CN110496120A - 表皮生长因子受体拮抗剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了3种表皮生长因子受体拮抗剂及其应用，体外生物实验发现其具有表皮生长因子受体拮抗活性。

Description

表皮生长因子受体拮抗剂及其应用
技术领域
本发明属于小分子药物领域，尤其是涉及3种表皮生长因子受体拮抗剂及其应用。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB(ErbB1～4)家族的一员，即ErbB1。ErbB家族成员均含有共同的结构域：胞外的配体结合结构域、跨膜α螺旋结构域和胞质内酪氨酸蛋白激酶结构域。表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)相关的配体结合到这些受体上，形成了受体的同源或异源二聚体化，这是ErbB家族引起下游信号传递的基础。二聚体化激活了这些受体的酪氨酸激酶活性，胞质内侧C端的特定酪氨酸残基自磷酸化后提供了胞内信号分子的结合位点。ErbB1与其他家族成员不同的是，在与配体结合后，ErbB1水平迅速下降，通过网格蛋白介导的内吞而内化。
在乳腺癌及结直肠癌等癌症的治疗中，以ErbB1为靶点的抗体药物显示了有效的抗肿瘤活性。以其为靶点的抗体药物、小分子抑制剂(Emodin)及DNA疫苗等相继将被开发应用。ErbB1基因是编码HER1的癌基因，与配体结合后，通过自动磷酸化参与细胞的信号传递，信号在细胞内通过激酶级联传递，最终调节细胞的生长及分裂。研究表明，HER1过度表达是肺癌患者愈后不良的标记之一，而ErbB1基因是晚期肺癌生长的重要调控基因之一，人为干预HER1过度表达，使用ErbB1受体拮抗剂可能是治疗晚期肺癌的有效方法。除肺癌外，也有报道发现在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌及胃肠道肿瘤中ErbB家族(特别是ErbB1)存在异常活化，表现为基因扩增和蛋白的过表达，说明表皮生长因子受体拮抗剂可能为治疗上述癌症的有效疗法。
表皮生长因子受体拮抗剂的发现对于上述症状的治疗具有重大意义。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出3种表皮生长因子受体拮抗剂及其应用。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供3种结构式(I-III)表示的化合物及其药学上可接受的盐。
常用名为异泽兰黄素，英文名为Eupatilin，CAS号为22368-21-4，其分子式为C18H16O7，分子量为344.315。
常用名为杨梅苷，英文名为Myricitrin，CAS号为17912-87-7，其分子式为C21H20O12，分子量为464.376。
常用名为甘草查尔酮B，英文名为Licochalcone B，CAS号为58749-23-8，其分子式为C16H14O5，分子量为286.279。
上述化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防表皮生长因子受体高表达或活性过高导致的相关疾病或病症的药物的用途。
上述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗乳腺癌药物的用途。
上述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗结直肠癌药物中的用途。
上述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗晚期肺癌药物中的用途。
上述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗卵巢癌、前列腺癌及胃肠道肿瘤药物的用途。
一种药物组合物，包括上述化合物及其药学上可接受的盐及其药学上可接受的赋形剂。
所述药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。具体如糖浆、阿拉伯胶和淀粉等。该药物组合物可以通过静脉、口服、舌下、经肌肉或皮下、皮肤黏膜途径给药。
所述药物组合物的制剂形式为液体制剂或固体制剂。具体如片剂、胶囊剂和注射剂等。各剂型均可以以药学常规方法制备而成。
一种复方药物，包含上述化合物及其药学上可接受的盐以及能够与其联用的药物。
相对于现有技术，本发明所述的3种表皮生长因子受体拮抗剂及其应用具有以下优势：
本发明所述的3种化合物的表皮生长因子受体功能实验(EGFR kinase assay)的IC50在10μM以下，化合物22368-21-4的IC50为5.193μM，化合物17912-87-7的IC50为5.4μM，化合物58749-23-8的IC50为9.409μM。
附图说明
图1为功能实验中化合物22368-21-4对表皮生长因子受体的抑制率曲线；
图2为功能实验中化合物17912-87-7对表皮生长因子受体的抑制率曲线；
图3为功能实验中化合物58749-23-8对表皮生长因子受体的抑制率曲线；
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
本发明涉及化合物22368-21-4、17912-87-7以及58749-23-8均购自成都德斯特生物技术有限公司。
下面结合实施例来详细说明本发明。
实施例
实验步骤
1、细胞悬液制备和种板
a)所有细胞都按照ATCC标准操作培养，HEK293T在指数生长期进行实验。
b)弃去培养基。
c)用PBS清洗细胞2次。
d)加入胰酶消化液消化细胞，用完全培养基终止消化。
e)收集细胞离心，用PBS清洗细胞去掉培养基中酚红。
f)收集细胞并计数，只有在细胞活率大于90％时才可以进行实验。
g)种5.5*106HEK293T细胞到100mm细胞培养皿中。
h)将种好细胞的培养皿置于37℃，5％CO2培养箱过夜培养。
2、细胞转染
a)将Trans-IT转染试剂放置室温平衡；
b)将Trans-IT转染试剂加入到Opti-MEMTM培养基，注意不要碰到管壁，用移液枪吹吸混匀，室温静置5分钟；
加入质粒到转染试剂中，注意不要碰到管壁，用移液枪吹吸混匀，室温静置20分钟；
质粒：分别加入8.4μg GAL4-ERbeta和1.26μg pGL4.35质粒；
c)将混好DNA的转染试剂加到100mm细胞培养皿中；
d)将培养皿置于37℃，5％CO2培养箱培养5-6h。
3、化合物处理
a)将稀释好的化合物用Echo550转移125nl到细胞培养板中；
b)将细胞种到384细胞培养板中(6007680-50，PE)，每孔15,000细胞数，25μl含5％炭吸附FBS培养基；
c)细胞在37℃，5％CO2培养箱中过夜培养。
4、化合物检测
a)将Steady-GloTM检测试剂放置室温；
b)将384细胞板放置室温；
c)每孔加入25μL Steady-GloTM检测试剂于细胞培养板；
d)将板子放到振荡器上避光震荡5min；
e)用Envision 2104检测化学发光值。
通过本实施例发现了三种表皮生长因子受体拮抗剂，化合物22368-21-4体外抑制活性为5.193μM，化合物17912-87-7体外抑制活性为5.4μM，化合物58749-23-8体外抑制活性为9.409μM。

Claims (9)

1.结构式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐：
2.结构式(II)表示的化合物及其药学上可接受的盐：
3.结构式(III)表示的化合物及其药学上可接受的盐：
4.权利要求1-3任一项所述化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防表皮生长因子受体高表达或活性过高导致的相关疾病或病症的药物的用途。
5.权利要求1-3任一项所述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗乳腺癌、直肠癌、晚期肺癌药物的用途。
6.权利要求1-3任一项所述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗卵巢癌、前列腺癌、胃肠道肿瘤药物中的用途。
7.一种药物组合物，其特征在于：包括作为活性成分的权利要求1-3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
8.一种复方药物，其特征在于：包含权利要求1-3任一项所述表皮生长因子受体拮抗剂以及能够与其联用的药物。
9.根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗或预防表皮生长因子受体高表达或活性过高导致的相关疾病或病症的用途。
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