CN110511173A - 一种吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属医药技术领域，涉及吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类衍生物对5‑HT1A受体的亲和力和作用特性及其在制备神经系统疾病药物，特别是与5‑HT1A受体相关的神经系统疾病药物中的用途。本发明所述的吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类化合物结构通式为： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义参见说明书。该类化合物可作为选择性5‑HT1A受体激动剂用于与大脑有关的神经性和精神性疾病，如焦虑症、抑郁症、精神分裂症和帕金森症方面的用途。

Description

一种吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类化合物及其应用
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类衍生物对5-HT1A受体的亲和力 和作用特性及其在制备神经系统疾病药物，特别是与5-HT1A受体相关的神经系统疾病药物 领域的应用。
背景技术
现有技术公开了5-羟色胺(5-hydroxytrptamine5-HT)作为一种重要的神经递质通过至 少16个不同的受体亚型参与调节并介导多种生理学效应。根据药理学与功能标准不同，这 些受体亚型被划分为7个不同的亚家族(5-HT1-7),其中5-HT1A受体是第一个被完整测序并 广泛研究的受体。研究表明，5-HT1A受体参与调节了多种生理学效应，而其功能性失调会 造成多种中枢神经系统疾病。
资料记载，焦虑又称为焦虑性神经病，是神经症大类疾病中最常见的一种，以焦虑情绪 体验为主要特征。根据外在的症状不同，焦虑症可分为慢性焦虑(广泛性焦虑)和急性焦虑 (惊恐障碍)两种形式。目前治疗焦虑的代表性药物主要以5-HT1A受体激动剂为主，如丁 螺环酮等。尽管具体的作用机制尚未明确，但普遍的观点认为，除了突触前膜5-HT1A受体外，分布于边缘区(海马区、杏仁核、侧间隔)突触后膜的5-HT1A受体在调节焦虑过程中 起到关键作用。海马区和杏仁核区是调节情绪和缓解压力的主要控制区，而侧间隔作为中转 站可以将来自边缘区的神经冲动传递到下丘脑，从而调控各种生理学反应。5-HT1A受体激 动剂被认为是通过激活G-蛋白门控的内向整流性钾离子通道(GIRK)抑制了海马区和侧间 隔的神经元活性，从而缓解了焦虑的症状。
抑郁症又称作抑郁障碍，以显著而持久的心情低落为主要临床症状。根据病情的严重程 度，其临床主要表现从闷闷不乐到郁郁寡欢再到自卑抑郁，甚至悲观厌世，最后导致自杀行 为，而部分病患者同时还伴有焦虑、幻觉、妄想等精神症状。目前临床的主要治疗药物包括 5-HT1A受体激动剂、5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)以及两者的联合治疗。尽管对于5-HT1A受体激动剂治疗抑郁的具体机制不明确，但比较认同的观点为突触前膜5-HT1A受体脱敏或 下调，即：重复接受5-HT1A受体激动剂治疗，造成中缝核突触前膜5-HT1A受体脱敏从而缓 解了被自受体调节抑制的5-HT神经元，最终导致5-HT神经元被激活，缓解了焦虑症状中5-HT的缺乏。同时，5-HT1A受体激动剂与SSRIs的联合应用不仅缓解了单独应用SSRIs起 效慢的问题，同时提高了潜在的治疗效果，加速了自受体的脱敏速度。2011年FDA批准的 治疗重度抑郁症的药物维拉佐酮就具有5-HT1A受体激动剂和5-HT重摄取抑制剂活性。
精神分裂症是最常见的一种持续、慢性的重大精神类疾病，临床表现为阳性症状和阴性 症状，前者包括幻觉、妄想、舞蹈症等；后者主要指认知功能缺损、学习记忆障碍、工作记 忆障碍等。随着人们工作和生活压力的不断增大，精神问题对整个社会产生严重的不良影响。 早期的第一代抗精神分裂症药物以治疗阳性症状为主，对阴性症状的疗效甚差，且锥体外系 症状(Extrapyramidal Symptoms，EPS)的发生率高，又称为经典抗精神病药。而非经典抗 精神病药不仅对阳性症状起作用，对阴性症状也有很好的治疗效果同时能够减少锥体外系副 反应，但其在治疗认知损害方面并没有明显的优势。有研究表明，5-HT1A受体激动剂可以 通过非多巴胺能途径激活纹状体和大脑皮层前额叶突触后膜的5-HT1A受体来减少抗精神分 裂症药物所引发的EPS。同时，5-HT1A受体拮抗剂可以通过阻断位于内侧伏隔阂或斜角带 核突触后膜的5-HT1A受体来缓解乙酰胆碱或谷氨酸的水平而提高认知功能。目前治疗精神 分裂症的药物中，具有多重活性的非经典抗精神病药物如阿立哌唑、齐拉西酮等都具有矫情 的5-HT1A受体活性。
帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)又称震颤麻痹，是一种最常见的神经系统退行性疾 病之一，临床以静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势反射障碍为主。PD不仅发病率高， 而且是一种终身性疾病，随着发病期的发展，患者逐渐失去生活和劳动能力，并产生认知缺 损和精神错乱等非运动并发症，严重影响生活质量，病人需长期服药，给家庭和社会带来沉 重负担。目前，左旋多巴(L-DOPA)是疗效最优的PD治疗药物，它在体内经多巴脱羧酶 转变为多巴胺而发挥作用。但由于它会引起症状波动和运动障碍，所以一般希望推迟左旋多 巴的应用。L-DOPA搭配5-HT1A受体激动剂被认为可以有效缓解运动综合症的发生，尽管 具体的作用机制还有待探索，但目前的药理实验表明：1)L-DOPA可能被五羟色胺神经元 摄取，进而转化为多巴胺并释放进入突触间隙。2)五羟色胺神经元释放多巴胺极有可能通 过负反馈调节被5-HT1A受体激动剂所抑制，从而保证了体内多巴胺的正常含量。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟开发具有新颖结构类型，作用明确，毒副作用 小的5-HT1A受体激动剂，具体涉及吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类化合物，及其在制备治疗焦虑、 抑郁、精神分裂症、帕金森症等中枢神经系统疾病的药物中的用途。
发明内容
本发明的目的在于基于现有技术的现状，提供一类结构新颖的具有5-HT1A受体的亲和 力的、尤其是可作为5-HT1A受体激动剂的吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类化合物。
本发明的另一目的是提供该吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类化合物的制备方法。
本发明的目的还在于公开上述化合物在制备治疗与大脑有关的神经性和精神性疾病，如 焦虑症、抑郁症、精神分裂症和帕金森症方面的药物中的用途。
本发明提供了如下通式(I)所示的吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类化合物(或称“吲哚烷基 哌嗪苯甲酰胺类衍生物的”)及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物：
其中：
取代基R1选自H、羟基、卤素、氰基、C1-C6取代或未取代的烷基、C1-C6取代或未取 代的烷氧基，优选自氰基；
取代基R2选自H、羟基、卤素、C1-C6取代或未取代的烷基、C3-C7取代或未取代的环烷基、HetAr1、-O-R7，优选自F、吗啉基、-O-R7；
取代基R3、R4、R6各自独立选自H、卤素、羟基、氨基，优选地，取代基R3、R4、R6均为H；
取代基R5选自C1-C6取代或未取代的烷基、C3-C7取代或未取代的环烷基、-NH-R8、 -(CH2)n-C3-C7取代或未取代的环烷基、-(CH2)n-HetAr1；
取代基R7选自H、C1-C6取代或未取代的烷基、C3-C7取代或未取代的环烷基、HetAr1、-(CH2)n-C3-C7取代或未取代的环烷基、-(CH2)n-HetAr1；
取代基R8选自H、C1-C6取代或未取代的烷基、C3-C7取代或未取代的环烷基、HetAr1、-(CH2)n-C3-C7取代或未取代的环烷基、-(CH2)n-HetAr1；
以上n选自1或2；
以上C1-C6烷基(C1-C6未取代的烷基)是C1-C6直链或支链烷基，是指含有1-6个碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、己基、庚基或辛基。C1-C6取代烷基是指C1-C6烷基可被选自羟基、卤素、C1-C3烷氧 基和三氟甲基的1-2个相同或不同的基团取代。
以上C1-C6烷氧基(C1-C6未取代的烷氧基)是C1-C6直链或支链烷氧基，是指含有1-6个碳原子的烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁 氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基。C1-C6取代烷氧基是指C1-C6烷氧基可被选自羟基和C1-C3烷氧基的1-2个相同或不同的基团取代。
以上C3-C7环烷基(C3-C7未取代的环烷基)是指含有3-7个碳原子的环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙并环戊基、环丙并环己基。C3-C7取代环烷基是指C3-C7环烷基可被选自卤素、羰基、羟基和C1-C3烷氧基的1-2个相同或不 同的基团取代。
以上C1-C3烷氧基是指C1-C3直链或支链烷氧基，是指含有1-3个碳原子的烷氧基，包 括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
以上各HetAr1独立表示具有1、2或3个N和/或O和/或S原子的饱和未取代4、5、6、7、8、9或10元杂环。也就是说，各取代基中的HetAr1可以相同，也可以不同。
术语卤素为卤族元素取代基，包括但不限于氟、氯、溴或碘。
作为最佳的实施方式之一，本发明所述吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类衍生物为如下的具体化 合物：
3-[3-[4-(2-氟-5-甲砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-(2-吗啉基-5-甲砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-[2-(1,1,1-三氟异丙氧基)-5-甲砜基苯甲酰基]哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-(2-环丙甲基-5-甲砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰基]-4-氟苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5--氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰基]-4-甲氧基苯磺酰胺，
3-[3-[4-(2-乙氧基-5-乙砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-(2-异丙氧基-5-乙砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-(2-异丁氧基-5-乙砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-(2-环丙甲氧基-5-乙砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-[5-乙砜基-2-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-[5-乙砜基-2-(氧杂环丁-3-基甲氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-乙氧基-N-甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-环丙甲氧基-N-甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-甲基苯磺酰 胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-N-甲基苯磺 酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-乙氧基-N-环丙甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-环丙甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-环丙甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-环丙甲氧基-N-环丙甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-环丙甲基苯 磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-N-环丙甲基 苯磺酰胺；
所述的吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类衍生物的药学上可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或 多晶型物。
药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物，其特征在于，所述药学上可接受 的盐为无机盐、有机盐或氨基酸盐；
其中无机盐为：钠盐、盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐或硝酸盐；
其中有机盐为：马来酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、或草酸盐；
其中氨基酸盐为：精氨酸盐、鸟氨酸盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、甘氨酸盐、 胱氨酸盐、半胱氨酸盐、酪氨酸盐、丙氨酸盐、苯丙氨酸盐、组氨酸盐、丝氨酸盐、苏氨酸盐、蛋氨酸盐、色氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、缬氨酸盐、甲硫氨酸盐、脯氨酸盐或羟 脯氨酸盐。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
所述吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类衍生物制备方法，可通过以下流程合成得到，包括如下步 骤：
(一)
制备中间体2
化合物1与3-氯丙酰氯在三氯化铝条件下，无水二氯甲烷溶剂中反应生成化合物2；
制备中间体3
化合物2与硼氢化钠在三氟乙酸酸性条件下，无水四氢呋喃溶剂中反应生成化合物3；
制备中间体4
化合物3与N-叔丁氧羰基哌嗪在碳酸钾碱性条件下，乙腈溶剂中加热反应生成化合物 4；
制备中间体5
化合物4在三氟乙酸酸性条件下，二氯甲烷溶剂中反应生成化合物5；
制备中间体7
化合物6与氯磺酸在40℃加热条件下反应生成化合物7；
制备中间体8
化合物7先与无水亚硫酸钠反应，再与相对应的卤代烷烃在碳酸钾碱性条件下，N,N- 二甲基甲酰胺溶剂中反应或者化合物7与相对应的伯胺类衍生物在二氯甲烷溶剂中反应生 成中间体8；
制备中间体9
化合物8与相对应的醇类或胺类衍生物在碳酸钾碱性条件下，N,N-二甲基甲酰胺溶剂中 加热反应生成化合物9；
制备中间体10
化合物9在一水合氢氧化锂碱性条件下，四氢呋喃：水＝4：1溶剂中反应生成化合物10；
制备化合物Ⅰ
化合物5、化合物10、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑 在N,N-二异丙基乙胺碱性条件下，二氯甲烷溶剂中反应生成化合物Ⅰ；
或(二)
制备中间体2
化合物1与3-氯丙酰氯在三氯化铝条件下，无水二氯甲烷溶剂中反应生成化合物2；
制备中间体3
化合物2与硼氢化钠在三氟乙酸酸性条件下，无水四氢呋喃溶剂中反应生成化合物3；
制备中间体4
化合物3与N-叔丁氧羰基哌嗪在碳酸钾碱性条件下，乙腈溶剂中加热反应生成化合物 4；
制备中间体5
化合物4在三氟乙酸酸性条件下，二氯甲烷溶剂中反应生成化合物5；
制备中间体12
化合物11与氯磺酸在40℃加热条件下反应生成化合物12；
制备中间体13
化合物12先与无水亚硫酸钠反应，再与相对应的卤代烷烃在碳酸钾碱性条件下，N,N- 二甲基甲酰胺溶剂中反应或者化合物12与相对应的伯胺类衍生物在二氯甲烷溶剂中反应生 成中间体13；
制备中间体14
化合物13与相对应的醇类或卤代烃衍生物在三苯基膦与偶氮二甲酸二叔丁酯条件下， 四氢呋喃溶剂中反应生成化合物14；
制备中间体15
化合物14在一水合氢氧化锂碱性条件下，四氢呋喃：水＝4：1溶剂中反应生成化合物 15。
制备化合物Ⅰ
化合物5、化合物15、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑 在N,N-二异丙基乙胺碱性条件下，二氯甲烷溶剂中反应生成化合物Ⅰ；
其中，吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类衍生物药学上可接受的盐的制备方法可以按照本领域常 规方法进行制备，本发明的化合物通常被原样分离，或者以其药学上可接受的盐形式，例如 与无机盐、有机盐或氨基酸盐在常规条件下进行反应而得。
下面通过药理实验数据阐述本发明包括的化合物在多巴胺受体和五羟色胺受体上的生 物活性：
1、实验方法
D2受体拮抗活性与5-HT1A受体激动活性实验方法：Ultra Lance cAMP Assay
5-HT2A受体拮抗活性实验方法：FLIPR Assay.
2、实验结果如表1所示：
表1 化合物药理实验结果
/：无活性
从表1可知，绝大部分新化合物均显示出一定程度的选择性5-HT1A受体激动活性。上 述这些化合物可作为先导化合物进一步发展选择性好活性高的5-HT1A受体化合物，并作为 5-HT1A受体激动剂用于开发治疗焦虑症、抑郁症、精神分裂症和帕金森症等疾病的潜在药 物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
1H-NMR用Varian Mercury Plus 400Hz型仪测定；MS用Agilent 6120QuadrupoleLC/MS 测定，所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均按标准方法干燥处理获得； 除说明外，所有反应均用TLC跟踪，后处理均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥 过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200～300目)柱色谱法；其中硅胶(200～300目) 是青岛海洋化工厂生产，TLC用板为青岛海洋0.2mm GF245高效薄层层析硅胶板。
实施例1：3-[3-[4-(2-氟-5-甲砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈FW-WQⅡ -01
步骤1：制备3-(3-氯-1-氧代丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(中间体2)
在冰水浴条件下于250ml单口烧瓶中依次加入9.4g(70mmol)三氯化铝，50ml无水二 氯甲烷和5.04ml(53mmol)3-氯丙酰氯，室温搅拌30min，随后滴加5.0g(35ml)5-氰基吲哚的无水二氯甲烷溶液，室温搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，加入100ml冰 水混合物，加入18.8ml(2倍三氯化铝质量)浓盐酸，30ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机 相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经乙酸乙酯重结 晶得3.17g黄褐色固体2。(产率：19.5％)
步骤2：制备3-(3-氯丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(中间体3)
在冰水浴条件下于250ml三口烧瓶中依次加入3.17g(14mmol)化合物2，50ml无水四 氢呋喃和1.03g(27mmol)硼氢化钠，室温搅拌2h，随后除去三口烧瓶两端橡胶塞，一侧氮气球鼓吹，在冰水浴条件下缓慢滴加30ml三氟乙酸(非密闭体系)，完毕后室温搅拌1h。反应完毕后，将反应液倒入冰水混合物中，减压蒸馏除去溶剂，加入100ml水，30ml乙酸 乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化 合物粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得2.65g白色固体3。(产率：86.6％)
步骤3：制备4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中间体4)
于250ml单口烧瓶中依次加入2.65g(12mmol)化合物3，2.50g(18mmol)碳酸钾，50ml乙腈和1.03g(27mmol)硼氢化钠，75℃油浴加热搅拌36h。反应完毕后，反应液冷却 至室温，减压蒸馏除去溶剂，加入100ml水，30ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和 氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(石油醚： 乙酸乙酯＝2：1)得3.55g黄色油状化合物4。(产率：80.4％)
步骤4：制备3-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-1H-吲哚-5-甲腈(中间体5)
于100ml单口烧瓶中依次加入3.55g(9.6mmol)化合物4，40ml二氯甲烷和3.6ml(3.8mmol)三氟乙酸，室温搅拌5h。反应完毕后，加入70ml水，20ml二氯甲烷萃取3次， 水相用2M氢氧化钠水溶液调节pH至碱性，20ml二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠水溶液水 洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得2.08g浅黄色固体5，所得化合物可直接用于下一 步投料。(产率：80.9％)
步骤5：制备2-氟-5-氯磺酰基苯甲酸甲酯(中间体7)
在冰水浴条件下于干燥的100ml单口烧瓶中依次加入21.63ml(0.33mol)氯磺酸，缓慢 滴加8.26ml(64.9mmol)2-氟苯甲酸甲酯，完毕后将反应移至40℃油浴加热30min。反应完 毕后，将反应液逐滴加入至冰水混合物中，室温搅拌30min，过滤，滤饼用水洗涤3次并烘 干，得12.10g白色固体8。(产率：74.0％)
步骤6：制备2-氟-5-甲砜基苯甲酸甲酯(中间体8a)
[步骤a]于250ml单口烧瓶中依次加入5.00g(19.84mmol)化合物7和100ml水，随后分批加入18.8g(0.15mol)无水亚硫酸钠，完毕后室温搅拌2h。将反应体系移至冰水浴条 件下，用20％硫酸水溶液调节pH至2,30ml乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠水溶液水洗3 次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得3.48g无色油状液体所得化合物直接用于下一步投料。 (产率：81.1％)
[步骤b]在冰水浴条件下于250ml单口烧瓶中依次加入3.48g(16.00mmol)上步化合物， 2.70g(19.20mmol)碳酸钾和50ml无水N,N-二甲基甲酰胺，滴加1.2ml(19.20mmol)碘甲 烷，完毕后室温搅拌3h。反应完毕后，加入150ml水，40ml乙酸乙酯萃取5次饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙 酯＝5：1)得2.52g淡黄色固体8a。(产率：67.8％)
步骤7：制备2-氟-5-甲砜基苯甲酸(中间体10a)
于50ml单口烧瓶中依次加入2.00g(8.64mmol)化合物8a，20ml四氢呋喃，5ml水和0.76g(17.24mmol)一水合氢氧化锂，室温搅拌4-5h。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，加 入30ml 1M氢氧化钠水溶液，15ml乙酸乙酯萃取3次，水相用2M盐酸水溶液调节pH至 1-2，15ml乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。 化合物粗品经乙酸乙酯重结晶得1.64g白色固体10a。(产率：87.1％)
步骤8：制备3-[3-[4-(2-氟-5-甲砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈(FW-WQ Ⅱ-01)
于50ml单口烧瓶中依次加入1.00g(4.59mmol)化合物10a，1.05g(5.50mmol)EDC·HCl， 0.75g(5.50mmol)1-羟基苯并三唑，30ml二氯甲烷和2.46ml(9.18mmol)N,N-二异丙基乙 胺，完毕后室温搅拌1h，随后加入1.47g(5.50mmol)化合物5。反应完毕后，加入30ml 水，15ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥， 旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得1.53g白色固体FW-WQ Ⅱ-01。(产率：71.1％)
实施例2：3-[3-[4-(2-吗啉基-5-甲砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈 FW-WQⅡ-02
制备3-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-1H-吲哚-5-甲腈(中间体5)
制备方法同实施例1的步骤1-4。
制备2-氟-5-甲砜基苯甲酸甲酯(中间体8a)
制备方法同实施例1的步骤5-6。
步骤7：制备2-吗啉基-5-甲砜基苯甲酸甲酯(中间体9a)
于50ml单口烧瓶中依次加入0.50g(2.16mmol)化合物8a，0.36g(2.59mmol)碳酸钾，20mlN,N-二甲基甲酰胺和0.23ml(2.59mmol)吗啉，150℃加热回流6h。反应完毕后， 加入60ml水，20ml乙酸乙酯萃取5次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋 干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得0.21g无色油状化合物9a。 (产率：33.3％)
步骤8：制备2-吗啉基-5-甲砜基苯甲酸(中间体10b)
于50ml单口烧瓶中依次加入1.00g(3.34mmol)化合物9，20ml四氢呋喃，5ml水和0.29g(6.68mmol)一水合氢氧化锂，室温搅拌4-5h。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，加 入30ml 1M氢氧化钠水溶液，15ml乙酸乙酯萃取3次，水相用2M盐酸水溶液调节pH至 1-2，15ml乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。 化合物粗品经乙酸乙酯重结晶得0.79g白色固体10b。(产率：83.3％)
步骤9：制备3-[3-[4-(2-吗啉基-5-甲砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈 (FW-WQⅡ-02)
于50ml单口烧瓶中依次加入1.00g(3.50mmol)化合物10b，0.80g(4.20mmol)EDC·HCl， 0.57g(4.20mmol)1-羟基苯并三唑，30ml二氯甲烷和1.87ml(7.00mmol)N,N-二异丙基乙 胺，完毕后室温搅拌1h，随后加入1.12g(4.20mmol)化合物5。反应完毕后，加入30ml 水，15ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥， 旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得1.32g白色固体FW-WQ Ⅱ-02。(产率：70.59％)
实施例3-4：化合物FW-WQⅡ-03-FW-WQⅡ-04
重复实施例2，不同点在于：步骤7中使用不同的原料，从而制得化合物FW-WQⅡ-03-FW-WQⅡ-04。具体如下表所示：
。
实施例5：化合物FW-WQⅡ-05
重复实施例1，不同点在于：步骤6中使用不同的原料和不同的方法，从而制得化合物 FW-WQⅡ-05。具体如下述：
步骤6：制备2-氟-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(中间体8b)
在冰水浴条件下于100ml单口烧瓶中依次加入5.00g(19.84mmol)化合物7和50ml无 水二氯甲烷，缓慢滴加15.30ml(99.20mmol)氨水，完毕后室温搅拌2h。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，加入50ml水，并用2M盐酸水溶液调节pH至酸性，20ml乙酸乙酯萃取 3次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析 (石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得3.40g白色固体8b。(产率：73.6％)
实施例6：化合物FW-WQⅡ-06
重复实施例2，不同点在于：步骤6中使用不同的原料和不同的方法，步骤7中使用不 同的原料,从而制得化合物FW-WQⅡ-06。具体如下：
步骤6：制备2-氟-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(中间体8b)
在冰水浴条件下于100ml单口烧瓶中依次加入5.00g(19.84mmol)化合物7和50ml无 水二氯甲烷，缓慢滴加15.30ml(99.20mmol)氨水，完毕后室温搅拌2h。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，加入50ml水，并用2M盐酸水溶液调节pH至酸性，20ml乙酸乙酯萃取 3次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析 (石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得3.40g白色固体8b。(产率：73.6％)
步骤7：
实施例7：3-[3-[4-(2-乙氧基-5-乙砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈FW-WQⅡ-07
制备3-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-1H-吲哚-5-甲腈(中间体5)
制备方法同实施例1的步骤1-4。
步骤5：制备2-羟基-5-氯磺酰基苯甲酸甲酯(中间体12)
在冰水浴条件下于干燥的100ml单口烧瓶中依次加入21.63ml(0.33mol)氯磺酸，缓慢 滴加8.52ml(65.7mmol)水杨酸甲酯，完毕后将反应移至40℃油浴加热30min。反应完毕 后，将反应液逐滴加入至冰水混合物中，室温搅拌30min，过滤，滤饼用水洗涤3次并烘干， 得11.6g白色固体12。(产率：70.4％)
步骤6：制备2-羟基-5-乙砜基苯甲酸甲酯(中间体13a)
[步骤a]于250ml单口烧瓶中依次加入5.00g(19.95mmol)化合物12和100ml水，随后分批加入18.80g(0.15mol)无水亚硫酸钠，完毕后室温搅拌2h。将反应体系移至冰水浴条件下，用20％硫酸水溶液调节pH至2,30ml乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠水溶液水洗 3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得4.04g无色油状液体所得化合物直接用于下一步投料。(产率：92.0％)
[步骤b]在冰水浴条件下于250ml单口烧瓶中依次加入4.04g(18.70mmol)上步化合物， 3.10g(22.44mmol)碳酸钾和50ml无水N,N-二甲基甲酰胺，滴加1.80ml(22.44mmol)碘 乙烷，完毕后室温搅拌3h。反应完毕后，加入150ml水，40ml乙酸乙酯萃取5次饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸 乙酯＝5：1)得2.10g淡黄色固体13a。(产率：46.0％)
步骤7：制备2-乙氧基-5-乙砜基苯甲酸甲酯(中间体14a)
于50ml单口烧瓶中依次加入0.50g(2.04mmol)化合物13a，0.64g(2.45mmol)三苯基膦，20ml无水四氢呋喃和0.14ml(2.45mmol)乙醇，随后加入0.56g(2.45mmol)偶氮二 甲酸二叔丁酯，室温搅拌6h。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，加入30ml水，15ml乙酸 乙酯萃取3次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅 胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得0.47g无色油状化合物14a。(产率：84.7％)
步骤8：制备2-乙氧基-5-乙砜基苯甲酸(中间体15a)
于50ml单口烧瓶中依次加入0.50g(1.84mmol)化合物14a，20ml四氢呋喃，5ml水和0.16g(3.68mmol)一水合氢氧化锂，室温搅拌4-5h。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂， 加入30ml 1M氢氧化钠水溶液，15ml乙酸乙酯萃取3次，水相用2M盐酸水溶液调节pH 至1-2，15ml乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。 化合物粗品经乙酸乙酯重结晶得0.40g白色固体15a。(产率：84.2％)
步骤9：制备3-[3-[4-(2-乙氧基-5-乙砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈 (FW-WQⅡ-07)
于50ml单口烧瓶中依次加入0.30g(1.20mmol)化合物15a，0.42g(2.20mmol)EDC·HCl， 0.30g(2.20mmol)1-羟基苯并三唑，30ml二氯甲烷和0.49ml(2.98mmol)N,N-二异丙基乙 胺，完毕后室温搅拌1h，随后加入0.37g(1.40mmol)化合物5。反应完毕后，加入30ml 水，15ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥， 旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得0.38g白色固体FW-WQ Ⅱ-07。(产率：42.6％)
实施例8-12：化合物FW-WQⅡ-08-FW-WQⅡ-12
重复实施例7，不同点在于：步骤7中使用不同的原料，从而制得化合物FW-WQⅡ-08-FW-WQⅡ-12。具体如下表：
实施例13-18：化合物FW-WQⅡ-13-FW-WQⅡ-18
重复实施例7，不同点在于：步骤6中使用不同的原料与不同的方法制得中间体13，步 骤7中使用不同的原料，从而制得化合物FW-WQⅡ-13-FW-WQⅡ-18。具体如下：
制备2-羟基-5-(N-甲基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(中间体13b)
在冰水浴条件下于100ml单口烧瓶中依次加入5.00g(19.95mmol)化合物12和50ml无水二氯甲烷，缓慢滴加11.6ml(99.74mmol)29wt.％甲胺乙醇溶液，完毕后室温搅拌2h。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，加入50ml水，并用2M盐酸水溶液调节pH至酸性，20ml 乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品 经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得3.33g白色固体13b。(产率：68.0％)
步骤7：
实施例19-24：化合物FW-WQⅡ-19-FW-WQⅡ-24
重复实施例7，不同点在于：步骤6中使用不同的原料与不同的方法制得中间体13。步 骤7中使用不同的原料，从而制得化合物FW-WQⅡ-19-FW-WQⅡ-24。具体如下：
制备2-羟基-5-(N-环丙甲基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(中间体13c)
在冰水浴条件下于100ml单口烧瓶中依次加入3.29g(12mmol)化合物12和50ml无水 二氯甲烷，缓慢滴加2.7ml(31mmol)环丙甲基胺，完毕后室温搅拌2h。反应完毕后，减 压蒸馏除去溶剂，加入50ml水，并用2M盐酸水溶液调节pH至酸性，20ml乙酸乙酯萃取 3次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析 (石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得2.68g白色固体13c。(产率：74.7％)
步骤7：
本发明已合成的目标产物的化学结构见表2。核磁氢谱、质谱系统表征了目标产物的化 学结构。
表2目标产物的化学结构与核磁氢谱、质谱数据
实施例25：药理实验
1、实验材料
实验仪器：多标记检测分析仪Envision Multilabel Reader(购自PerkinEImer)，超声波 纳升液体处理系统Echo 550(购自LABCYTE)，自动微孔移液器PRC3840Precision(购自 BioTek)，离心机Centrifuge 5810R(购自eppendorf)，NucleoCounter(购自ChemoMetec)， 二氧化碳培养箱3111CO2Incubator(购自Thermo)，倒置显微镜CKX41Microscope(购 自OLYMPUS)。细胞：用基因重组稳定表达5-HT1A受体的HEK-293细胞。用基因重组稳 定表达D2受体、5-HT2A受体的CHO-K1细胞。阳性药：利培酮(D2R、5-HT2AR)、8-OH-DPAT (5-HT1AR)。
2、实验方法
Ultra Lance cAMP Assay：
1)通过超声波纳升液体处理系统Echo 550将100nl各浓度的化合物转移至384孔板的 每个单孔中；
2)用stimulation buffer收集细胞：1)除去细胞培养基并用5ml PBS溶液冲洗细胞；2) 抽出PBS溶液，加入3ml Trypsin并在37℃的培养箱中孵育2-5min；3)加入10ml培养基 悬浮细胞，取50μl细胞悬浮液用于细胞计数；4)将细胞悬浮液配成合适的浓度；
3)反应：1)往384孔板每个单孔中加入10μl细胞溶液；2)600rpm离心3min，在 室温条件下孵育60min；3)每个单孔中加入5μl 4×Eu-cAMP示踪剂和5μl 4× ULightTM-anti-cAMP溶液；4)600rpm离心3min，在室温条件下孵育60min；
4)用多标记检测分析仪读取结果
FLIPR Assay：
1)细胞培养：1)除去细胞培养基并用5ml PBS溶液冲洗细胞；2)抽出PBS溶液， 加入2ml Versene；3)加入10ml培养基悬浮细胞，取50μl细胞悬浮液用于细胞计数；4) 将细胞悬浮液配成合适的浓度；5)在384孔板的每个单孔中加入50μl细胞悬浮液；6)将 384孔板置于37℃,5％CO2的培养箱中孵育16-24h；
2)FLIPR Assay：1)取出培养箱中的384孔板，除去上清液，加入30μl 1*dye；2) 将384孔板置于37℃,5％CO2的培养箱中孵育1h；3)每个单孔中加入30μl assay buffer 并震荡20-40min；4)将384孔板置于FLIPR上，每个单孔中加入15μl各浓度化合物溶液 并检测钙流信号；15min后，每个单孔中加入22.5μl EC80激动剂并检测钙流信号。
％激动/拮抗活性计算公式如下：
％激动/拮抗活性＝×100％。

Claims (6)

1.通式(Ⅰ)的吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类化合物：
其中：
取代基R1选自H、羟基、卤素、氰基、C1-C6取代或未取代的烷基、C1-C6取代或未取代的烷氧基；
取代基R2选自H、羟基、卤素、C1-C6取代或未取代的烷基、C3-C7取代或未取代的环烷基、HetAr1、-O-R7；
取代基R3、R4、R6各自独立选自H、卤素、羟基、氨基；
取代基R5选自C1-C6取代或未取代的烷基、C3-C7取代或未取代的环烷基、-NH-R8、-(CH2)n-C3-C7取代或未取代的环烷基、-(CH2)n-HetAr1；
取代基R7选自H、C1-C6取代或未取代的烷基、C3-C7取代或未取代的环烷基、HetAr1、-(CH2)n-C3-C7取代或未取代的环烷基、-(CH2)n-HetAr1；
取代基R8选自H、C1-C6取代或未取代的烷基、C3-C7取代或未取代的环烷基、HetAr1、-(CH2)n-C3-C7取代或未取代的环烷基、-(CH2)n-HetAr1；
以上n选自1或2；
以上各HetAr1独立表示具有1、2或3个N和/或O和/或S原子的饱和未取代4、5、6、7、8、9或10元杂环。
2.根据权利要求1所述的吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物选自：
3-[3-[4-(2-氟-5-甲砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-(2-吗啉基-5-甲砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-[2-(1,1,1-三氟异丙氧基)-5-甲砜基苯甲酰基]哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-(2-环丙甲基-5-甲砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰基]-4-氟苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5--氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酰基]-4-甲氧基苯磺酰胺，
3-[3-[4-(2-乙氧基-5-乙砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-(2-异丙氧基-5-乙砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-(2-异丁氧基-5-乙砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-(2-环丙甲氧基-5-乙砜基苯甲酰基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-[5-乙砜基-2-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[3-[4-[5-乙砜基-2-(氧杂环丁-3-基甲氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]丙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-乙氧基-N-甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-环丙甲氧基-N-甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-N-甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-乙氧基-N-环丙甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-环丙甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-异丙氧基-N-环丙甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-环丙甲氧基-N-环丙甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-环丙甲基苯磺酰胺，
3-[4-[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪-1-羰基]-4-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-N-环丙甲基苯磺酰胺。
3.权利要求1中所述的吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物。
4.根据权利要求3所述的吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为无机盐、有机盐或氨基酸盐；
其中无机盐为：钠盐、盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐或硝酸盐；
其中有机盐为：马来酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、或草酸盐；
其中氨基酸盐为：精氨酸盐、鸟氨酸盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、甘氨酸盐、胱氨酸盐、半胱氨酸盐、酪氨酸盐、丙氨酸盐、苯丙氨酸盐、组氨酸盐、丝氨酸盐、苏氨酸盐、蛋氨酸盐、色氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、缬氨酸盐、甲硫氨酸盐、脯氨酸盐或羟脯氨酸盐。
5.权利要求1所述的吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类化合物或权利要求3所述的吲哚烷基哌嗪苯甲酰胺类化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物在制备治疗与5-HT1A受体相关疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的疾病是与大脑有关的神经性和精神性疾病，为焦虑症、抑郁症、精神分裂症和/或帕金森症。
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