CN103446139A - 治疗代谢综合征的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗代谢综合征的药物组合物,所述的药物组合物包括如下配比的活性成分:葛根素100-150重量份、盐酸小檗碱200-300重量份以及肉桂酸1-2重量份。本发明通过三种药物合用,在改善胰岛素抵抗的同时,兼顾降血压、降血糖、降血脂及改善腹型肥胖的疗效。
Description
技术领域
本发明属于中药领域,具体而言,涉及一种治疗代谢综合征的药物组合物及其应用。
背景技术
代谢综合征是一种包含多种体内代谢紊乱因素的症候群,早在上个世纪六七十年代,已经有学者注意到高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱及肥胖并存的情况及其与动脉粥样硬化性心血管病的联系,并称之为代谢综合征(MS)。到目前为止,关于代谢综合征的研究不断深入,范围不断扩展,多个实验的病理生理学基础研究结果表示胰岛素抵抗(IR)是代谢综合征的症候群的发病基础。因此,代谢综合征又称胰岛素抵抗。1998年世界卫生组织(WHO)专家组将代谢综合征命名为MS并明确了诊断标准,1999年作了修订,随着肥胖病患者日益增加,代谢综合征发病增多,且代谢综合征各种症候均为心血管病的高危因素,有可能导致全球范围内糖尿病和心血管疾病发病呈上升趋势,因此,越来越多的研究者重视代谢综合征的研究,并且取得了可观的成绩。
目前,对于代谢综合征的发病机制、诊断、治疗等均有较多研究,中药单体对代谢综合征的作用机制也得到广泛研究,其中葛根素、肉桂酸、盐酸小檗碱治疗代谢综合征的作用已经得到广泛认可,盐酸小檗碱是黄连中含量最高的化合物,作为黄连的有效生物成分,对于治疗糖尿病、改善细胞糖代谢紊乱、降低血清胆固醇有显著作用。陈广等研究发现黄连配伍肉桂酸能提高肉桂酸生物利用度。郭友立等发现盐酸小檗碱与葛根素配伍可促进葛根素肠道吸收。然而,单一组分对于代谢综合征的治疗效果有限,如何获得能有效预防和治疗代谢综合征的药物组合物是本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗代谢综合征的药物组合物,为了实现本发明的目的,拟采用如下技术方案:
本发明一方面涉及一种治疗代谢综合征的药物组合物,其特征在于所述的药物组合物包括如下配比的活性成分:葛根素100-150重量份、盐酸小檗碱200-300重量份以及肉桂酸1-2重量份。
在本发明的一个优选实施方式中,所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在本发明的另一个优选实施方式中,所述的药物组合物为口服制剂,所述的口服制剂选自片剂、口服液、胶囊等。
在本发明的另一个优选实施方式中,所述的药物组合物包括或者不包括其它活性成分。
本发明另一方面还涉及上述药物组合物在制备治疗代谢综合征中的应用。
在本发明的一个优选实施方式中,所述的代谢综合征包括胰岛素抵抗、高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱或肥胖,优选的,所述的代谢综合征同时包括胰岛素抵抗、高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱以及肥胖。
本发明通过三种药物合用,在改善胰岛素抵抗的同时,兼顾降血压、降血糖、降血脂及改善腹型肥胖的疗效。
具体实施方式
实验材料:
1仪器试剂:
血糖仪(SXT-1型)及血糖试纸购自三诺生物传感股份有限公司,血脂5项在中南大学湘雅医院检验科测试,电子秤(GR-200)上海哲天科学仪器公司、低温高速离心机(TGL-16)购自湖南湘仪科学仪器设备有限公司,微型祸旋混合器(WH-2)购自上海沪西分析仪器厂有限公司、胰岛素试剂盒,编号:CSB-E05070r,购自CUSABIO BIOTECH COLTD。Softron智能无创血压计BP-98A型血压计,北京软隆科技有限责任公司。M5酶标仪(Spectra Max M5),molecular Devices Company,USA。10%水合氯醛,购自中南大学湘雅医院。2实验动物:
清洁级雄性7周龄SD大鼠65只,合格证号:HNASLKJ20120609,HNACSDC20120448,适应性喂养1周后,随机分为普通膳食(购自中南大学实验动物中心)组(n=9)和高脂高盐高糖膳食(引用n=56),分笼喂养,自由饮水,室温18~26℃,每日早晚喂食,隔日换水,湿度50%左右。
3实验药物:
牛胆酸钠购自北京奥博星生物技术有限责任公司,批号:20111012.胆固醇购自北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司,批号:1AH10748。葛根素购自长沙绿蔓生物科技有限公司。肉桂酸购自上海源叶生物科技有限公司,批号:C9H802。盐酸小檗碱购自上海源叶生物科技有限公司。STZ购自北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司,柠檬酸三钠购自天津市大茂化学试剂厂。糖、盐、猪油购自食品市场,牛奶为伊利牌高蛋白脱脂奶粉。
实验方法
1动物造模
空白组9只大鼠予以普通饲料喂养,模型组予以高糖高盐高脂饲料(猪油20%,白糖10%,脱脂奶粉10%,胆固醇2%,胆酸钠0.5%,盐5%,普通饲料53.5%)喂养,喂养8周后,采用STZ溶液以60mg/kg剂量一次性腹腔注射质量浓度为6g/L,临用前用0.1mol/L的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(pH4.4)稀释,注射后72h非同日连续3次测定血糖均≥16.7mmol/L为糖尿病造模成功。收缩压>140mmHg,存在胰岛素抵抗[胰岛素敏感指数(insulin sensitivityindex,ISI)<-6.5]、高甘油三酯血症[甘油三酯(triglyceride,TG)>0.8mmo1/L]为MS合格大鼠。造模过程中对照组死亡1只,MS组死亡0只,有2只不符合MS标准被剔除。
2分组及给药
除空白组9只大鼠外,其余56只大鼠随机分为8组,每组7只大鼠。将葛根素136mg/Kg/天、盐酸小檗碱250mg/Kg/天、肉桂酸1.2mg/Kg/天按照正交试验原理配成药液予以灌胃,空白组继续予以普通饲料喂养。药材配伍正交试验安排表,见表1.
表1药材配伍正交试验安排表(I8(27))
注:1表不用,2表不小用
3实验指标测定
喂养8周后,将大鼠在安静环境中,清醒状态下取血,用促凝管促凝,取血清在中南大学湘雅医院检验科完成TG、TC、HDL-C、LDL-C等,空腹胰岛素测定用ELISA方法。
3.1体重的测量
所有大鼠在实验过程中,每2周测量1次体质量。将大鼠置于鼠袋中,在安静状态下用电子秤测量大鼠体重。
3.2空腹血糖的测量
大鼠前一天晚上20时开始禁食,不禁水,次日早上8点测空腹血糖。采用三诺牌血糖仪,每2周测量1次血糖,在无麻醉条件下,用刀片割裂鼠尾静脉采血1滴滴于血糖试纸上。插入三诺牌血糖仪器,读取读数。
3.3血压的测量
用softron智能无创血压计BP-98A型血压计,采用鼠尾袖带加压阻断法测量血压,每2周测量1次。由于血压及心跳的测量跟环境因素有很大关系,尽可能在同等客观条件下对老鼠进行测量,以减小测量误差,保证结果的稳定性。
3.3.1测量前的准备工作
①测量时,应选择无人、安静、温暖的环境;
②如果不在动物室测量,请事先将老鼠移到测量地点,使它适应测量环境。如果测量环境与动物室差异大,老鼠将在20-30分钟稳定下来。
③如果测量环境的温度较低,进入能够测量状态会花更多时间,请注意延长加温时间(这与保温器设置的温度有关)。
④因为老鼠在地上不会安静且室内温度随高度而分布,不能将测试台放在地上或通风的地方,测试台应置于与BP-98A同样的高度。
⑤请避免将测试台放在空调等的风口或排气口附近。
⑥了解所测动物的生活习性,多做几次固定老鼠的练习,老鼠经过多次训练后,就会习惯并且可以很快稳定下来。
3.3.2血压测量的基本操作步骤
①选择与大鼠大小相符的鼠网及鼠袋,打开鼠袋,将鼠网放入保温筒,再将保温筒放入鼠袋,将信号线置于鼠袋下合适的位置,再将大鼠置于鼠袋中至大鼠完全安静;
②接好加压感应器的空气胶管和信号接口,打开保温器开关。
③加压感应器标志的尖端与尾巴尖端的方向保持一致,将加压感应器置于尾根处。
④在加压感应器检测老鼠尾巴的过程中,感应器应保持和测试台几毫米的距离,感应器也不应碰到鼠袋,一旦感应器和鼠袋发生接触,老鼠的呼吸和体动将极易成为噪声,此时将不能检测到正确的数据。
⑤打开主机电源,显示[softon]后,如果上段显示[BP-98A],并且下段显示[版本号],表明BP-98A工作正常。
⑥然后将感应器置于老鼠的尾根部,按下开始键,等待即可。BP-98A将检测老鼠尾部的血流,当判定血压的状态可以进行测量时,自动开始测量。
⑦检测过程中,脉波逐渐变大,可以听到“噼噼”声,此时可以在计算机的终端软件上观测老鼠的脉波。
⑧测得3次差值不超过10mmHg的血压时停止该大鼠的测量,取3次结果的平均值为测量血压。
3.3.3使用时注意事项
①将尾巴尖端部和加压感应器的标记尖端部的方向保持一致。
②BP-98A是高精度仪器,保存和使用过程中请注意防压、防震、防药、防尘等。
③请用水或者酒精轻轻擦拭BP-98A的表面和加压感应器,除去灰尘和其他杂物。
④请注意当有负重加在连接线的根部时,连接线可能会断裂而无法使用。
⑤因为感应器内的橡胶膜是橡胶制品,若使用后长期保存,可能由于腐蚀而无法使用。
⑥长期不用时,请从加压感应器取下橡胶膜,最好将橡胶膜密封,置于冷藏库中保存。
⑦使用结束后,用棉棒沾上酒精清理污垢,如果橡胶膜透明度降低,将无法测量。
内脏脂肪系数的测量
实验结束时,给大鼠腹腔注射水合氯醛(35mg/100g体质量)【吴帮启,刘存志,于建春,张雪竹,韩景献.水合氯醛对大鼠脑血流量的影响.实验动物科学,2009,26(3):5-10】待大鼠麻醉后剖开腹腔,取肠系膜、双侧肾脏及两侧附睾脂肪湿质量代替内脏脂肪质量。计算内脏脂肪系数(VFC),VFC(%)采用内脏脂肪重量(Viceral fat mass,VFM)与体重(BW)之比表示,见公式1。
VFC(%)=VFM/BW (1)
3.5、胰岛素敏感性测量
造模8周后,禁食12h,不禁水,空腹剪尾取尾静脉血,同时测定尾静脉血血糖,血样室温放置不超过30min,3000r/min离心15min,分离血清,置于-80℃冰箱保存,应用ELISA方法测定胰岛素含量,胰岛素敏感性用空腹血糖(FBG)与空腹血清胰岛素(FIN)乘积的倒数表示。见公式2。
胰岛素测定主要操作步骤:
1.加样:分别设空白孔、标准孔、待测样品孔。空白孔加样品稀释液100μl,余孔分别加标准品或待测样品100μ1,加样将样品加于酶标板孔底部,轻轻晃动混匀,酶标板加上盖或覆膜,37℃反应120分钟。
2.弃去液体,甩干,每孔加生物素标记抗体工作液100μl,(取1μl生物素标记抗体加99μl生物素标记抗体稀释液的比例配置,轻轻混匀,在使用前一小时内配置),37℃,60分钟。
3.温育60分钟后,弃去孔内液体,甩干,洗板3次,每次浸泡1-2分钟,200μl/每孔,甩干。
4.每孔加辣根过氧化物酶标记亲和素工作液(配置同生物素标记抗体工作液)100μl,37℃,60分钟。
5.温育60分钟后,弃去孔内液体,甩干,洗板5次,每次浸泡1-2分钟,200μl/每孔,甩干。
6.依序每孔加底物溶液90μl,37℃避光显色(15-30分钟内,肉眼可见标准品的前3-4孔有明显的梯度蓝色,后3-4孔显色不明显,即可终止)。
7.依序每孔加终止溶液50μl,终止反应(此时蓝色立转黄色)。终止液的加入顺序应尽量与底物液的加入顺序相同。为了保证实验结果的准确性,底物反应时间到后应尽快加入终止液。
8.用酶联仪在450nm波长依序测量各孔的光密度(OD值)。在加终止液后15分钟以内进行检测。
9.根据专业软件“Curve Expert1.3”制作标准曲线,以标准物的浓度为纵坐标(对数坐标),OD值为横坐标(普通坐标),在半对数坐标纸上绘出标准曲线,用标准物的浓度与与OD值计算出标准曲线的直线回归方程式,将样品的OD值代入方程式,计算出样品的浓度,再乘以稀释倍数,即为样品的实际浓度。
2.3统计方法
大鼠造模代谢综合征一般情况
随机将大鼠分成2组,喂养8周后,可见造模后大鼠较正常组大鼠毛色偏黄,体型较正常组明显增大,采用STZ溶液以60mg/kg剂量一次性腹腔注射质量浓度为6g/L,临用前用0.1mol/L的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(pH4.4)稀释,注射后72h非同日连续3次测定血糖均≥16.7mmol/L为糖尿病造模成功。收缩压明显增高(P<0.05),存在胰岛素抵抗[胰岛素敏感指数(insulin sensitivityindex,ISI)<-6.5]、高甘油三酯血症[甘油三酯(triglyceride,TG)>0.8mmol/L]为MS合格大鼠。本实验中,模型组大鼠较正常组明显增高(P<0.01),尾动脉收缩压较正常组明显增高(P<0.01),空腹血糖较正常组大鼠明显增高(P<0.01),甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白明显增高(P<0.01),高密度脂蛋白减少(P<0.01),符合高脂血症诊断。模型组存在胰岛素抵抗,ISI<-6.5,提示高脂高盐饮食+STZ腹腔注射法造模代谢综合征大鼠成功率高,造模成型周期短,主要以甘油三酯、胆固醇升高及血糖升高、胰岛素抵抗为核心。
注:与正常对照组对比*P<0.01
3.2正交设计直观分析结果
中药干预后对代谢综合征大鼠的影响,见表3:对改善胰岛素敏感性贡献的大小依次为盐酸小檗碱、肉桂酸、葛根素;对降血糖疗效贡献值的大小依次为盐酸小檗碱、葛根素、肉桂酸;对降血压的贡献值大小依次为葛根素、盐酸小檗碱、肉桂酸;对降低内脏脂肪系数的贡献值大小依次为盐酸小檗碱、葛根素、肉桂酸;对降低甘油三酯的贡献值大小依次为盐酸小檗碱、葛根素、肉桂酸;对升高高密度脂蛋白的贡献值大小依次为盐酸小檗碱、葛根素、肉桂酸;对于降低低密度脂蛋白的贡献值大小依次为盐酸小檗碱、葛根素、肉桂酸;对于降低胆固醇的贡献值大小依次为盐酸小檗碱、葛根素、肉桂酸。由此可见,盐酸小檗碱对于改善胰岛素抵抗、降血糖、降低内脏脂肪系数、降低血清甘油三酯、升高高密度脂蛋白、降低低密度脂蛋白、降低胆固醇等具有较明显的作用,葛根素对于降血压具有较强作用,肉桂酸对治疗高血压、高血脂、高血糖、改善胰岛素抵抗等虽然有作用,但作用不如盐酸小檗碱及葛根素强,可能与本实验中肉桂酸用量较小有一定关系。为了证明此三种药物的作用机制及寻找出三药间最佳配伍应进一步采用多剂量正交实验配伍,找出各剂量间的最佳配伍。
表3三种中药单体对代谢综合征的影响
3.3正交设计方差分析结果
三种中药对代谢综合征的影响的方差分析,见表4:对胰岛素抵抗的影响:盐酸小檗碱(P<0.01)、肉桂酸(P<0.001)、葛根素(P<0.01);对血糖的影响:盐酸小檗碱(P<0.01)、肉桂酸(P<0.05)、葛根素(P<0.01);对血压的影响:盐酸小檗碱(P<0.05)、肉桂酸(P>0.05)、葛根素(P<0.05);对肥胖指数的影响:盐酸小檗碱(P<0.01)、肉桂酸(P<0.05)、葛根素(P<0.05);对甘油三酯的影响:盐酸小檗碱(P<0.01)、肉桂酸(P<0.05)、葛根素(P<0.01);对高密度脂蛋白的影响:盐酸小檗碱(P<0.01)、肉桂酸(P>0.05)、葛根素(P>0.05);对低密度脂蛋白的影响:盐酸小檗碱(P<0.05)、肉桂酸(P>0.05)、葛根素(P>0.05)对胆固醇的影响:盐酸小檗碱(P<0.01)、肉桂酸(P>0.05)、葛根素(P<0.05)。
表4三种药物对治疗代谢综合征的方差分析
以上所述是本发明的优选实施例,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明所述原理的前提下,还可以作出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种治疗代谢综合征的药物组合物,其特征在于所述的药物组合物包括如下配比的活性成分:葛根素100-150重量份、盐酸小檗碱200-300重量份以及肉桂酸1-2重量份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,所述的药物组合物为口服制剂,所述的口服制剂选自片剂、口服液、胶囊等。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,所述的药物组合物包括或者不包括其它活性成分。
5.权利要求1-4所述的药物组合物在制备治疗代谢综合征药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,所述的代谢综合征包括胰岛素抵抗、高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱或肥胖,优选的,所述的代谢综合征同时包括胰岛素抵抗、高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱以及肥胖。
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