称取8.0 mg双醋瑞因于螺口瓶中,加入1 mL的NaHCO3-Na2CO3缓冲溶液(pH=9.3),超声1 min使其溶解得到双醋瑞因溶液,其中双醋瑞因的含量为0.8 wt%。然后在双醋瑞因溶液中加入48 μL 0.05 mol/L的ZnCl2溶液,混合均匀后,放置在25 ℃下,静置6 h,即得到橘红色的可注射双醋瑞因水凝胶。
用流变仪测试该双醋瑞因水凝胶的剪切变稀以及自修复能力。我们通过测试得到的储能模量(G′)和耗损模量(G′′)的变化来检测样品的状态。当G′>G′′时,为凝胶状态;当G′<G′′时,为溶液状态。
具体测试步骤为:将制备得到的水凝胶放到流变仪上,设置实验参数,实验分为三个阶段:第一阶段在低应力下,设置应力为0.1 %,时间为120 s;第二阶段在高应力下,设置应力为50 %,时间保持100 s;第三阶段从高应力回到低应力下,应力为0.1 %,时间保持120s,观察每个阶段G′和G′′的变化情况。
如图3所示,第一阶段,在低应力0.1 %下,储能模量(G′)一直大于耗损模量(G′′),表面样品是凝胶状态;第二阶段,当应力加大到50 %时,储能模量(G′)一直小于耗损模量(G′′),表面样品处于溶液状态:第三阶段,当从高应力回到低应力时,储能模量(G′)大于耗损模量(G′′),这表明当应力减小时,样品从溶液状态变回凝胶状态。以上试验表明该双醋瑞因水凝胶具有很好的剪切变稀以及自修复能力。
实施例3:
一种本发明实施例的可注射双醋瑞因水凝胶的制备方法,其组装机理如图1所示,该制备方法包括以下步骤:
称取5.0 mg双醋瑞因于螺口瓶中,加入1 mL的Na2CO3-NaHCO3碱性溶液(pH=9.3),超声1 min使其溶解得到双醋瑞因溶液,其中双醋瑞因的含量为0.5 wt%。然后在双醋瑞因溶液中加入18 μL 0.1 mol/L的ZnCl2溶液,混合均匀后,放置在25 ℃下,静置4 h,即得到橘红色的可注射双醋瑞因水凝胶。
该双醋瑞因水凝胶是由双醋瑞因分子和金属离子通过氢键、π-π堆积、静电作用力、范德华力、配位键等非共价作用力自组装形成纳米纤维,纳米纤维进一步自组装成三维网状结构。该纳米纤维结构能够缓慢释放出双醋瑞因药物分子,具有长效缓释能力,能够防止药物被快速清除,提高药物的生物利用度。
利用扫描电子显微镜(SEM)来观察该可注射双醋瑞因水凝胶的微观形貌结构。取5μL水凝胶于洁净的硅片上,冷冻干燥24 h,然后进行测试。由于样品导电性差,扫描之前要喷金处理。图4为本实施例所得的可注射双醋瑞因水凝胶的扫描电镜图。如图4可知,该双醋瑞因水凝胶的微观形貌为三维网状结构。
实施例4:
分别称取4.0 mg双醋瑞因于两个螺口瓶中,分别加入0.5 mL的Na2CO3-NaHCO3碱性溶液(pH=9.3),超声1 min使其溶解得到双醋瑞因溶液,其中双醋瑞因的含量为0.5 wt%。然后在两份双醋瑞因溶液中分别加入20 μL和40 μL 0.05 mol/L的ZnCl2溶液,混合均匀后,放置在25 ℃下,静置4 h,即得到双醋瑞因和锌离子比分别为4:1和8:1的两份可注射双醋瑞因水凝胶。
随后,对双醋瑞因水凝胶的药物缓释能力进行测定。
检测方法:我们取0.5 mL双醋瑞因水凝胶于离心管中在凝胶上面加入0.5 mL的PBS缓冲溶液(0.01M,pH=7.4),置于37 ℃恒温水浴摇床中;在不同时间点,取出0.3 mL的上层溶液,同时补加0.3 mL等温的新鲜PBS溶液;然后用紫外吸收光谱检测样品的吸光度,计算药物的累计释放量,并绘制药物累计释放曲线。
如图5所示为两种双醋瑞因水凝胶的药物缓释曲线。药物和金属离子比为4:1和8:1的双醋瑞因水凝胶都具有长效释放能力,能够缓慢释放6天以上,在第一天时,释放速率比较快,后面几天匀速释放;在整个时间段内,药物和金属离子比为4:1的水凝胶释放速率整体比8:1的慢,释放6天后,药物和金属离子比为8:1的水凝胶的释放率高达82%,而比例为4:1的水凝胶释放率为73%,这主要是因为金属离子的比例越大,金属离子的配位程度越大,自组装形成的纳米纤维网络越紧密,缓释速率就越慢。
Claims (2)
1.一种可注射双醋瑞因水凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)、将双醋瑞因溶解于碱性介质溶液中,得双醋瑞因溶液;
(2)、向所得双醋瑞因溶液中加入金属离子,振荡摇匀,静置,即得所述可注射双醋瑞因水凝胶;
所述可注射双醋瑞因水凝胶中双醋瑞因的含量为0.3-3.0 wt%;
所述金属离子为多价金属离子,选自Zn2+、Mg2+、Ca2+、Co2+、Ni2+、Mn2+、Fe3+中的一种或多种;
所述金属离子的浓度为0.02-0.5 mol/L;
所述双醋瑞因和所述金属离子的摩尔比为(1-20):1;
所述静置操作具体是指:将所述双醋瑞因和所述金属离子混合均匀后,在4-45 ℃的环境中静置0.5-24h;
所述碱性介质溶液为碳酸盐溶液、碳酸氢盐溶液、醋酸盐溶液、磷酸盐溶液或柠檬酸盐溶液;
所述碱性介质溶液的pH为8.5-11.0;
所述可注射双醋瑞因水凝胶的pH值为7.0-8.5。
2.一种可注射双醋瑞因水凝胶,其特征在于,所述可注射双醋瑞因水凝胶由权利要求1所述的制备方法制备得到,所述可注射双醋瑞因水凝胶为三维网络状结构,由双醋瑞因与金属离子通过非共价作用力自组装形成。
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