CN110478498A - 一种用于葡萄糖耐量试验的新型葡萄糖口服制剂制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种葡萄糖口服制剂的制备方法。目的是提供用于葡萄糖耐量试验的新型葡萄糖口服制剂制备方法,以提高OGTT试验的准确性和可重复性,并且改善患者在试验时的口感。技术方案是:一种用于葡萄糖耐量试验的新型葡萄糖口服制剂制备方法;按以下步骤进行:1)称取无水葡萄糖150g,溶于600ml纯净水中,分别加入总重量0.15%的柠檬酸钠、总重量0.05%的柠檬香精,搅拌使溶解;2)用0.22微米的微孔滤膜过滤后装瓶、封口,置于灭菌锅中灭菌。
Description
技术领域
本发明涉及一种葡萄糖口服制剂的制备方法,用于口服葡萄糖耐量试验。
背景技术
口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)是一种葡萄糖负荷试验,用以了解胰岛β细胞功能和机体对血糖的调节能力,是诊断糖尿病的确诊试验,现已广泛应用于临床实践中。我国采用的OGTT诊断标准是目前国际通用的世界卫生组织(WHO)《糖尿病诊断标准(1999年)》,即空腹血糖≥7.0mmol/L(126mg/ml),1h血糖≥10.0mmol/L(180mg/ml), 2h血糖≥11.1mmol/L(200mg/ml),满足任意一项即可诊断为糖尿病。
OGTT虽然操作简单,但存在以下问题:
首先采用口服葡萄糖粉做OGTT试验时,医疗机构在给予患者包好的葡萄糖粉,同时可能给予一个一次性的水杯,水杯大多没有刻度。患者要自行寻找水源、自行溶解。这种方式除了给患者带来不便的同时也存在由于水的体积不准确、溶解不完全而造成口服葡萄糖的浓度不准确的问题。还有医疗机构采用口服葡萄糖注射液的方式进行OGTT,口服7支半50%的葡萄糖注射液体积为150ml,与指南中规定的300ml相差一半,同样造成OGTT试验中葡萄糖浓度不准确的问题,必然影响试验结果的准确度。
其次由于在做OGTT时葡萄糖的高浓度,其口感极差,部分患者出现恶心甚至呕吐的状况,使得患者在服用时出现计量不准、无法在规定的5min内服完等问题,这些问题不仅给患者的心理和身体带来负担同时也会影响检测结果的准确性。
最后,在《中国2型糖尿病防治指南》中对OGTT试验的具体方法做了明确规定,但是在临床的实际应用中依然存在一些问题,首要问题就是葡萄糖的用量不统一,问题关键就在于对“葡萄糖”的理解上,国外的“葡萄糖”一般指的是无水葡萄糖,而国内的“葡萄糖”一般是指含有一分子水的葡萄糖,这是造成国内OGTT试验时葡萄糖用量混乱的主要原因。2015 版中国药典二部中记载无水葡萄糖为D-(+)-吡喃葡萄糖,分子式为C6H12O6,分子量为180.16。葡萄糖为D-(+)-吡喃葡萄糖一水合物,分子式为C6H12O6·H2O,分子量为198.17[1 ,2]。因此有的医疗机构采用口服75g的葡萄糖粉,而有的医疗机构则采用口服82.5g的葡萄糖粉。医院采购过来具有国药准字的葡萄糖粉剂其实是含有一分子水的葡萄糖,所以82.5g的葡萄糖粉 (82.5÷198.17×180.16=75)实际上相当于75g的无水葡萄糖。而75g的葡萄糖粉(75÷ 198.17×180.16=68.2)实际上只相当于68.2g的无水葡萄糖。还有些医疗机构在做OGTT试验时采用口服50%或25%的葡萄糖注射液的方法来代替口服葡萄糖粉。中国药典二部中规定葡萄糖注射液含葡萄糖(C6H12O6·H2O)应为标示量的95.0%~105.0%,故50%的葡萄糖注射液20ml 相当于含有10g的葡萄糖,9.1g的无水葡萄糖;25%的葡萄糖注射液20ml相当于含有5g的葡萄糖,4.5g的无水葡萄糖。但是在实际的临床应用中很多医疗机构并没有认识到这一点,在做OGTT试验时采用口服7支半的50%的葡萄糖注射液或者15支25%的葡萄糖注射液,这类方法实际上相当于只口服了68.2g的无水葡萄糖,远没有达到指南中的规定用量,对检查结果必然造成一定的影响。
随着人们生活水平的提高和生活方式的改变,我国糖尿病的患病率显著增加,据2017 版《中国2型糖尿病防治指南》中报告截至2013年我国18岁及以上人群糖尿病患病率已达到10.4%,未诊断糖尿病的患者占总数的63%,远远高于全球的平均水平54%[3]。从数据中可知在糖尿病早期的无症状阶段其漏诊率非常高,导致患者不能及早及时的得到正确的治疗。因此对于无症状的早期糖尿病患者通过OGTT试验进行糖尿病的筛查显得越来越重要。OGTT 试验的社会需求越来越多。
同样伴随国家二胎政策的开放和高龄产妇的增加,妊娠期糖尿病的患病率也在逐年增加。部分孕妇在怀孕以前即使没有糖尿病,但是在怀孕期间由于胎盘分泌的各种激素拮抗了胰岛素对糖代谢的作用,使血糖升高,出现妊娠糖尿病[4]。而且随着人们对下一代的期望值升高,妊娠期孕妇普遍进食高热量、高蛋白的食物,进食的能量远远超过机体新陈代谢所需要的能量,也容易出现妊娠糖尿病。而妊娠糖尿病如果得不到及时的控制,不仅容易引发孕妇感染、流产、早产、死产、羊水过多、妊娠期高血压,还会造成胎儿巨大或畸形,且新生儿产伤、产后出血发生的几率也会增高[5],因此通过OGTT试验对妊娠糖尿病的筛查也显得越来越普及和重要。
发明内容
本发明的目的是克服上述背景技术的不足,提供用于葡萄糖耐量试验的新型葡萄糖口服制剂制备方法,以提高OGTT试验的准确性和可重复性,并且改善患者在试验时的口感。
本发明提供的技术方案是:
一种用于葡萄糖耐量试验的新型葡萄糖口服制剂制备方法;按以下步骤进行:
1)称取无水葡萄糖150g,溶于600ml纯净水中,分别加入总重量0.15%的柠檬酸钠、总重量0.05%的柠檬香精,搅拌使溶解;
2)用0.22微米的微孔滤膜过滤后装瓶、封口,置于灭菌锅中灭菌。
该葡萄糖口服制剂的酸度为4.1。
所述装瓶的规格是每瓶装量300ml。
本发明的有益效果是:
本发明提供的葡萄糖口服制剂,有效保证了葡萄糖浓度的准确,从而保证了OGTT试验的准确性和可重复性,并且通过加入酸味剂和食用香精矫味后,明显改善了口服制剂的口感,为患者能够自觉主动、定时定量地服用完毕为OGTT试验创造了条件。
附图说明
图1是本发明实施例的无水葡萄糖含量标准曲线图。
具体实施方式
发明人选用以75g无水葡萄糖300ml纯净水为基础配方,分别以柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、富马酸等为酸味剂,建立感官评定体系,筛选出最适的酸味剂为柠檬酸,在确定酸味剂的基础上分别添加柠檬酸钠和柠檬香精,用正交试验的方法进行实验设计结合感官评定的方法进行评定,最终采用模糊关系评判集筛选出最佳口感的口服液配方。
一、制剂研究
1、实验材料及仪器:纯化水、无水葡萄糖、无水柠檬酸、柠檬酸钠、DL-苹果酸、DL-
酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬香精、PH902测试笔、分析天平等
2、实验内容:
a、酸味剂的筛选
实验内容:称取无水葡萄糖150g溶于600ml纯净水中,加入酸味剂使溶液PH值为3.15。
注:富马酸由于在冷水中溶解度不佳,故将其排除。
感官评价:
评分人员:15人
评分标准:
评分结果:根据各评分人员的评分结果进行加和
序号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
得分 | 280 | 40 | 160 | 120 |
确定酸味剂为无水柠檬酸。
b、配方的筛选
正交实验
以酸度、盐、香精的添加量设为3个因素
根据因素个数和因素水平选择L9(34)正交表
L9(34)实验计划
感观评价:
模糊关系综合评判集:
综合评判集Y是指研究过程中,需要进行评价的产品集,Y=X.R,式中:Y为综合评判集, X为权重集,R为模糊矩阵。
结果与分析:
权重集X={0.25 0.25 0.5}
评判人员9人,统计所有评判人员的评判结果,计算出对每一种样品每种评语的投票人数占总人数的比率。
感观评分表:
建立数学模糊矩阵:
则有Y1=(0.25 0.25 0.5),归一化处理后得:Y1=(0.25 0.25 0.5);
同理可得Y2=(0.537 0.463 0)、Y3=(0.537 0.311 0.150)、Y4=(0.25 0.250.5)、Y5=(0.537 0.311 0.150)、Y6=(0.641 0.179 0.179)、Y7=(0.25 0.25 0.5)、Y8=(0.243 0.485 0.272)、 Y9=(0.212 0.424 0.364)。
得到模糊数学综合分析的峰值分别为0.5;0.537;0.537;0.5;0.537;0.641;0.5;0.485; 0.424,评定级别高低6〉2=3=5〉1=4=7〉8〉9。
结论:
最佳配方为6号。即酸度(PH)为4.1,柠檬酸钠添加量为0.15%,柠檬香精的添加量为 0.05%为最佳配方。
二、无水葡萄糖含量标准曲线的绘制
精密称取无水葡萄糖25.0070g,少量纯净水溶解,置于100ml容量瓶中,用纯净水稀释至刻度,摇匀,静置30min。依此精密量取9.0ml、10.0ml、11.0ml、12.0ml、13.0ml、14.0ml、15.0ml于50ml容量瓶中,纯净水稀释至刻度。静置30min测量旋光值。
无水葡萄糖浓度 | 旋光度 | 旋光度 | 旋光度 | 平均值 |
4.5% | 5.193 | 5.190 | 5.190 | 5.191 |
5.0% | 5.532 | 5.531 | 5.532 | 5.532 |
5.5% | 6.103 | 6.104 | 6.104 | 6.104 |
6.0% | 6.668 | 6.667 | 6.668 | 6.668 |
6.5% | 7.063 | 7.065 | 7.067 | 7.065 |
7.0% | 7.640 | 7.640 | 7.640 | 7.640 |
7.5% | 8.296 | 8.296 | 8.296 | 8.296 |
得回归线方程:Y=(0.9612X-0.3848)/100R2=0.995。(Y为无水葡萄糖的浓度,X为旋光度);
根据以上方程制作图表(见图1)。
三、灭菌实验
实验步骤:
称取无水葡萄糖150g,溶于600ml纯净水中,分别加入0.5581g柠檬酸,0.3988g柠檬酸钠,0.1028g柠檬香精,搅拌使溶解,用0.22微米的微孔滤膜过滤后装瓶,每瓶装量10ml,熔封器封口,置于灭菌锅中灭菌。
灭菌时间和温度设为121℃,15min。
结果考察:
1、含量测定
a.精密量取配置好的样品A 25.0ml(约相当于葡萄糖6.25g,约需本品25ml)置100ml 容量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,静置30min,在25℃时,依法测定旋光度,代入绘制好的标准曲线,即得供试量中无水葡萄糖的浓度(含量应为标示量的95%~105%)。
b.精密量取过滤后的样品B 25.0ml(约相当于葡萄糖6.25g,约需本品25ml)置100ml 容量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,静置30min,在25℃时,依法测定旋光度,代入绘制好的标准曲线,即得供试量中无水葡萄糖的浓度(含量应为标示量的95%~105%)。
c.精密量取灭菌后的样品C 25.0ml(约相当于葡萄糖6.25g,约需本品25ml)置100ml 容量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,静置30min,在25℃时,依法测定旋光度,代入绘制好的标准曲线,即得供试量中无水葡萄糖的浓度(含量应为标示量的95%~105%)。
样品名称 | 旋光度 | 葡萄糖重量 | 含量 |
A | 6.903 | 6.250 | 100% |
B | 6.890 | 6.238 | 99.8% |
C | 6.840 | 6.188 | 99.0% |
2、酸度测定
由PH计测定。PH范围为4.5~5.0.
3、澄清度
没有观察到有颜色变化及可视不溶物出现。
4、微生物限度检查
按照非无菌产品微生物限度检查:微生物计数法(通则1105)和控制菌检查法(通则1106) 及非无菌药品微生物限度标准(通则1107)检查,应符合规定。
5、结论
灭菌效果符合规定要求。
四、葡萄糖口服制剂的稳定性试验
1、影响因素试验
1)高温试验
A.试品开口置适宜的洁净容器中,60℃温度下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化,不再进行40℃试验。
B.精密量取配置好的样品25.0ml(相当于葡萄糖6.25g,需本品25ml)置100ml容量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,静置30min,在25℃时,依法测定旋光度,代入绘制好的标准曲线,即得供试量中无水葡萄糖的浓度(含量应为标示量的95%~105%)。
日期:第0天(10.23)
批号 | 旋光度 | 旋光度 | 旋光度 | 平均值 | 含量 |
10221 | 6.956 | 6.957 | 6.958 | 6.957 | 100.8% |
10222 | 6.826 | 6.824 | 6.820 | 6.823 | 98.7% |
10223 | 6.971 | 6.972 | 6.976 | 6.973 | 101.0% |
日期:第5天(10.28)
批号 | 旋光度 | 旋光度 | 旋光度 | 平均值 | 含量 |
10221 | 6.700 | 6.700 | 6.699 | 6.700 | 96.9% |
10222 | 6.723 | 6.724 | 6.724 | 6.724 | 97.3% |
10223 | 6.606 | 6.605 | 6.606 | 6.606 | 95.4% |
日期:第10天(11.2)
PH值
批号 | PH(10.23) | PH(10.28) | PH(11.2) | 温度(℃) |
10221 | 4.87 | 4.86 | 4.82 | 22.1 |
10222 | 4.87 | 4.86 | 4.82 | 22.1 |
10223 | 4.88 | 4.84 | 4.81 | 22.1 |
C.澄清度
没有观察到有颜色变化及可视不溶物出现。
D.结论
经过10天的高温试验,本试剂符合标准。
2)强光照射试验
A.试品开口放在装有日光灯的光照箱内,于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,特别要注意供试品的外观变化。
B.精密量取配置好的样品25.0ml(相当于葡萄糖6.25g,需本品25ml)置100ml容量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,静置30min,在25℃时,依法测定旋光度,代入绘制好的标准曲线,即得供试量中无水葡萄糖的浓度(含量应为标示量的95%~105%)。
日期:第0天(11.27)
批号 | 旋光度 | 旋光度 | 旋光度 | 平均值 | 含量 |
11271 | 6.726 | 6.725 | 6.725 | 6.725 | 97.3% |
11272 | 6.740 | 6.739 | 6.740 | 6.740 | 97.5% |
11273 | 6.749 | 6.748 | 6.748 | 6.748 | 97.6% |
日期:第5天(12.2)
批号 | 旋光度 | 旋光度 | 旋光度 | 平均值 | 含量 |
11271 | 6.681 | 6.682 | 6.682 | 6.682 | 96.6% |
11272 | 6.735 | 6.732 | 6.731 | 6.732 | 97.4% |
11273 | 6.738 | 6.738 | 6.738 | 6.738 | 97.5% |
日期:第10天(12.7)
批号 | 旋光度 | 旋光度 | 旋光度 | 平均值 | 含量 |
11271 | 6.645 | 6.643 | 6.643 | 6.644 | 96.0% |
11272 | 6.668 | 6.667 | 6.669 | 6.668 | 96.4% |
11273 | 6.658 | 6.657 | 6.657 | 6.658 | 96.2% |
PH值
批号 | PH(11.27) | PH(12.2) | PH(12.7) | 温度(℃) |
11271 | 4.83 | 4.83 | 4.85 | 20.7 |
11272 | 4.83 | 4.87 | 4.88 | 20.7 |
11273 | 4.83 | 4.85 | 4.86 | 20.7 |
C.澄清度
没有观察到有颜色变化及可视不溶物出现。
D.结论
经过10天的光照试验,本试剂均符合标准。
五、血糖对照实验
1.纳入标准:
1)血糖水平正常的男性和女性,18~40周岁,体重指数(体重(kg)/身高(m)在正常范围(19~24)内;
2)实验3天前停用影响血糖的药物(如咖啡因,儿茶酚胺,吲哚美辛、磺胺、乙醇、水杨酸盐、肾上腺素等)。
2.实验方法:
1)分组:志愿者10人,随机分成2组,一组为实验组,一组为对照组
2)检测前两组均按照《中国2型糖尿病防治指南》禁食至少8小时,试验前连续3天正常饮食,即每日进食碳水化合物不少于150g,检查期间静坐、禁烟。检查时,实验组口服最佳配方的葡萄糖口服制剂,对照组口服基础配方的葡萄糖口服溶液,分别于服糖前0h、服糖后1h、2.0h采集静脉血,测定血糖。
3)一周后两组交换,实验组成员与对照组成员互换,对照组变成实验组,分别口服基础配方的葡萄糖口服溶液和最佳配方的葡萄糖口服制剂,按照指南标准检测血糖。
3.数据处理:统计学分析使用SPSS22.0软件。使用t检验法,对同一患者服用两组不同葡萄糖制剂的各时间点血糖水平以及不同时间点血糖水平差,行配对检验。
4.实验结果:
1)服用两组不同葡萄糖制剂后检测所得的各时间点血糖水平
2)正常志愿者原味组和调剂组不同时间点血糖水平的比较(n=10)
与原味组比较,*P>0.05
3)结果分析:根据标准OGTT检测结果,口服葡萄糖后1h与2h血糖水平均高于空腹血糖(P< 0.05),符合OGTT的一般规律。调剂组与原味组不同时间点的血糖水平无统计学意义 (P>0.05)。不同时间点间血糖差异也无统计学意义(P>0.05)。
Claims (3)
1.一种用于葡萄糖耐量试验的新型葡萄糖口服制剂制备方法;按以下步骤进行:
1)称取无水葡萄糖150g,溶于600ml纯净水中,分别加入总重量0.15%的柠檬酸钠、总重量0.05%的柠檬香精,搅拌使溶解;
2)用0.22微米的微孔滤膜过滤后装瓶、封口,置于灭菌锅中灭菌。
2.根据权利要求1所述的用于葡萄糖耐量试验的新型葡萄糖口服制剂制备方法,其特征在于:该葡萄糖口服制剂的酸度为4.1。
3.根据权利要求2所述的用于葡萄糖耐量试验的新型葡萄糖口服制剂制备方法,其特征在于:所述步骤2)装瓶的规格是每瓶装量300ml。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20191122 |
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