CN110522742A

CN110522742A - 一种榄香素在药物中的应用

Info

Publication number: CN110522742A
Application number: CN201910925355.4A
Authority: CN
Inventors: 马学琴; 杨玲玲; 李楠; 李艳婷; 赵小军; 张波; 刘菁菁; 唐琪雯; 杨萍萍
Original assignee: Ningxia Medical University
Current assignee: Ningxia Medical University
Priority date: 2019-09-27
Filing date: 2019-09-27
Publication date: 2019-12-03

Abstract

本发明公开了一种榄香素在制备预防和治疗缺血性脑卒中药物中的应用，通过动物实验证实化合物榄香素可以有效改善神经功能评分，减小脑梗死面积并且可以改善相关抗氧化能力指标，这些结果表明化合物榄香素具有对脑缺血再灌注损伤的保护作用，可以有效预防和治疗脑缺血造成的脑损伤，为制备脑缺血损伤相关药物方面提供了新的研究方向；并且公开了一种预防和治疗缺血性脑卒中的药物，包括榄香素以及药学上可接受的辅料；能够有效改善神经功能、减小脑梗死面积、改善氧化损伤，应用效果优异。

Description

一种榄香素在药物中的应用

技术领域

本发明涉及榄香素应用技术领域，更具体的说是涉及一种榄香素在预防和治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

背景技术

榄香素，英文名是Elemicin，化学名称为5-烯丙基-1,2,3-三甲氧基苯，为新型麻醉剂，其结构式如下：

榄香素由天然油脂组成，属于挥发油类，是无色油状液体，广泛分布于食品、膳食补充剂和很多药用植物中，但含量均较少且提取相对比较苦难。目前研究证实榄香素能透过血脑屏障进入脑组织，但是尚无榄香素与脑卒中神经保护的关系的相关报道。

脑卒中是一种以脑部缺血或出血性损伤症状为主要临床表现的重要疾病，其中80％是由于动脉阻塞引起的缺血性脑卒中，20％为出血性脑卒中。脑卒中是中老年人常见疾病，其死亡率目前是我国第一位的疾病死因，且调查发现脑卒中存活患者着中约有75％会出现不同程度的后遗症，是严重威胁人类健康和影响人类生存质量的重大疾病，给社会和家庭带来了严重的负担。随着我国老龄化现象的加剧，脑卒中发病率逐年增高，所以对脑卒中高危人群的预防以降低脑卒中的发生率就显得尤为重要。目前神经保护治疗和和溶栓治疗是脑卒中的两大干预策略，但结果都不令人满意，故寻求有效防治脑缺血再灌注损伤药物已成为迫切需要解决的难题。

因此，如何将榄香素在预防和治疗缺血性脑卒中药物中应用是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种榄香素在预防和治疗缺血性脑卒中药物中的应用，能够有效改善神经功能、减小脑梗死面积、改善氧化损伤，应用效果优异。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种榄香素在制备预防和治疗脑卒中药物中的应用，所述榄香素的化学结构式为：

优选的，所述榄香素在制备预防和治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

本发明还提供了一种预防和治疗缺血性脑卒中的药物，包括如权利要求2所述的榄香素,以及药学上可接受的辅料。

优选的，所述榄香素与所述药学上可接受的辅料的质量比为(1～99):(1～99)。

优选的，所述药学上可接受的辅料包括溶剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、防腐剂或轿味剂中的任意一种或多种组合。

优选的，所述溶剂选自常用的水、乙醇、丙二醇或注射用蓖麻油。

优选的，所述稀释剂包括常用的淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维或无机钙盐中的任意一种或多种组合。

优选的，所述无机钙盐包括常用的硫酸钙、磷酸氢钙或甘露醇。

优选的，所述粘合剂包括常用的水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙甲纤维素中的任意一种或多种组合。

优选的，所述崩解剂包括常用的干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或多种组合；所述润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇或月桂醇硫酸镁中的任意一种或多种组合。

优选的，所述吸收促进剂包括常用的芳香族酸性化合物或脂肪族酸中的任意一种或多种组合；所述防腐剂包括常用的苯甲酸、羟丙丁酯、羟丙甲酯、苯酚或间甲酚中的任意一种或多种组合；所述轿味剂包括蔗糖或甜菊素中的任意一种或多种组合。

优选的，所述表面活性剂包括常用的十二烷基磺酸钠。

经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开提供了一种榄香素在药物中的应用，具有如下有益效果：

本发明采用榄香素作为制备预防和治疗脑缺血再灌注的药物，经过动物实验证实榄香素可以改善脑缺血再灌注大鼠缺血后的神经功能，降低脑缺血再灌注大鼠脑梗塞面积，并且可以减轻脑缺血再灌注大鼠缺血后的氧化损伤，这些结果表明榄香素具有脑缺血再灌注损伤保护作用，在制备脑缺血损伤相关药物方面具有广阔的临床应用前景。本发明也为榄香素预防脑卒中损伤的临床应用提供了实验基础，为脑卒中药物的研发提供了新的方向。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。

图1附图为榄香素改善了脑缺血再灌注大鼠的神经学功能评分。

其中“N”为假手术组，“M”为模型组，“P”为阳性药组，“E”为榄香素组；

与假手术组“N”相比较，^###p<0.001；与模型组“M”相比较，^*p<0.05。

图2附图为为各给药组大鼠TTC染色图。

其中“N”为假手术组，“M”为模型组，“P”为阳性药组，“E”为榄香素组。

图3附图为榄香素减少脑缺血再灌注小鼠的脑梗死面积。

与假手术组“N”相比较，^###p<0.001；与模型组“M”相比较，^**p<0.01；与模型组“M”相比较，^***p<0.001。

图4附图为榄香素提高大鼠体内抗氧化能力指标SOD、GSH和GSH-PX含量的水平，降低大鼠体内抗氧化能力指标MDA、、GSSG的含量的水平。

与假手术组“N”相比较，^##p<0.01；与假手术组“N”相比较，^###p<0.001；与模型组“M”相比较，^*p<0.05；与模型组“M”相比较，^**p<0.01；与模型组“M”相比较，^***p<0.001。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明实施例公开了一种预防和治疗缺血性脑卒中的药物，包括榄香素，以及药学上可接受的辅料。

为了进一步的优化技术方案，榄香素与药学上可接受的辅料的质量比为(1～99):(1～99)。

为了进一步的优化技术方案，药学上可接受的辅料包括溶剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、防腐剂或轿味剂中的任意一种或多种组合。

为了进一步的优化技术方案，溶剂选自水、乙醇、丙二醇或注射用蓖麻油。

为了进一步的优化技术方案，稀释剂包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维或无机钙盐中的任意一种或多种组合。

为了进一步的优化技术方案，无机钙盐包括硫酸钙、磷酸氢钙或甘露醇。

为了进一步的优化技术方案，粘合剂包括水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙甲纤维素中的任意一种或多种组合。

为了进一步的优化技术方案，崩解剂包括干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或多种组合；润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇或月桂醇硫酸镁中的任意一种或多种组合。

为了进一步的优化技术方案，吸收促进剂包括芳香族酸性化合物或脂肪族酸中的任意一种或多种组合；防腐剂包括苯甲酸、羟丙丁酯、羟丙甲酯、苯酚或间甲酚中的任意一种或多种组合；轿味剂包括蔗糖或甜菊素中的任意一种或多种组合。

为了进一步的优化技术方案，表面活性剂包括十二烷基磺酸钠。

实施例1

本发明实施例1公开了一种预防和治疗缺血性脑卒中的药物，具体包括如下质量份数的原料：榄香素1份、90份淀粉、3份低取代羟丙基纤维素、2份硬脂酸镁、2份十二烷基磺酸钠、2份羟丙丁酯和2份50％乙醇水溶液。

具体的制备方法是：

取榄香素1份，加入90份淀粉，3份低取代羟丙基纤维素，2份硬脂酸镁和2份十二烷基磺酸钠和2份羟丙丁酯，混匀后，以50％乙醇水溶液为粘合剂，湿法制粒，经低温40℃干燥后14目筛整粒，得本发明所述的药物组合物颗粒。

实施例2

本发明实施例2公开了一种预防和治疗缺血性脑卒中的药物，具体包括如下质量份数的原料：40份榄香素、40份乳糖、10份羧甲基淀粉钠、5份硬脂酸镁、5份桂氮卓酮和5份水。

具体的制备方法是：

取榄香素40份，加入40份乳糖，10份羧甲基淀粉钠，5份硬脂酸镁和5份水杨酸，混匀后，以水溶液为粘合剂，湿法制粒，经低温干燥后14目筛整粒，压片，即得本发明所述的药物组合物片剂。

实施例3

本发明实施例3公开了一种预防和治疗缺血性脑卒中的药物，具体包括如下质量份数的原料：90份榄香素、4份注射用蓖麻油、4份聚乙二醇、1份月桂氮卓酮和1份羟丙甲酯。

具体的制备方法是：

取榄香素90份，加入4份注射用蓖麻油，4份聚乙二醇，1份月桂氮卓酮和1份羟丙甲酯，混匀，即得本发明所述的药物组合物注射剂。

实施例4：榄香素对脑缺血再灌注大鼠神经学功能影响的评估

取60只健康的SPF级雄性SD大鼠(220g-250g)，适应性饲养5天后分成4组(假手术组、模型组、阳性药组和榄香素组)，每组15只。给药前根据大鼠的实际体重计算给药量(100g/ml)。连续预防给药14天后(假手术组和模型组给予等体积0.5％CMC-Na，阳性药尼莫地平组给药剂量为36mg/kg/d，榄香素组给药剂量为31mg/kg/d)，采用线栓法制备大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型，缺血2h后进行再灌注24h。大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型制备步骤：于末次给药后禁食12小时，用7％水合氯醛腹腔注射麻醉，使其四肢平躺于手术台上，颈部正中间开口(1.5-2cm)，逐层分离皮下肌肉组织和筋膜，使颈总动脉充分暴漏，轻轻分离出颈总动脉，用手术线结扎靠近心脏一端，然后自颈总动脉向颈部上端继续小心分离，当找到动脉分叉口后，将一侧进行结扎，另一侧用动脉夹封闭，在备用线与颈总动脉结扎线之间剪一小切口(该切口至颈内动脉与颈外动脉分叉处的距离约3-4mm)，将准备好的线栓从切口顺行缓慢插入，进线长度约为距颈总动脉分叉处18.5±0.5mm，此时进线有轻微阻力，遇阻力则停止，然后用备用手术线扎紧，防止出血，阻断2h后，轻轻拔出线栓约1cm并剪断，扎紧动脉残端。最后再逐层缝合肌肉组织和皮肤并消毒,造模结束后注射青霉素以避免感染，至此大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型建立完成。假手术组除了不插入线栓以外，其他步骤和模型组操作完全相同。将苏醒恢复活动后的大鼠按照Zea Longa 5级进行评分，舍弃各组中神经功能评分为0分和4分(即造模不成功)的大鼠，选择模型制作成功的大鼠进行后续实验。造模手术结束次日即缺血再灌注24h后进行神经功能评分。

神经功能评分标准：按照Zea Longa 5级标准：0分：无神经功能缺损；1分：前肢弯曲，病灶对侧前爪不能完全伸展；2分：向病灶对侧自发性旋转；3分：站立不稳，向病灶对侧倾倒；4分：无自发性行走且出现意识丧失。

结果：假手术组大鼠未出现任何异常症状，相反模型组小数出现前肢弯曲、向病灶对侧自发性旋转、向病灶对侧倾倒等神经损伤症状。阳性药尼莫地平和榄香素均可显著降低缺血再灌注大鼠的神经行为评分，该结果证明上述试验化合物榄香素可以明显改善因脑缺血再灌注引起的神经损伤症状。

实施例2：榄香素对脑缺血再灌注大鼠脑梗死面积的评估

取60只健康的SPF级雄性SD大鼠(220g-250g)，适应性饲养5天后分成4组(假手术组、模型组、阳性药组和榄香素组)，每组15只。给药前根据大鼠的实际体重计算给药量(100g/1ml)。连续预防给药14天后(假手术组和模型组给予等体积0.5％CMC-Na，阳性药尼莫地平组给药剂量为36mg/kg/d，榄香素组给药剂量为31mg/kg/d)，采用线栓法制备大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型，大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型制备步骤同实施例1。缺血2h后进行再灌注24h，24h后立即进行断头取材后进行TTC染色，对各组大鼠脑部的梗死面积进行评价。实验过程中，保持室内避光及孵育温度恒定为37度，使整个实验过程尽可能环境条件保持不变。

结果：假手术组大鼠脑组织无梗死现象，呈现均匀的玫瑰红色。模型组大鼠缺血侧脑组织有明显梗塞现象，缺血区呈现明显苍白色。阳性药尼莫地平和榄香素均可显著降低脑梗死百分比，该结果证明上述试验化合物榄香素可以对大鼠脑缺血再灌注损伤引起的脑梗死起到良好的保护作用。

实施例3：榄香素对脑缺血再灌注大鼠抗氧化能力的评估

取60只健康的SPF级雄性SD大鼠(220g-250g)，适应性饲养5天后分成4组(假手术组、模型组、阳性药组和榄香素组)，每组15只。给药前根据大鼠的实际体重计算给药量(100g/1ml)。预防给药14天后(假手术组和模型组给予等体积0.5％CMC-Na，阳性药尼莫地平组给药剂量为36mg/kg/d，榄香素组给药剂量为31mg/kg/d)，采用线栓法制备大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型,大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型制备步骤同实施例1。24h后立即股动脉取血处死，将获得的大鼠血浆4℃离心，4000r/min离心15min，取上清储藏于-80度超低温冰箱作为待测样品，对SOD、MDA、GSH、GSSG和GSH-PX进行检测。

结果：图4显示大鼠给药榄香素后超氧化物歧化酶SOD的含量明显高于未给药的脑缺血再灌注大鼠；脑缺血再灌注大鼠体内的丙二醛MDA的含量明显低于未给药的脑缺血再灌注大鼠；脑缺血再灌注大鼠体内谷胱甘肽GSH的含量高于未给药的脑缺血再灌注大鼠(未见显著性差异)；脑缺血再灌注大鼠体内氧化性谷胱甘肽GSSG的含量明显低于未给药的脑缺血再灌注大鼠；脑缺血再灌注大鼠体内谷胱甘肽过氧化物酶GSH-PX的含量明显高于未给药的脑缺血再灌注大鼠，说明榄香素可减少脑缺血再灌注小鼠的氧化损伤作用，增加脑内抗氧化能力。

本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims

1.一种榄香素在制备预防和治疗脑卒中药物中的应用，其特征在于，所述榄香素的化学结构式为：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述榄香素在制备预防和治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

3.一种预防和治疗缺血性脑卒中的药物，其特征在于，包括如权利要求2所述的榄香素，以及药学上可接受的辅料。

4.根据权利要求3所述的一种预防和治疗缺血性脑卒中的药物，其特征在于，所述榄香素与所述药学上可接受的辅料的质量比为(1～99):(1～99)。

5.根据权利要求3或4所述的一种预防和治疗缺血性脑卒中的药物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括溶剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、防腐剂或轿味剂中的任意一种或多种组合。

6.根据权利要求5所述的一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述溶剂选自水、乙醇、丙二醇或注射用蓖麻油。

7.根据权利要求5所述的一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素或无机钙盐中的任意一种或多种组合。

8.根据权利要求5所述的一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂包括水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙甲纤维素中的任意一种或多种组合。

9.根据权利要求5所述的一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂包括干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或多种组合；所述润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇或月桂醇硫酸镁中的任意一种或多种组合。

10.根据权利要求5所述的一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述吸收促进剂包括芳香族酸性化合物或脂肪族酸中的任意一种或多种组合；所述防腐剂包括苯甲酸、羟丙丁酯、羟丙甲酯、苯酚或间甲酚中的任意一种或多种组合；所述轿味剂包括蔗糖或甜菊素中的任意一种或多种组合。