CN110507627B - 一种布地奈德的口服控释药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种布地奈德的口服控释药物组合物，其特征在于，包含：a)缓释片芯，所述缓释片芯含有布地奈德、所述布地奈德的药用盐或所述布地奈德的溶剂化物；b)至少一种两亲性基质；c)至少一种亲水性基质；所述布地奈德、所述布地奈德的药用盐或所述布地奈德的溶剂化物均匀分散于所述两亲性基质和/或所述亲水性基质中；在所述缓释片芯外部包一层含有耐酸材料的包衣。该组合物制备工艺简单、成本低，在小肠和结肠缓慢释放布地奈德，达到一日一次结肠靶向给药和局部治疗效果。

Description

一种布地奈德的口服控释药物组合物
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种布地奈德的口服控释药物组合物。
背景技术
炎症性肠病(IBD)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性、特发性、发作期与缓解期交替出现的炎症性肠道疾病，通常发生在直肠和远端结肠,但也可能影响整个结肠,且该病可发生于任何年龄,但以15-30岁发病率较高,50-70岁则相对较低。UC主要侵犯结肠黏膜和黏膜下层，临床主要表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便等。当前我国UC患病率约为11.6/10万，且我国UC的发病率和患病率均有逐年增加的趋势。
布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的新型糖皮质激素，对糖皮质激素受体的亲和性比氢化可的松高100倍，比泼尼松龙强15倍，由于其在肝脏的高首过代谢(80-90％)，具有最小全身糖皮质激素活性，几乎无内源性皮质醇抑制等缺点。目前上市用于治疗UC的产品为布地奈德缓释片Uceris，是采用MMX技术的布地奈德缓释制剂，每日早晨给药1次，其特点是采用亲脂性、两亲性和亲水性三种材料作为基质，公开专利为CN1355693和WO2013120881。
中国专利CN1355693(科斯默股份公司)，公开了一种含有活性成分(包括布地奈德)的控制释放与掩蔽味道的口服药物组合物，包含：a)由C6-C20醇或C8-C20脂肪酸或脂肪酸与甘油或山梨醇或其它碳原子数不超过六的多元醇的酯组成的基质；b)两亲性基质；c)外部亲水性基质，其中分散有亲脂性基质和两亲性基质；d)药学上可接受的的赋形剂。其呈片剂、胶囊剂、微型片剂的形式，其中活性成分被分散在该亲水性基质与该亲脂性/两亲性基质中。
专利WO2013120881(科斯默股份公司)，公开了使用布地奈德组合物来缓解炎症性肠病或肠憩息症的方法，其中布地奈德为MMX制剂，片芯至少包含一种亲脂性组分、两亲性组分和亲水性组分，外包一层肠溶性包衣。
因此目前的布地奈德控释或缓释剂的基质都至少包含亲脂性组分，两亲性组分和亲水组分这三种成分，导致制备的步骤繁琐且成本高。
发明内容
针对上述现有技术问题，本发明公开了一种布地奈德的口服控释药物组合物，仅将药物分散在两亲性基质和/或亲水性基质中，就能够制备出在pH7.2的模拟肠液中具有良好体外释放行为的布地奈德控释片，该组合物在小肠和结肠缓慢释放布地奈德，用于一日一次肠靶向给药治疗轻中度活动性溃疡性结肠炎(UC)。
本发明的技术方案：
一种布地奈德的口服控释药物组合物，包含：
a)缓释片芯，所述缓释片芯含有布地奈德、所述布地奈德的药用盐或所述布地奈德的溶剂化物；
b)至少一种两亲性基质；
c)至少一种亲水性基质；
d)所述布地奈德、所述布地奈德的药用盐或所述布地奈德的溶剂化物均匀分散于所述两亲性基质和/或所述亲水性基质中；
e)在所述缓释片芯外部包一层含有耐酸材料的包衣。
进一步的，上述口服控释药物组合物在pH为7.2的模拟肠液中2小时的溶出度小于20％，4小时的溶出度为25-55％，8小时的溶出度大于80％。
进一步的，上述布地奈德的口服控释药物组合物，其片芯采用两亲性基质和亲水性基质，可以提供在小肠和/或结肠部位控制释放的药物组合物，具体可以是如缓释的药物组合物，或零级释放的药物组合物，按照线性方程拟合回归系数在0.98以上。
进一步的，上述布地奈德的口服控释药物组合物，所述的两亲性基质选自下列物质中的一种或多种：大豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、神经酰胺、鞘氨醇磷脂、神经节苷脂、硫苷脂、脑苷脂、二元醇烷基醚、脂肪酸与聚乙二醇或二甘醇的酯，优选大豆磷脂和/或卵磷脂，更优选大豆磷脂。
进一步的，上述布地奈德的口服控释药物组合物，所述的亲水性基质选自下列物质中的一种或多种：羟基烷基纤维素、烷基乙烯基聚合物、羧基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、多糖、多元醇、淀粉及其衍生物、糊精、果胶、藻酸、卡波姆，其中所述的羟基烷基纤维素为羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟乙基纤维素(HEC)，羧基烷基纤维素为羧甲基纤维素钠，淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠。这里所说的“多种”是指二种、三种或三种以上。
进一步的，上述布地奈德的口服控释药物组合物，优选的亲水性基质为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮或它们的混合物，更优选羟丙基纤维素。
进一步的，上述布地奈德的口服控释药物组合物，必需时，两亲性基质和亲水性基质中还可包含其他药学上可接受的其他辅料：粘合剂如水、不同比例乙醇水溶液、聚维酮等，润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅等，填充剂如微晶纤维素、淀粉、乳糖、右旋糖酐等。
进一步的，上述布地奈德的口服控释药物组合物，其中，所述的耐酸材料选自：丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、纤维素类衍生物(如纤维素乙酰邻苯二甲酸酯等)，优选的耐酸材料的化合物为丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物，所述的丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物为丙烯酸树脂III号、丙烯酸树脂II号或其混合物，如EudragitL100、Eudragit S100、Eudragit L100与Eudragit S100的混合物，优选Eudragit L100与EudragitS100的混合物。
进一步的，上述布地奈德的口服控释药物组合物，所述包衣还包括其他辅料，如增塑剂、遮光剂、着色剂或它们的混合物，这里所述的适量是本领域常规的用量，所述的增塑剂、遮光剂、着色剂都是本领域常规的辅料如甘油三醋酸酯、柠檬酸三乙酯、PEG、邻苯二甲酸酯、二氧化钛、氧化铁红、滑石粉、氢氧化铝等。
进一步的，上述布地奈德的口服控释药物组合物中，所述包衣增重5-15％。
为实现本发明的目的，提供了如下制备方案：
1.本发明的片芯的制备：主要采用的工艺为湿法制粒工艺，为本领域常规的片剂制造技术。
在一实施方案中，本发明的布地奈德口服控释药物组合物，主要是将布地奈德混悬于两亲性基质的溶液中，作粘合剂，再加入到亲水性基质中制粒，干燥；加入润滑剂，混合均匀或分散均匀，测定颗粒含量，压片，得到片芯。
在另一实施方案中，本发明的布地奈德口服控释药物组合物，主要是将布地奈德与亲水性基质混合均匀，加入两亲性基质的溶液制粒，干燥；加入润滑剂，混合均匀或分散均匀，测定颗粒含量，压片，得到片芯。
在上述实施方案中，其中所述溶液为粘合剂，为乙醇溶液或任意比例的醇水溶液。
2.本发明的包衣液的配制：采用本领域常规包衣液的配制方法制备，将耐酸性聚合物溶于或分散于溶剂中，根据需要可再加入增塑剂和/或遮光剂和/或着色剂，搅拌均匀得包衣液。
包衣是采用高效包衣机将包衣液涂于素片表面，素片增重5-15％。
上述本发明的具体方案，润滑剂可为硬脂酸镁或滑石粉，溶剂可为水、与水混溶的有机溶剂如乙醇、丙酮，或它们的混合物。所述的增塑剂、遮光剂、着色剂都是本领域常规的辅料如甘油三醋酸酯、柠檬酸三乙酯、PEG、领苯二甲酸酯、二氧化钛、氧化铁红、滑石粉、氢氧化铝等，优选柠檬酸三乙酯、二氧化钛、滑石粉。
3.本发明的体外释放度的测定：
本发明所述的组合物在pH7.2的模拟肠液中2小时释放小于20％，4小时释放25-55％，8小时释放大于80％。
本发明所述释放是在pH7.2的模拟肠液中释放，释放条件为：含0.5％鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚的pH7.2的磷酸盐缓冲液1000ml，桨法，转速100r/min，温度37.0℃±0.5℃。
4.本发明的动物实验体内血药浓度的测定：根据动物体内药代动力学实验结果，其血药浓度-时间曲线也与市售的Uceris近似。
本发明的技术效果：布地奈德口服控释药物组合物是每日早晨给药一次的肠溶缓释片，每片含布地奈德9mg，该片主要在小肠至结肠或只在结肠部位缓慢释放活性物质布地奈德。利用包衣在小肠或结肠部位溶解，溶液浸入主要由两亲性基质组成的缓释片中，形成水凝胶状，布地奈德从水凝胶中缓缓释放出来，直接作用于结肠部位，治疗结肠炎。体外释放度试验和动物实验证明，本发明的布地奈德口服控释药物组合物(片剂)具有与上市品Uceris相似的释放曲线和体内药动学特征。
附图说明
附图1为实施例1制备的布地奈德的口服控释药物组合物与参比药物Uceris在模拟肠液中的释放曲线；
附图2为实施例2制备的布地奈德的口服控释药物组合物与参比药物Uceris在模拟肠液中的释放曲线；
附图3为实施例3制备的布地奈德的口服控释药物组合物与参比药物Uceris在模拟肠液中的释放曲线；
附图4为实施例4制备的布地奈德的口服控释药物组合物与参比药物Uceris在模拟肠液中的释放曲线；
附图5为实施例5制备的布地奈德的口服控释药物组合物与参比药物Uceris在模拟肠液中的释放曲线；
附图6为实施例6制备的布地奈德的口服控释药物组合物与参比药物Uceris在模拟肠液中的释放曲线；
附图7为实施例1制备的布地奈德的口服控释药物组合物与参比药物Uceris在beagle犬体内空腹给药时的血药浓度-时间曲线；
附图8为实施例1制备的布地奈德的口服控释药物组合物与参比药物Uceris在beagle犬体内饱腹给药时的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制；下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的材料、试剂，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
制备例
片芯组分：
Figure BDA0002220331510000051
包衣液组分：
Figure BDA0002220331510000052
制备方法：
将大豆磷脂加入至60％乙醇中，搅拌至完全溶解，再加入布地奈德，搅拌使其分散均匀，作为粘合剂备用。将微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素加入湿法制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制软材，将制好的软材经24目标准筛制粒。将湿颗粒烘干，过24目标准筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀。根据中间体所测含量，折合应压片重用9mm冲模压片，片硬度控制在7-12kgf。将尤特奇L100、尤特奇S100，在搅拌下缓缓加入到乙醇中，搅拌至完全溶解，再分别加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和二氧化钛，搅拌分散均匀，作为包衣液备用。将片芯加入包衣机，喷包衣液包衣，包衣增重12％左右，制得1000片药物。
实施例2
制备例
片芯组分：
Figure BDA0002220331510000053
Figure BDA0002220331510000061
包衣液组分
Figure BDA0002220331510000062
将大豆磷脂和6g羟丙纤维素加入至60％乙醇中，搅拌至完全溶解，再加入布地奈德，搅拌使其分散均匀，作为粘合剂备用。将微晶纤维素、剩余羟丙纤维素、乳糖加入湿法制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制软材，将制好的软材经24目标准筛制粒。将湿颗粒烘干，过24目标准筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀。根据中间体所测含量，折合应压片重用9mm冲模压片，片硬度控制在7-12kgf。将尤特奇L100、尤特奇S100，在搅拌下缓缓加入到乙醇中，搅拌至完全溶解，再分别加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和二氧化钛，搅拌分散均匀，作为包衣液备用。将片芯加入包衣机，喷包衣液包衣，包衣增重12％左右，制得1000片药物。
实施例3
制备例
片芯组分：
Figure BDA0002220331510000063
包衣液组分：
Figure BDA0002220331510000071
将卵磷脂加入至60％乙醇中，搅拌至完全溶解，再加入布地奈德，搅拌使其分散均匀，作为粘合剂备用。将微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠加入湿法制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制软材，将制好的软材经24目标准筛制粒。将湿颗粒烘干，过24目标准筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀。根据中间体所测含量，折合应压片重用9mm冲模压片，片硬度控制在7-12kgf。将尤特奇L100、尤特奇S100，在搅拌下缓缓加入到乙醇中，搅拌至完全溶解，再分别加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和二氧化钛，搅拌分散均匀，作为包衣液备用。将片芯加入包衣机，喷包衣液包衣，包衣增重12％左右，制得1000片药物。
实施例4
制备例
片芯组分：
Figure BDA0002220331510000072
包衣液处方
Figure BDA0002220331510000073
将大豆磷脂加入至60％乙醇中，搅拌至完全溶解，再加入布地奈德，搅拌使其分散均匀，作为粘合剂备用。将微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠加入湿法制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制软材，将制好的软材经24目标准筛制粒。将湿颗粒烘干，过24目标准筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀。根据中间体所测含量，折合应压片重用9mm冲模压片，片硬度控制在7-12kgf。将尤特奇L100、尤特奇S100，在搅拌下缓缓加入到乙醇中，搅拌至完全溶解，再分别加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和二氧化钛，搅拌分散均匀，作为包衣液备用。将片芯加入包衣机，喷包衣液包衣，包衣增重12％左右，制得1000片药物。
实施例5
制备例
片芯组分
Figure BDA0002220331510000081
包衣液组分
Figure BDA0002220331510000082
将大豆磷脂加入至60％乙醇中，搅拌至完全溶解，再加入布地奈德，搅拌使其分散均匀，作为粘合剂备用。将微晶纤维素、乳糖、羟乙基纤维素钠加入湿法制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制软材，将制好的软材经24目标准筛制粒。将湿颗粒烘干，过24目标准筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀。根据中间体所测含量，折合应压片重用9mm冲模压片，片硬度控制在7-12kgf。将尤特奇L100、尤特奇S100，在搅拌下缓缓加入到乙醇中，搅拌至完全溶解，再分别加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和二氧化钛，搅拌分散均匀，作为包衣液备用。将片芯加入包衣机，喷包衣液包衣，包衣增重12％左右，制得1000片药物。
实施例6
制备例
片芯组分：
Figure BDA0002220331510000091
包衣液组分
Figure BDA0002220331510000092
将大豆磷脂加入至60％乙醇中，搅拌至完全溶解，再加入布地奈德，搅拌使其分散均匀，作为粘合剂备用。将微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素钠加入湿法制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制软材，将制好的软材经24目标准筛制粒。将湿颗粒烘干，过24目标准筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀。根据中间体所测含量，折合应压片重用9mm冲模压片，片硬度控制在7-12kgf。将尤特奇L100、尤特奇S100，在搅拌下缓缓加入到乙醇中，搅拌至完全溶解，再分别加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和二氧化钛，搅拌分散均匀，作为包衣液备用。将片芯加入包衣机，喷包衣液包衣，包衣增重12％左右，制得1000片药物。
实施例7
实施例1-6制得的样品的体外释放度的测定。
测试方法：依据中国药典(2015版二部附录肠溶药品的体外释放度的测定)，分别取实施例1-6的样品以及市售的Uceris片剂,投入0.5％鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚的pH7.2的磷酸盐缓冲液900ml(模拟肠液)，桨法，转速100r/min，温度37.0℃±0.5℃；分别测定1-8h其释放度，绘制出样品的释放曲线并与市售的Uceris片剂进行比较。
测试结果：
释放度测试数据如表1所示。
表1：释放度测试
Figure BDA0002220331510000101
其中，Uceris的线性方程和回归系数：y＝12.548x-14.964,R2＝0.9628
实施例1样品的中线性方程和回归系数：y＝12.167x-12.5,R2＝0.9632
实施例2样品的中线性方程和回归系数：y＝11.929x-15.179,R2＝0.9577
实施例3样品的中线性方程和回归系数：y＝11.796x-16.143,R2＝0.9628
实施例4样品的中线性方程和回归系数：y＝12.393x-12.143,R2＝0.9532
实施例5样品的中线性方程和回归系数：y＝12.048x-13.214,R2＝0.9631
实施例6样品的中线性方程和回归系数：y＝12.262x-14.679,R2＝0.9688
如图1-6所示,为1-6每个实施例样品的释放度曲线与Uceris释放度曲线的比较。
根据表1和图1-6可得出以下结论，本发明公开的布地奈德的口服控释药物组合物，仅需要将药物分散在两亲性基质和/或亲水性基质中，就能够制备出在pH7.2的模拟肠液中具有良好体外释放行为的布地奈德控释片，达到与市售的Uceris达到类似的释放曲线。
实施例8
药代动力学测试。
以最佳实施例1制得的样品与参比药品Uceris进行药代动力学实验。
采用双周期双交叉给药设计。以市售制剂Uceris(Santarus公司，9mg)为参比制剂，以实施例1中制得的布地奈德控释片为受试制剂。取beagle犬4只，犬编号分别为1，2，3，4，体重在12～15kg之间，均分为2组，于给药前禁食12h，期间可自由饮水。第一周期，1，2号犬给予参比制剂，3，4号犬给予受试制剂，剂量均为一个单位(3mg)。给予参比制剂的beagle犬，于给药后0，0.25，0.5，0.75，1，2，4，6，8，12，24，36，48h在前肢静脉丛采血3mL，置于肝素抗凝管内，4000rpm离心10min，存放在-70℃条件下备用；给予受试制剂的beagle犬，于给药后0，0.5，1，2，3，4，5，6，8，10，12，24，36，48h在前肢静脉丛采血3mL，同法处理血浆。经过1周洗净期后，进行交叉给药，3，4号犬给予参比制剂，1，2号犬给予受试制剂。
经过1周洗净期后，采用以上两组beagle犬，进行双交叉双周期给药，考察饱腹状态下受试制剂和参比制剂的体内动力学过程。将beagle犬于试验前一晚禁食12h，次日早晨于早餐30min后给药，1、2号犬给予参比制剂，3、4号犬给予受试制剂，取样时间与血浆样品处理方式同前。经过一周洗净期，进行交叉给药。
血浆样品处理：取beagle犬血浆50μL，加入1mL蛋白沉淀剂，振荡3min，离心两次(18000转离心5min第一次，18000转离心5min第二次)，取上清液5μL进行LC-MS/MS分析。
受试制剂和参比制剂中布地奈德在beagle犬体内空腹给药时的血药浓度-时间曲线分别见图7。
受试制剂和参比制剂中布地奈德在beagle犬体内饱腹给药时的血药浓度-时间曲线分别见图8。
由实施例7和8的释放度实验和药代动力学实验可知，本发明公开的布地奈德的口服控释药物组合物，仅需要将药物分散在两亲性基质和/或亲水性基质中，就能够制备出在pH7.2的模拟肠液中具有良好体外释放行为的布地奈德控释片，达到与市售的Uceris达到类似的释放曲线；并且根据动物体内药代动力学实验结果来看，其血药浓度-时间曲线也与市售的Uceris相类似，充分说明本发明制备的布地奈德的口服控释药物组合物在简化制备方法，降低制备成本的同时能够获得与国外先进药物近似的控释和缓释的效果，若在制药产业中大规模应用，必将产生可观的经济效益。
当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种布地奈德的口服控释药物组合物，其特征在于， 每一千片上述药物组合物由以下质量份的原料制备而成：
片芯组分：
布地奈德 9g
大豆磷脂 10g
羟丙纤维素 76g
微晶纤维素 150g
乳糖 50g
二氧化硅 2g
硬脂酸镁 3g
60%乙醇 100g
包衣液组分：
尤特奇L100 13g
尤特奇S100 13g
滑石粉 7.9g
二氧化钛 4.5g
柠檬酸三乙酯 1.6g
95%乙醇 365g；
上述药物组合物的制备方法，由以下步骤组成：
将大豆磷脂加入至60%乙醇中，搅拌至完全溶解，再加入布地奈德，搅拌使其分散均匀，作为粘合剂备用；将微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素加入湿法制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制软材，将制好的软材经24目标准筛制粒；将湿颗粒烘干，过24目标准筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；根据中间体所测含量，折合应压片重用9mm冲模压片，片硬度控制在7-12kgf；将尤特奇L100、尤特奇S100，在搅拌下缓缓加入到乙醇中，搅拌至完全溶解，再分别加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和二氧化钛，搅拌分散均匀，作为包衣液备用；将片芯加入包衣机，喷包衣液包衣，包衣增重12%，制得1000片药物组合物；
上述步骤制得的药物组合物在0.5%鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚的pH7.2的磷酸盐缓冲液中2小时的溶出度为13%，4小时的溶出度为25%，8小时的溶出度为85%。
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