CN110461407B - 药物输注部件和系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于输注药物诸如胰岛素的系统和部件。通常，本发明用于本发明涉及用于输注药物诸如胰岛素的系统和部件。所述系统部件通常包括适于皮下插入糖尿病患者的插管。所述系统还包括适于将胰岛素溶液从药物贮存器输送到输注部位的流体导管，以及与所述流体导管可操作地接触的贮库。所述贮库包含选定的材料，包括抑制所述输注部位炎症的和所述插管在所述输注部位处的包裹的部位缺失减轻剂(诸如肝素)。部位缺失减轻剂不与所述胰岛素预混合，而是适于在所述胰岛素溶液从所述药物贮存器流到所述输注部位时接触所述贮库中的所述胰岛素溶液。

Description

药物输注部件和系统
相关申请的交叉引用
本申请依据美国专利法第120条要求2018年1月18日提交的标题为“MEDICATIONINFUSION COMPONENTS AND SYSTEMS”的美国专利申请序列号15/874,757的优先权，其内容以引用方式并入本文。
本申请还依据美国专利法第119(e)条要求2017年1月19日提交的标题为“MEDICATION INFUSION COMPONENTS AND SYSTEMS”的美国临时申请序列号62/448,306的优先权，其内容以引用方式并入本文。
本申请涉及Chattaraj等人于2014年10月13日提交的标题为“Methods andSystems for Inhibiting Foreign-Body Responses in Diabetic Patients”的美国专利申请序列号14/512,788(代理人案卷号130.123-US-U1)，该申请依据35U.S.C.§119(e)要求2013年10月22日由Chattaraj等人提交的标题为“Methods and Systems for InhibitingForeign-Body Responses in Diabetic Patients”的美国临时申请序列号61/894,088(代理人案卷号130.123-US-P1)，2014年2月3日由Chattaraj等人提交的标题为“Methods andSystems for Inhibiting Foreign-Body Responses in Diabetic Patients”的美国临时申请序列号61/935,010(代理人案卷号130.125-US-P1)，2014年8月1日由Chattaraj等人提交的标题为“Methods and Systems for Inhibiting Foreign-Body Responses inDiabetic Patients”的美国临时申请序列号62/032,101(代理人案卷号130.123-US-P2)的优先权，这些专利的内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及用于向诸如患有糖尿病的患者输注药物诸如胰岛素的部件和系统。
背景技术
输液泵为用于将流体药物以受控方式泵送到患者体内的设备。一种具体类型的输液泵为胰岛素泵，其用于在治疗患有糖尿病的患者时施用胰岛素，该方法也称为持续皮下胰岛素输注(CSII)疗法。通常，输液泵包括泵(其包括控制器、处理模块和电池)，包含流体药物(例如胰岛素)的贮存器，用于皮下插入患者体内的输液器(其包括插管和/或导管)，以及将贮存器连接到插管/导管的管材系统。在插入患者体内时，输液器(更具体地说为被插入的插管)通常在输注部位处保持在经皮位置多日，以允许持续输送流体药物。插管和导管提供用于将药物输送给患者的通路。
与设计用于输注药物的系统相关的持久性问题包括具有一些患者难以使用的部件，以及人体自发地对引入体内的异物例如植入的插管(包括塑料导管或金属针)反应(参见例如美国专利5,219,361)。在身体对异物的各种响应中，输注部位处的炎症和纤维组织积聚明显缩短了输注器可以在单个输注部位保持的持续时间(即“部位缺失”)。此外，经常发生组织包裹和植入插管或导管的阻塞(即“闭塞”)，从而阻止或停止药物的输注。因此，需要频繁地重新定位输注部位以继续使用输液泵。当前，所有商业胰岛素输液器的佩戴时间标记为≤3天。
患者还可能在插入的插管周围经历疤痕组织积聚，导致在插管移除后皮肤下方出现硬凸块。疤痕组织不会特别快地愈合，因此常年佩戴输液泵和改变输注部位将导致可用的输注部位减少。此外，例如对于糖尿病患者，具有疤痕组织积聚的区域通常具有较低的胰岛素敏感性，这反过来可能影响基础速率和推注量。在一些极端情况下，胰岛素的输送似乎对降低血糖水平几乎没有影响，并且需要改变输注部位。
发明内容
如上所述，对插入体内的插管(例如塑料导管或金属针)的有问题的异物响应可包括插管/导管的凝结、闭塞、炎症和/或包裹。本文所公开的发明被设计成通过包括流体贮库材料、管材、管材连接器接口等的优化的输注系统部件来解决与此类现象相关的问题。本发明的实施方案包括部件和系统，所述部件和系统利用包含被识别为具有抑制插管插入部位处的异物响应的能力的试剂的材料(例如肝素)，从而抑制此类有问题的现象。本发明的典型实施方案可用于通过插管输注胰岛素以调节血糖水平的糖尿病患者。
本发明的例示性实施方案包括具有一个或多个填充有聚乙烯醇泡沫材料的贮库/贮存器的系统和系统部件，所述贮库/贮存器连接到流体导管，用于在一段时间内在单个输注部位处向糖尿病患者输送胰岛素。此类系统和部件还可以包括在一个或多个贮库内的部位缺失减轻剂，其抑制单个输注部位处的凝结、单个输注部位处的炎症和在单个输注部位处的插管的包裹中的至少一个。这些系统和部件可以包括附加部件，诸如包含胰岛素溶液的药物贮存器，适于在单个输注部位处皮下插入糖尿病患者组织中的插管，以及与药物贮存器和插管可操作地接触的柔性但防扭结的管材。这些系统可在用于在延长的时间段(例如至少四天或更多天)内抑制在单个输注部位接受胰岛素的糖尿病患者的异物响应的方法中使用。
本发明的实施方案包括适于将胰岛素溶液从药物贮存器输送到糖尿病患者的流体导管，以及与流体导管可操作地接触的贮库，胰岛素溶液通过流体导管流动。该贮库包括布置在其中的泡沫/海绵和其他材料，这些材料被选择为具有已被发现为有利于在延长的时间段内(例如，至少4、5、6、7、8或9天)在单个部位输注胰岛素的一种或多种材料特性。泡沫/海绵材料可为聚乙烯醇(PVA，主要用于例示性实施方案中)、纤维素、聚氨酯、聚酯、聚醚、胶原等。该泡沫材料通常是交联的并且包括多个三维连接的孔，流体通过该孔从贮库的一个区域上的导管流过泡沫材料到达贮库的另一个区域上的导管。在本发明的一些实施方案中，交联泡沫材料包含尺寸介于0.1和5mm之间的孔(例如，尺寸为0.3mm至1mm的孔)。在本发明的一些实施方案中，泡沫材料表现出50％至95％的孔隙率(例如90％至95％的孔隙率)。在本发明的一些实施方案中，泡沫材料表现出介于0.1和1.5克/立方英寸之间的干密度(例如介于0.8和1.5克/立方英寸之间的干密度)。在本发明的一些实施方案中，泡沫材料吸收含水溶液，以便在介于0.1和1分钟之间的时间(例如介于3和30秒之间的时间)内使材料饱和至少95％。在本发明的一些实施方案中，泡沫材料表现出保留液体胰岛素溶液的能力，使得保留的胰岛素溶液的重量为泡沫材料在不存在胰岛素溶液时重量的5至100倍(例如10至25倍)。泡沫材料通常表现出捕集下列物体的能力：(1)胰岛素溶液中发生的胰岛素聚集体；(2)胰岛素溶液中出现的气泡；和/或(3)胰岛素溶液中出现的颗粒诸如粉尘。通常，泡沫材料在贮库内形成具有一定厚度的层，例如5至5000密耳厚(例如100至200密耳厚)。
在本发明的实施方案中，部位缺失减轻剂设置在贮库中并适于在胰岛素溶液流过贮库时接触胰岛素溶液。通常，选择该部位缺失减轻剂来抑制以下中的至少一项：输注部位处的凝结、输注部位处的炎症、以及输注部位处的插管的包裹。在一个示例性实施方案中，部位缺失减轻剂包含的肝素的量足以在单个输注部位处抑制炎症至少4、5、6、7、8或9天。
该系统还可以包括与流体导管可操作地接触的膜(流体流的上游或下游)，例如，膜由具有直径介于0.1μm和10μm之间的孔的聚合物材料形成，并且该膜表现出捕集胰岛素溶液中颗粒的能力，以及捕集胰岛素溶液中形成的胰岛素聚集体的能力。例如，任选地，该膜包括以下中的至少一种：孔尺寸为约0.1至10μm的丙烯酸共聚物膜，孔尺寸为约0.1至10μm的聚醚砜膜，孔尺寸为约0.1至10μm的混合纤维素酯膜，孔尺寸为约0.1至10μm的醋酸纤维素膜，孔尺寸为约0.1至10μm的硝酸纤维素膜，孔尺寸为约0.21至10μm的尼龙膜，孔尺寸为约0.1至10μm的亲水性聚四氟乙烯(PTFE)膜，或孔尺寸为约0.1至10μm的聚碳酸酯膜。
用于向糖尿病患者输送胰岛素的系统的实施方案包括附加的部件，例如以下中的至少一种：(a)在胰岛素输注期间防止成分(诸如防腐剂)缺失和保护制剂完整性的医用管材；(b)由多层聚合物材料形成的医用管材，任选地，其中聚合物材料形成有被设计成抑制扭结的内部肋；(c)形成为包括彩色或不透明度的区域以促进流过管材的流体的可视化的医用管材；(d)医用管材，包括位于管材的一端的连接器，其中：连接器包括浸渍有部位缺失减轻剂(诸如肝素)的基质，(e)医用管材，其包括连接到肝素贮库的管到连接器，以便允许第一管材导管部件连接到第二管材导管部件；其中贮库包含浸渍有肝素的基质，(f)适于附连到患者皮肤上并注入胰岛素的输注毂，其中输注毂包括浸渍有肝素的基质，(g)被设计成将输注导管附连到输注部位的粘性透皮贴片，其中透皮贴片由多个层状材料和可移动衬垫形成，并且粘性透皮贴片包括浸渍有肝素的基质，(h)适于可操作地将输注管材连接到药物贮存器的贮存器连接器，其中贮存器连接器包括浸渍有肝素的基质，和鲁尔连接器，或(i)包含具有选定特性的胰岛素溶液的药物贮存器(例如，不包括蛋白酶抑制剂的胰岛素溶液/或包含人胰岛素而非胰岛素类似物的胰岛素溶液)。
根据以下详细描述，本发明的其他目的、特征和优点对于本领域技术人员而言将变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和具体实施例虽然表明了本发明的一些实施方案，但是它们是以例示而非限制的方式给出的。在不脱离本发明的精神的情况下，可以在本发明的范围内进行许多改变和修改，并且本发明包括所有这些修改。
附图说明
图1为包括在输液泵中的部件和用于输送流体药物的流体路径的示意图。
图2A为插管末端处的一系列组织学评估，显示具有组织反应的区域的炎症响应(分数)和大小。“*”表示插管位置，“F”表示正常脂肪。炎症导致局部脂肪损失。图2B为一系列图形(S2842，每个动物的炎症)，示出了糖尿病和非糖尿病猪的插管末端的炎症。局部炎症与部位缺失松散相关。图2C为一系列图形，示出了插管末端和插管主体处的主要炎症细胞(定性)。为了分离主要的炎症贡献因素，将插管、注入胰岛素的插管(HumalogTM)和注入安慰剂的插管同时放置在糖尿病猪上。评估的炎症分数为相同的顺序：胰岛素≥安慰剂≥插管。图2D为一系列图形，示出了胰岛素注射口(i-PortTM)的插管末端和插管主体处的主要炎症细胞。为了分离主要的炎症贡献因素，将插管、注入胰岛素的插管和注入安慰剂的插管放置在糖尿病猪上。与持续输注相比，i-PortTM研究中缺少巨细胞。其他细胞类型显示出与插管、注入胰岛素(HumalogTM)的插管和注入安慰剂的插管相似的反应。
图3示出了药物粘性贴片，其包括不含速率控制膜的基质系统。
图4为根据本发明的一个或多个实施方案的示例性插管的示意图。插管可以包括(A)孔穴或(B)凹陷部或两者的组合，并且可以装载药物或不装载药物。
图5示出了涂覆药物的插管。插管材料为FEP。其壁厚为0.003”-0.005”，内径(ID)为1.015”，基部外径(OD)为0.025”，末端外径为0.022”。
图6为正常部位缺失的血糖(BG)对比时间的图表。基于猪2的葡萄糖读数，在葡萄糖水平增加后输注部位缺失。
图7A至D示出了根据本发明的一个或多个实施方案的插管的图示。图7A为插入患者体内的用于将药物直接输注到患者的组织中的插管的放大局部剖视图。图7B为涂覆药物的插管的远侧端部的放大局部纵向剖视图。图7C为类似于图7B的根据本发明的插管的另一个实施方案的视图。图7D为类似于图7B的根据本发明的插管的另一个实施方案的视图。
图8为输注部位和插管周围的活检组织的图示。
图9示出了在该实验的装置中的输液器和传感器放置(按步骤(a)至(d)的顺序)。
图10为掺有雷帕霉素的胰岛素的Sof-SetTM的血糖(BG)对比时间的图表。输注部位在葡萄糖水平增加后恢复，同时将雷帕霉素继续给药。这些结果支持缓释的药物洗脱设备。
图11为猪IM3的葡萄糖监测结果的图形，其显示在6天内没有发生部位缺失。
图12为猪IM4的葡萄糖监测结果的图形，其显示在6天内没有发生部位缺失。
图13为猪IM1的对照结果的图形，其显示在2天内发生了部位缺失。
图14为具有用于输送肝素连同胰岛素的双室贮存器的设备的实施方案的图示。
图15为用于持续肝素输送的内嵌式室(A)和内嵌式塞(B)的图示。
图16为根据本发明的一个或多个实施方案的肝素贮存器(A)和肝素贮库(B-D)的图示。
图17为血糖(BG)与掺有肝素的胰岛素的Sof-SetTM的时间的图形，其显示输注部位有效多达13天。
图18为血糖(BG)与掺有肝素的胰岛素的Sof-SetTM的时间的图形，其显示输注部位有效多达13天。
图19为血糖(BG)与装载有低剂量肝素贮库的Sof-SetTM的时间的图形，其显示输注部位有效多达6天。
图20为例示性肝素贮库的详细结构。
图21为血糖(BG)与装载有高剂量肝素贮库的Sof-SetTM的时间的图形，其显示输注部位有效多达6天。
图22为血糖(BG)与掺有葡聚糖的胰岛素的Sof-SetTM的时间的图形，其显示输注部位有效多达6天。
图23为掺有雷帕霉素的胰岛素的Sof-SetTM的血糖(BG)对比时间的图表。输注部位在葡萄糖水平增加后恢复，同时将雷帕霉素继续给药。这支持缓释的药物洗脱设备。
图24为对照物PolyfinTM(IM2)的葡萄糖监测结果的图形，其显示在约2.5天发生部位缺失。
图25为涂覆雷帕霉素的PolyfinTM(IM1)的葡萄糖监测结果的图形，其显示在第5天发生部位缺失。
图26为涂覆雷帕霉素的PolyfinTM(IM4)的葡萄糖监测结果的图形，其显示在第6天发生部位缺失。
图27A至B为连接器的实施方案的分解图。
图28A至D为示出连接器的实施方案的视图。图28A为连接器的俯视图。图28B为沿图28A中的线A-A截取的连接器的剖视图。图28C为图28B中的圆圈部分B的放大视图。图28D为图28B中的圆圈部分C的放大视图。
图29A至C为示出连接器的实施方案的视图。图29A为连接器的俯视图。图29B为沿图29A中的线D-D截取的连接器的剖视图。图29C为连接器的侧视图。
图30A示出了快速脱开内嵌式肝素贮库连接器的实施方案的视图(导管毂和Pcap之间的内嵌式组件与管材连接，其中贮库可以快速脱开或固定到管材并且贮库可以固定距离附接到导管毂，剩余长度有变化)；和图30B示出了鲁尔锁连接实施方案，其中以分解图示出泡沫。这些连接器实施方案可包含一种或多种装载有不同量的肝素(例如50U置500U)的泡沫、海绵或聚合物材料。在此类实施方案中，肝素可以通过接触胰岛素流体路径从贮库(中心的圆柱形元件)释放。
图31A至31F示出了鲁尔连接实施方案的视图(图31A为鲁尔连接分解图，图31B为鲁尔，图31C为鲁尔主体，图31D为鲁尔主体横截面，图31E为鲁尔剖视图，图31F为鲁尔顶部)。
图32A至32H示出了连接器和连接器接口的实施方案的视图，这些元件可包括本文所公开的载药材料(例如肝素)。图32A至32C示出了贮存器和输注部位连接器的实施方案；图32D示出了连接到药物(例如胰岛素)贮存器(诸如设置在输液泵中的贮存器)和流体泵的连接器的实施方案(一体造，没有焊接接口，以避免渗漏)；图32E示出了管材连接器和输注部位连接器接口的实施方案；图32F示出了隔膜(诸如设置在输液泵药物贮存器中的隔膜)的实施方案；图32G示出了管材连接器的实施方案；并且图32H示出了管材连接器和输注部位连接器接口的实施方案。
图33A至33B示出了由不同材料层形成并且还包括肋的防扭结管材的实施方案的视图。
图34示出了可用于本发明实施方案的粘性贴片的视图。
图35A示出了可用于本发明实施方案的胰岛素笔部件的示意图。图35B示出了本发明实施方案的胰岛素笔针毂的第一示意图。图35C示出了本发明实施方案的胰岛素笔针毂的第二示意图。
图36示出了本发明的胰岛素输注泵实施方案部件的示意图。
图37A至37B提供了示意图和数据，示出了本发明的膜和聚乙烯醇泡沫材料如何降低局部免疫响应。在图37A中，左边的面板示出了具有膜的本发明实施方案的示意图，而右边的上面板提供了显示该膜过滤溶液诸如胰岛素制剂的漫画。在图37A中，右边的下面板提供了数据，其显示通过该膜过滤发生的颗粒计数减少。在图37B中，左边的面板示出了本发明的一个实施方案的示意图，其具有两个包含聚乙烯醇泡沫材料的贮库，而右边的面板提供了漫画，显示聚乙烯醇泡沫材料捕集溶液诸如胰岛素制剂中的气体。
具体实施方式
在优选的实施方案的描述中，参考了形成其一部分的附图，并且其中通过图示的方式示出了可以操作本发明的具体实施方案。应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以利用其他实施方案并且可以进行结构改变。除非另外定义，否则本文使用的所有专门术语、符号和其他科学词语或术语旨在具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚起见和/或为了便于参考而在本文中定义具有通常理解的含义的术语，并且本文中包含的这些定义不应被解释为表示与本领域通常理解的存在实质性差异。本文提及的所有出版物均以引用方式并入本文，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。本本引用的出版物在本申请的提交日之前的公开内容被引用。这里的任何内容都不应被解释为承认发明人无权凭借本发明的较早优先权日或在前的日期而早于所述出版物。此外，实际公开日可能与显示的不同，需要独立验证。
虽然本文所述的发明在各种情况下都是有用的，但本文所公开的实施方案主要设计用于与胰岛素输注系统一起使用，诸如用于输送流体药物的输液泵，其包括组合的流体泵和贮存器以及输注导管。使用导管进入端口或附加形式的可植入泵系统代替所公开的组合的流体泵和贮存器也在本发明的范围内。合适的导管入口的一个示例公开在1992年8月11日授予David A.Watson、Mark J.Licata、Alfons Heindl和Edward C.Leicht的标题为“Injection Port”并转让给Medtronic-PS Medical的美国专利5,137,529中，其公开内容全文以引用方式并入本文。附加的可植入泵系统的示例公开在1986年5月13日授予RudolfR.Schultz、Gary P.East和Alfons Heindle的标题为“Infusion Reservoir and PumpSystem”的美国专利4,588,394、1987年7月21日授予Rudolf R.Schultz、Gary P.East和Alfons Heindle的标题为“Subcutaneous Infusion Reservoir and Pump System”的美国专利4,681,560、1988年8月2日授予Rudolf R.Schultz、Gary P.East和Alfons Heindle的标题为“Subcutaneous Infusion Reservoir and Pump System”的美国专利4,761,158、1989年3月28日授予Rudolf R.Schultz、Gary P.East和Alfons Heindle的标题为“Subcutaneous Infusion Reservoir and Pump System”的美国专利4,816,016、1989年9月19日授予Gary P.East的标题为“Multiple-Membrane Flow Control Valve andImplantable Shunt System”的美国专利4,867,740、1992年2月4日授予David A.Watson和Mark J.Licata的标题为“Sterilizable Medication Infusion Device with DoseRecharge Restriction”的美国专利5,085,644，和1992年10月6日授予StephenW.Laguette、Gary P.East、David A.Watson和Thomas J.Carlisle的标题为“MedicationInfusion Device with Dose Recharge Restriction”的美国专利5,152,753，所有这些都转让给Medtronic-PS Medical，这些专利的公开内容全文以引用方式并入本文。
另外，输液泵和系统描述于标题为“Anti-inflammatory-agent-loaded catheterand method for preventing tissue fibrosis”的美国专利6,110,155、标题为“Combinedsensor and infusion set using separated sites”的美国专利申请11/897106、标题为“Analyte sensor apparatuses having improved electrode configurations andmethods for making and using them”的美国专利申请12/184,046，以及标题为“Layeredenzyme compositions for use with analyte sensors”的美国专利申请13/010,640，这些专利全文以引用方式并入本文。
本发明的方面和实施方案
糖尿病(DM)为高血糖的最常见原因，高血糖为当身体胰岛素过少(1型和某些2型糖尿病)或无法正确使用胰岛素(2型糖尿病)时发生的高血糖症状。治疗糖尿病患者的一种方法为使用输注系统，通常为胰岛素泵。输液泵用于向患者输注药物或药物组合物，诸如胰岛素或胰岛素类似物。输液泵通常由患者佩戴，但也可以附接或植入患者体内。输液泵包括用于通过插管(例如塑料导管或金属针)将流体药物输送到患者身体上的目标位置(即输注部位)的任何合适的装置。
通常，输液泵系统包括组合的流体泵和胰岛素贮存器以及输液器，其包括插管/导管。在一个实施方案中，如图1中所示，输液泵包括用于储存药物的自给式贮存器、用于从贮存器抽取流体药物并利用输注插管将其推进到待治疗患者的组织的泵。使用合适的电源(诸如电池)来使泵通电。输液泵可以被设计为根据需要(例如，胰岛素推注)或以规则的预定间隔持续地输送规定量的药物(例如基础胰岛素速率)。输液泵还包括输液器，其包括待插入患者体内的部件，诸如插入针和插管(或导管)。插管为用于将流体药物引入目标部位的细管。一般来讲，插管的近侧端部经由管材系统和连接器附接到位于患者体外的贮存器和流体泵。插管的相对的远侧端部经皮/皮下插入患者体内，并且适于定位在预期用于接收流体药物的组织附近。内腔从插管的近侧端部延伸到远侧端部以在其间引导流体流。输液器还包括插入针，插入针与软插管(导管)组装在一起，并且适于刺穿患者的皮肤以进行经皮/皮下插管放置。将插入针留在内部作为硬插管或随后缩回以使软插管留在适当位置以用于皮下流体输注。
如图中所示并在下面详细讨论，系统的部件包括防扭结管材和/或相关的管材连接器接口。例如，本发明的某些实施方案包括由多种材料形成并具有防扭结和防腐剂保留性质的柔性医用管材。医用管材的实施方案可包含具有或不具有内部肋的两层或三层(包括连接层)材料。本发明的实施方案包括药物输送输液器，其中这些管材实施方案与独特连接器(任选地在远侧端部和近侧端部两者处，例如如图27至32中所示)联接，这些连接器可连接到泵或注射器以输送药物/治疗剂诸如胰岛素。管材也可以被挤出成具有颜色以增强流体和塑料管材之间的对比度，以便可视地监测流动的材料以确认流动并检查气泡。在本发明的例示性实施方案中，被设计成连接到输注部位毂(近侧端部)的管材连接器可以装载肝素或具有下面讨论的特征的其他载药泡沫。在本发明的实施方案中，输注部位毂还可以装载肝素或其他载药泡沫以改善输注部位存活率。本发明的实施方案包括被设计用于与上述管材和/或连接器和/或毂实施方案一起使用的透皮贴片。任选地，该贴片被形成为包括含有部位缺失减轻剂的材料。
本发明的相关实施方案包括在一段时间(例如至少三天或至少七天或至少10天)内在单个输注部位处向糖尿病患者输送胰岛素的方法，该方法包括使用本文所公开的系统或部件在单个输注部位处输注胰岛素。通常在这些方法中，向糖尿病患者输送胰岛素的系统包括含有胰岛素溶液的药物贮存器，适于在单个输注部位处皮下插入糖尿病患者组织的插管，与药物贮存器和插管可操作地接触并适于将胰岛素从药物贮存器输送到单个输注部位的流体导管，以及部位缺失减轻剂，其抑制单个输注部位处的凝结、单个输注部位处的炎症和单个输注部位处的插管的包裹中的至少一个。在本发明的一些实施方案中，响应抑制剂为肝素，并且以介于40U/设备至8000U/设备之间的量并且以0.1至80U/kg/天的剂量施用。在本发明的一些实施方案中，响应抑制剂可包括葡聚糖(例如单独使用或与另一种试剂如肝素组合)，并以介于0.002至0.4mg/kg/天之间的量给药。
任选地，部位缺失减轻剂被置于一个或多个贮库内并且适于在胰岛素溶液从药物贮存器流到单个输注部位时接触胰岛素溶液，并且进一步根据特定的输送曲线(例如，肝素的第一即时剂量，然后为第二持续剂量)给药。在本发明的某些实施方案中，响应抑制剂根据多个输送曲线释放。例如，此类分布可包括即时释放曲线，其在插入插管后0至6小时将响应抑制剂施用于患者，和/或延长释放曲线，其在插入插管后至少48小时或至少72小时将响应抑制剂施用于患者。在本发明的一些实施方案中，响应抑制剂涂覆插管以用于即时释放曲线和/或响应抑制剂浸渍有涂覆插管的材料以用于延长释放曲线。
本文所公开的发明包括用于在单个输注部位处向糖尿病患者输送胰岛素的多个系统和相关部件。本发明的这些实施方案包括适于将胰岛素溶液从药物贮存器输送到糖尿病患者的流体导管，以及与流体导管可操作地接触的贮库，胰岛素溶液通过流体导管流动。该贮库具有设置在其中的泡沫/海绵材料，这些材料被选择为具有已被发现为有利于在延长的时间段内(例如，至少4、5、6、7、8或9天)在单个部位输注胰岛素的一种或多种材料特性。泡沫/海绵材料可为聚乙烯醇(PVA，主要在实施例中使用)、纤维素、聚氨酯、聚酯、聚醚、胶原等。该泡沫材料通常是交联的并且包括三维连接的多个孔(即包括多个互连的中空空隙)，流体通过这些孔从贮库的一个区域上的导管流过泡沫材料到达贮库的另一个区域上的导管。在本发明的一些实施方案中，交联泡沫材料包含尺寸介于0.1和5mm之间的孔(例如，尺寸为0.3mm至1mm的孔)。在本发明的一些实施方案中，泡沫材料表现出50％至95％的孔隙率(例如90％至95％的孔隙率)。在本发明的一些实施方案中，泡沫材料表现出介于0.1和1.5克/立方英寸之间的干密度(例如介于0.8和1.5克/立方英寸之间的干密度)。在本发明的一些实施方案中，泡沫材料吸收含水溶液，以便在介于0.1和1分钟之间的时间(例如介于3和30秒之间的时间)内使聚乙烯醇泡沫材料饱和至少95％。在本发明的一些实施方案中，泡沫材料表现出保留液体胰岛素溶液的能力，使得保留的胰岛素溶液的重量为聚乙烯醇泡沫材料在不存在胰岛素溶液时重量的5至100倍(例如10至25倍)。泡沫材料通常表现出捕集下列物体的能力：(1)胰岛素溶液中发生的胰岛素聚集体；(2)胰岛素溶液中出现的气泡；和/或(3)胰岛素溶液中出现的颗粒诸如粉尘气泡。通常，聚乙烯醇泡沫材料形成具有一定厚度的层，例如5至5000密耳厚(例如100至200密耳厚)。
可用于本发明实施方案的PVA海绵材料和制备此类材料的方法是本领域已知的(参见例如美国专利4,083,906和6,6456,206，其内容以引用方式并入本文)。此类材料具有多孔结构，并且通常由用酸催化剂缩醛化的水溶性PVA制成。在缩醛化过程中，加入成孔剂或方法(例如淀粉或空气)。在淀粉成孔方法中，淀粉产生孔，然后在洗涤过程中提取淀粉。在气孔形成方法中，气体或空气产生孔。在制备水溶性多孔结构后，提取成孔剂(例如淀粉)。在形成气孔的情况下，不需要去除任何附加的材料。成品具有三维互连的多孔结构。然后可以洗涤/漂洗成品。
在本发明的典型实施方案中，部位缺失减轻剂与聚乙烯醇泡沫材料一起设置在贮库中。该部位缺失减轻剂适于在胰岛素溶液流过贮库时接触胰岛素溶液。通常，选择该部位缺失减轻剂来抑制以下中的至少一项：输注部位处的凝结、输注部位处的炎症、以及输注部位处的插管的包裹。如本领域中所公知的，肝素包含许多与其抗凝血活性(例如抗炎活性)分开的离散生物活性，并且本发明的实施方案关注于肝素用于这些非抗凝血活性(参见例如Poterucha等人，Thromb Haemost.2017年2月28日；117(3):437-444和Cassinelli等人，Int J Cardiol.2016年6月；212增刊1:S14-21)。在一个示例性实施方案中，部位缺失减轻剂包含的肝素的量足以在单个输注部位处抑制炎症至少4、5、6、7、8或9天。
该系统通常包括许多其他部件，诸如与流体导管和贮库可操作地接触并且适于在单个输注部位处皮下插入糖尿病患者的组织中的插管。该系统还可以包括与流体导管可操作地接触的膜(流体流的上游或下游)，例如，膜由具有直径介于0.1μm至10μm之间的孔的聚合物材料形成，并且该膜表现出捕集胰岛素溶液中颗粒的能力，以及捕集胰岛素溶液中形成的胰岛素聚集体的能力。例如，任选地，该膜包括以下中的至少一种：孔尺寸为约0.1至10μm的丙烯酸共聚物膜，孔尺寸为约0.1至10μm的聚醚砜膜，孔尺寸为约0.1至10μm的混合纤维素酯膜，孔尺寸为约0.1至10μm的醋酸纤维素膜，孔尺寸为约0.1至10μm的硝酸纤维素膜，孔尺寸为约0.21至10μm的尼龙膜，孔尺寸为约0.1至10μm的亲水性聚四氟乙烯(PTFE)膜，或孔尺寸为约0.1至10μm的聚碳酸酯膜。
具有上面刚刚讨论的聚乙烯醇泡沫材料和/或膜的本发明的实施方案利用这些材料来减少输注部位处的炎症，甚至在不存在部位缺失减轻剂诸如肝素的情况下也可以减少炎症。在该情况下，不受特定理论或作用机制的束缚，据信输注部位处的炎症可能由多个因素引起，包括疏水性污染物诸如硅油，颗粒诸如粉尘和胰岛素原纤维/聚集体的存在，胰岛素原纤维/聚集体可在药物贮存器中存在的胰岛素制剂中发生。图37A中所示，在本发明的实施方案中，膜充当过滤器，其从输注系统中去除颗粒，从而改善胰岛素稳定性并降低局部免疫响应。图37B中所示，在本发明的实施方案中，本文所公开的聚乙烯醇泡沫材料可捕集输注系统中发生的气泡(可导致胰岛素聚集的气泡)，从而改善胰岛素稳定性并降低局部免疫响应。在该情况下，某些元件的组合体(例如包括膜过滤器与包括本文所公开的聚乙烯醇泡沫材料的贮库的组合的系统)可以合作来优化胰岛素稳定性和降低局部免疫响应。此外，包含部位缺失减轻剂诸如抗炎剂(例如，置于一个或多个含有本文所公开的聚乙烯醇泡沫材料的贮库内的肝素)可以在延长的时间段诸如4天、5天、6天、7天、8天或9天进一步减少输注部位处的炎症。
用于向糖尿病患者输送胰岛素的系统的实施方案可以包括附加的部件，诸如以下中的至少一个：(a)由多层聚合物材料形成的医用管管，任选地，其中聚合物材料形成有设计用于抑制扭结的内部肋；(b)形成为包括彩色或不透明度的区域以促进流过管材的流体的可视化的医用管材；(c)医用管材，包括位于管材的一端的连接器，其中：连接器包括浸渍有肝素的基质，(d)医用管材，其包括连接到肝素贮库的管到连接器，以便允许第一管材导管部件连接到第二管材导管部件；其中贮库包含浸渍有肝素的基质，(e)适于附连到患者皮肤上并注入胰岛素的输注毂，其中输注毂包括浸渍有肝素的基质，(f)被设计成将输注导管附连到输注部位的粘性透皮贴片，其中透皮贴剂由多个层状材料和可移动衬垫形成，并且粘性透皮贴片包括浸渍有肝素的基质，(g)适于可操作地将输注管材连接到药物贮存器的贮存器连接器，其中贮存器连接器包括浸渍有肝素的基质，和鲁尔连接器，或(h)包含胰岛素溶液的药物贮存器。
在本发明的某些实施方案中(参见例如图27)，该系统还包括用于含胰岛素溶液的药物贮存器的凹槽；用于将药物贮存器联接到流体导管的盖；外壳接合构件，其包括从所述盖的圆柱形外表面向外突出并且适于接合设置在胰岛素输注设备内的外壳凹槽中的接合构件的卡位或螺纹，其中所述盖与流体药物贮存器连接，并且所述盖和流体药物贮存器两者至少部分地装配在输注设备的外壳凹槽内并且在所述盖旋转时可从输注设备内的外壳凹槽插入和移除；设置在所述盖中并且适于将流体导管固定到所述盖上的导管腔；第一突片，其设置在所述盖上，以便为要抓住并扭转所述盖的使用者提供第一表面以在所述盖旋转时使所述盖与输注设备接合，其中第一突片从所述盖向外突出，使得第一突片的第一表面设置在垂直于由所述盖的圆周限定的平面的方向上；以及设置在所述盖中的通风口，其允许空气通过，同时抑制流体通过，以便允许通过该通风口的抗流体排气，并使输注设备内的压力均衡到输注设备外的大气压。
本发明的另一个实施方案为制备胰岛素输注系统部件的方法，包括：将贮库连接到适于将胰岛素溶液从药物贮存器输送到糖尿病患者的流体导管，其中贮库包括设置在其中的聚乙烯醇泡沫材料，并且该聚乙烯醇泡沫材料被选择为具有本文所公开的一种或多种特征，诸如尺寸介于0.1和5mm之间的孔(例如，尺寸为0.3mm至1mm的孔)以及捕集形成于胰岛素溶液中的胰岛素聚集体的能力；以及捕集形成于胰岛素溶液中的气泡的能力。该方法还包括将流体导管连接到插管，其中插管与贮库流体接触并且适于皮下插入糖尿病患者的组织中。该方法的典型实施方案还包括在贮库中设置部位缺失减轻剂，其中部位缺失减轻剂适于在胰岛素溶液流过贮库时接触胰岛素溶液，并且部位缺失减轻剂抑制以下中的至少一项：输注部位处的凝结、输注部位处的炎症、以及输注部位处的插管的包裹。任选地，部位缺失减轻剂包含的肝素的量足以在单个输注部位处抑制炎症至少4、5、6、7、8或9天。在这些实施方案中有用的肝素在本领域中是公知的(例如，冻干的肝素钠，由CELSUSLABORATORIES INC.以商品号03005出售)。
制备胰岛素输注系统部件的方法还可以包括将包含胰岛素的流体药物贮存器连接到流体导管，其中胰岛素是人胰岛素而不是胰岛素类似物。制备胰岛素输注系统部件的方法还可以包括将膜设置成与贮库上游的流体导管可操作地接触，其中膜由具有直径介于0.1μm至10μm之间的孔的聚合物材料形成，该膜表现出捕集形成于胰岛素溶液中的杂质的能力，并且该膜表现出捕集形成于胰岛素溶液中的胰岛素聚集体的能力。
本发明的另一个实施方案为调节胰岛素(例如人胰岛素而非胰岛素类似物)从糖尿病患者的皮下贮存器输送到患者血液中的方法，该方法包括使用本文所公开的系统将胰岛素输注到患者的皮下贮存器中。任选地，在将胰岛素输注到患者的皮下贮存器中之前，糖尿病患者被确定为表现出皮下胰岛素抗性。通常，该系统包括含胰岛素溶液的容器；适于皮下插入糖尿病患者的皮下贮存器的插管；与药物贮存器和插管可操作地接触并且适于将胰岛素溶液从药物贮存器输送到皮下贮存器的流体导管；与流体导管可操作地接触的第一肝素贮库；以及与流体导管可操作地接触的第二肝素贮库(任选的)；其中第一贮库或第二贮库具有设置在其中的本发明的聚乙烯醇泡沫材料。
在本发明的某些实施方案中，第一肝素贮库和第二肝素贮库各自包含不同量的肝素。在本发明的一些实施方案中，肝素的第一量和/或第二量为足以抑制胰岛素抗性的量；和/或增加皮下空间中的胰岛素贮存器；和/或抑制单个输注部位处的炎症至少4、5、6、7、8或9天的量。在本发明的一些实施方案中，第一肝素贮库和/或第二肝素贮库连接至该系统，以便易于附接和拆卸。本发明的某些实施方案包括所选的胰岛素制剂，诸如蛋白酶抑制剂不与胰岛素一起被包含的那些。通常在这些方法中，胰岛素在大于10、15、30、60或更多分钟的时间段内输注。
系统的部件包括管材和相关的连接器接口(参见例如图1中所示的那些)。例如，本发明的实施方案包括具有防扭结和防腐剂保留性能的柔性医用管材。本发明的实施方案包括药物输送输液器，其中这些管材实施方案与独特连接器(在远侧端部和近侧端部两者处)联接，这些连接器可连接到泵或注射器以输送药物/治疗剂诸如胰岛素。该输液器具有增强的防扭结特性，可减少泵输液治疗期间由扭结的管材引起的堵塞(例如可触发输液泵“无输送警报”)的发生，并且还能够减少防腐剂从输送的胰岛素制剂中缺失。此外，管材材料被设计为表现出不透明性，以易于目视观察流动的溶液。管材也可以被挤出成具有有色条纹以增强流体和塑料管材之间的对比度，以便可视地监测流动的材料以确认流动并检查气泡。
此类输液器管材的实施方案可用作7天(或更久)延长佩戴输液器和传感器/输液器，其被设计成允许患者长时间使用输液器而不用担心输送的胰岛素制剂和/或扭结的管材中的防腐剂缺失，也更容易目测监测胰岛素和气泡。医用管材的实施方案可包含两层或三层(包括连接层)材料。内层通常由诸如聚丙烯的材料制成(例如，具有在该优选范围的关键参数：弯曲模量：108,000psi至140,000psi，熔体流动速率：10g/10min至27g/10min)以实现胰岛素相容性和防腐剂保持性，外层由聚氨酯(PU)(也可使用其他材料，见下面的注释)制成，采用互锁设计以增强防扭结特性。在本发明的一些实施方案中，接触药物诸如胰岛素的内层包含聚丙烯(均聚物或共聚物)、SIBS、含氟聚合物(均聚物或共聚物)、PVDF-HFP、EFEP、四氟乙烯、六氟丙烯、THV，其与SEP、SEPS、SEBS或SEPS组合制造。在本发明的一些实施方案中，管材的外层包含PVC、EVA、聚酯或聚酰胺。即使没有内肋设计，具有连接层的三层管材也可以提高管材刚度和防扭结性，而且该设计展示了防管材扭结和抗疲劳性。管材的尺寸为本发明的一个重要方面，优选的内径为：0.016”(最小值：0.005”，最大值：0.025”)，优选的外径为：0.060”(最小值：0.040”，最大值：0.080”)。
可以利用1肋、2肋(分开90°或180°)、3肋和4肋设计进一步改善此类管材实施方案中的防扭结性。层间表面设计如图33A和图33B中所示(管材内部设计有1个肋、2个肋(相隔90°或180°)、3个肋和4个肋以消除弯曲期间的完全管闭合)，外层具有特定的横截面，诸如花形横截面或星形横截面，以使管材能够产生防扭结特性。内层和外层设计可以组合用于各种设计构型(参见例如美国专利申请公布2015/0053298，其内容以引用方式并入本文)。在本发明的实施方案中，可以通过向外层管材材料添加特别配制的改性剂或将管材挤出为具有有色条纹来改变塑料管材的透明度(或不透明度)，从而提供对比度以便可视地监测流体流和减少胰岛素暴露在环境光线下。
如图30至32中所示的示例性实施方案(以及其他)所示，本发明的管材实施方案还可以包括在管材的端部处的连接器，其用以连接到系统内的其他部件。例如，在一些实施方案中，一个管材连接器连接到贮存器和流体泵(远侧端部)，另一个管材连接器连接到输注部位毂(近侧端部)。这些连接器的独特功能具有许多优点。例如，连接到贮存器和流体泵(远侧端部)的连接器可以包括一体制造的H形盖连接器设计以提高灵活性(即，没有刚性表面并且易于管材组装)并且减少安全问题(即，去除焊接界面以消除潜在的渗漏)。此外，输注部位毂(近侧端部)处的连接器可包括在管材和输液器毂两者处设计有磁性垫圈(参见例如图30至32)以便于连接和断开。被设计成连接到输注部位毂(近侧端部)的管材连接器可以装载肝素或其他载药泡沫。输注部位毂还可以装载肝素或其他载药泡沫(参见例如图30至32)以改善输注部位存活率。通过将管材与输注部位毂分开并使用磁性垫圈和隔膜进行部位连接，患者可以自由地使用其优选的输注部件(毂或不同长度的管材)。
本发明的实施方案包括具有预载药物泡沫和管材连接器接口的输注部位毂(参见例如图30至32)。根据治疗需要，该毂可以装载或不装载药。可以通过将毂连接到用于泵疗法的输液器或将毂单独用于MDI的胰岛素笔注射来使用毂。该设计提供了使用多样性，而且可以定制输液部位(毂)设计以满足患者的需求(不同的身体BMI)。此外，为了增强与经批准的6天持续葡萄糖传感器的兼容性，符合患者最佳利益的做法为生产具有至少6天保质期(相对于当前3天的使用)的输液器来与传感器能力一致，从而便于使用和未来的闭环系统。因此，本发明的实用性为避免管材扭结和防止防腐剂缺失并确保胰岛素稳定性的理想解决方案，其允许患者在延长的时间段使用输液器。此外，通过将管材与输液部位毂分开，患者可以自由地使用优选的输液部件(毂或不同长度的管材)，并且他们将有更多机会探索和使用最佳输液部位(毂)设计。
本发明的实施方案包括被设计用于与上述管材和/或连接器和/或毂实施方案一起使用的透皮贴片。通常，透皮贴片含有多种层状材料(例如粘合剂层)和可移动衬垫。背衬层通常由具有高湿气透过率(MVTR)的非织造聚氨酯(PU)制成。在该情况下，诸如聚氨酯的材料的固有疏水性使得将液体从外部背衬层经过非织造背衬吸收到皮肤表面尽量减少。非织造背衬层可包括聚氨酯膜滞后以便舒适地附着于皮肤。通常，非织造材料是双弹性的，以有利于贴片与皮肤基底一起弯曲。由诸如聚氨酯膜的材料构成的非织造背衬层将由边缘纤维引起的皮肤刺激尽量减少。通常，粘合剂为均匀分布在贴片层上的丙烯酸系粘合剂。通常，贴片包括剥离层，例如涂覆有硅的纸。此外，粘性贴片的所有材料被选择为与环氧乙烷和辐射灭菌相容。在一些实施方案中，免疫响应抑制剂与透皮贴片联接，透皮贴片将输液器固定到患者(例如，包括基底、响应抑制剂和层叠在基底上的粘合剂的贴片)；和/或设置在胰岛素泵的贮存器内的涂覆药物的隔膜中。此类贴片的例示性设计如图34中所示。本发明的实施方案还包括在注射笔中预填充肝素/胰岛素溶液。本发明的实施方案还包括简化的(单次使用)贴片泵-每周更换一次(例如胰岛素制剂中肝素浓度为20U/mL至20,000U/mL)。肝素也可以包含在泡沫/网状物插入物中，用于流体路径载药。
本文所公开的系统和系统部件允许本领域技术人员以克服传统输注系统的某些问题的方式采用与向患者输送胰岛素有关的方法。本发明的实施方案包括通过使用上文所公开的系统或部件将胰岛素输注到患者体内来增加输注胰岛素的皮下空间中的胰岛素(“胰岛素贮存器”)的量的方法，其中所述系统/部件被设计成允许将肝素输送至输注胰岛素的部位(例如通过接触胰岛素输注物的浸渍肝素的基质)。任选地，肝素和胰岛素输注物原位混合在一起(即不预混)。在本发明的设计用于增加皮下空间中胰岛素量的某些实施方案中，输注的胰岛素被选择为(较慢作用的)人胰岛素而不是(较快作用的)胰岛素类似物(例如LISPRO胰岛素)。在本发明的某些实施方案中，输注物还包括葡聚糖。本发明的一些实施方案包括在输注物中使用蛋白酶抑制剂。本发明的其他实施方案不包括在输注物中使用蛋白酶抑制剂。在本发明的设计用于增加皮下空间内胰岛素量的典型实施方案中，胰岛素不会迅速输注，而是在大于10、15、30、60或更多分钟的时间内输注(例如通过持续皮下输注(CSII))。
图7A示出了根据本发明的一个实施方案的使用插管将流体引导到人体的装置。此处，插管14的远侧端部18被接收在形成于患者组织中的开口22中以及形成于组织28中的孔洞24中。在该实施方案中，多个流体孔32被设置在邻近远侧端部18的插管中，由此流体药物诸如胰岛素可以直接被引导到组织中的孔洞24。
如上所述，在人体组织中植入异物的固有问题为患者免疫系统产生的异物响应。在将针插入患者组织的用于插管和药物输注的部位(“单个输注部位”)处会产生损伤。导管/插管插入会在表皮、真皮和皮下脂肪组织内诱导急性炎症反应。另一个问题为在插入过程中组织和细胞可能被损坏。这包括对沿针/导管输注路径的细胞和结缔组织的可能损坏，以及对基底膜、细胞外基质和结构化蛋白质的损坏。受损的淋巴管、小动脉、毛细血管和静脉也可能导致血液/流体积聚在导管杆周围(例如凝血)。另一个问题为在导管周围可能存在生理碎片，其阻塞毛细血管。
输注部位缺失和部位减少部分地由于组织对插管的包裹而发生。在此类情况下，胰岛素被吸收到患者循环系统中会随着时间的推移变得可变且不可靠。人们对部位缺失/减少的原因知之甚少，可能是由于局部组织炎症、凝结、闭塞和/或组织增生。此外，尽管用于插管的材料足够柔韧以为患者提供舒适性，但是当患者移动时发生的插管的不可避免的运动会导致进一步的组织炎症。因此，植入的插管(即异物)由于任何插管移动而引起恶化的宿主响应。
本发明的实施方案包括用于减少糖尿病患者的异物免疫响应的方法和设备，其与治疗需要植入异物的糖尿病患者治疗相关。在特定情况下，本发明减轻了由插管或导管的短期(例如0至8天)皮下插入引起的输注部位缺失/闭塞。插管或导管通常为皮下输液器的一部分，并且附接到用于施用流体药物或药物制剂的贮存器或输液泵。如本文所用，响应抑制(和/或减轻)剂是指抑制、减轻或减少患者组织的异物响应(例如插入的插管的部位缺失/闭塞)的活性剂。
如下文进一步详细描述的，提供了各种方法来抑制或减轻部位缺失/闭塞。提供了一种机械方法，其改善了输液器的机械设计以减轻对插入部位的伤害。例如，输注的流体路径可以改变(侧端口)。在一个或多个实施方案中，用不同的结构构型修改插管，所述结构构型包括用于装载一种或多种响应抑制剂的孔穴和/或凹陷部(参见下面的药物涂覆的插管一节)。还提供了一种材料方法，其用防污生物材料(诸如PEG或固定化肝素)将插入插管的表面改性以减轻异物响应。还提供了一种药物方法，其可以局部施用/释放响应抑制剂(诸如免疫抑制剂、抗炎剂或其他生物活性分子)以减轻身体对插入插管和胰岛素的响应，改善局部血流对胰岛素的吸收和/或防止局部胰岛素。为了解决结缔组织可能受损的问题，可以使用抗增殖剂诸如雷帕霉素。为了解决可能的血液/液体积聚或凝结的问题，可以使用抗凝血剂，诸如肝素和硫酸葡聚糖。为了解决生理碎片和毛细血管阻塞的问题，可以使用防污剂和抗凝血剂的组合。也可以使用用于分解透明质酸的试剂。其他可以使用的响应抑制剂描述于下面的响应抑制剂一节。
单个输注部位处的胰岛素缺失在糖尿病患者中是常见的，并且为血糖变化的潜在原因。此类部位缺失背后的生理过程是复杂的，并且不可预测。因此，无法预测特定试剂会如何影响部位缺失。例如，如以下实施利中所公开的，胰岛素与抗炎剂肝素和/或葡聚糖和/或雷帕霉素组合的制剂显着抑制了部位缺失，从而延长了插管插入的持续时间，表现明显优于对照物。相比之下，胰岛素与抗炎剂倍他米松磷酸钠(BSP)或地塞米松棕榈酸酯(DXP)组合的制剂实际上导致更早发生了部位缺失，表现明显差于对照物(如下文实施利6中所述)。
本发明的实施方案包括用于在一段时间(例如至少7、8或9天)内在单个输注部位处向糖尿病患者输送胰岛素的系统。通常，这些系统包括：包含胰岛素溶液的药物贮存器；适于在单个输注部位处皮下插入糖尿病患者组织的插管；以及流体导管，其与药物贮存器和插管可操作地接触并且适于将胰岛素从药物贮存器输送到单个输注部位。此类系统还可以包括部位缺失减轻剂，其抑制单个输注部位处的凝结、单个输注部位处的炎症和在单个输注部位处的插管的包裹中的至少一个。例如，这些系统可在用于在至少三天或更多(例如七天)的时间内在单个输注部位处向糖尿病患者输送胰岛素的方法中使用。这些系统还可在用于在至少三天或更多天的时间段内抑制在单个输注部位接受胰岛素的糖尿病患者的异物响应的方法中使用。
在本文所公开的本发明的一些可行实施方案中，部位缺失减轻剂包括肝素组合物。该肝素组合物可以置于这些系统内的许多不同位置。在某些实施方案中，肝素(或其他试剂)置于贮库内并且适于在胰岛素溶液从药物贮存器流到单个输注部位时接触胰岛素溶液。例如，在本发明的一些实施方案中，贮库包括浸渍有肝素的海绵、膜或过滤器，肝素在接触胰岛素溶液时移动到胰岛素溶液中。在本文所公开的一些可行实施方案中，肝素(或其他试剂)置于涂覆插管的组合物内。减轻部位缺失的药物可被置于许多其他位置，例如，可以涂覆药物贮存器内的隔膜，或者设置在透皮贴片内等。
在本发明的一些实施方案中，肝素以介于40U/设备至8000U/设备之间的量并且以0.1至80U/kg/天的剂量施用于患者。任选地，肝素以介于0.5和5U/kg/天之间的量施用于患者。在本发明的某些实施方案中，该系统根据特定的输送曲线输送肝素。例如，本发明的实施方案包括设计用于输送即时释放曲线的系统，其中大部分肝素在插管插入后0至6小时施用予患者。本发明的其他实施方案包括延长释放曲线，其中肝素在插管插入后至少24或48小时施用予患者。在本发明的一些实施方案中，该系统被设计成在插管插入后的前三天内输送至少50％的总施用肝素。
本发明的实施方案还可以包括硫酸葡聚糖组合物，例如适于在胰岛素溶液从药物贮存器流到单个输注部位时接触胰岛素溶液的葡聚糖组合物。在本发明的典型实施方案中，葡聚糖以介于0.002和0.4mg/kg/天之间的量施用予患者。在本发明的一些实施方案中，葡聚糖以介于0.005和0.015mg/kg/天之间的量施用于患者。在本发明的设计用于施用肝素和葡聚糖的一些实施方案中，肝素涂覆插管并且葡聚糖被置于贮库中。本发明的实施方案还可以包括附加的试剂，贮如西罗莫司、他克莫司或他们的组合。在本发明的一些实施方案中，响应抑制剂在药物贮存器中与胰岛素组合。
本发明的其他实施方案包括在一段时间(例如至少三天或至少七天)内在单个输注部位处向糖尿病患者输送胰岛素的方法，该方法包括使用本文所公开的系统在单个输注部位处输注胰岛素。通常在这些方法中，向糖尿病患者输送胰岛素的系统包括含有胰岛素溶液的药物贮存器，适于在单个输注部位处皮下插入糖尿病患者组织的插管，与药物贮存器和插管可操作地接触并适于将胰岛素从药物贮存器输送到单个输注部位的流体导管，以及部位缺失减轻剂，其抑制单个输注部位处的凝结、单个输注部位处的炎症和单个输注部位处的插管的包裹中的至少一个。
在本发明的一些实施方案中，响应抑制剂为肝素。肝素是本领域熟知的，并且可用于本发明实施方案的医药级肝素可容易地从多种来源获得(例如可从Celsus和Pfizer获得的肝素钠INJ)。本文所公开的本发明的可行实施方案中的肝素钠来源为FisherBioReagents。在本发明的典型实施方案中，肝素以40U/ml至8000U/ml或0.1mg/ml至20mg/ml的浓度范围施用。在一些实施方案中，肝素以0.1至80U/kg/天的剂量施用。在特定情况下，肝素以800U/ml的浓度和/或8U/kg/天的剂量施用。下面的实施例(例如实施例7)中讨论并在附图(例如图11和12)中显示了来自本发明的其中肝素用作响应抑制剂的可行实施方案的数据。这些发现是出乎意料的，因为传统教导是肝素并不比氯化钠溶液更好以维持外周间歇性静脉内设备的通畅(参见例如Tuten等人，Appl Nurs Res 1991 4(2):63-72)。
在本发明的某些实施方案中，响应抑制剂包括葡聚糖(例如单独使用或与另一种试剂诸如肝素组合)。典型地，葡聚糖以介于0.002和0.4mg/kg/天之间的量施用于患者。葡聚糖是本领域熟知的，并且可用于本发明实施方案的医药级葡聚糖可容易地从多种来源获得(例如可从Sinus Biochemistry和Electrophoresis GmbH获得的Dextran 70医药级)。可行实施方案中的葡聚糖来源为来自Sigma-Aldrich的葡聚糖硫酸钠盐。下面的实施例(例如实施例9)中讨论并在附图(例如图22)中显示了来自本发明的其中葡聚糖用作响应抑制剂的可行实施方案的数据。
在本发明的某些实施方案中，响应抑制剂包括雷帕霉素(例如单独使用或与另一种试剂诸如肝素组合)。雷帕霉素是本领域熟知的，并且可用于本发明实施方案的医药级雷帕霉素可容易地从多种来源获得(例如可从Wyeth Pharmaceuticals Company(Pfizer Inc的子公司)获得的Rapamune)。在一些实施方案中，响应抑制剂为雷帕霉素，并且以0.02至1.5μg/天、0.5至10μg/设备的剂量施用(配制、共注入或涂覆)。可行实施方案中雷帕霉素的来源为TSZCHEM。下面的实施例(例如实施例10)中讨论了来自本发明的其中雷帕霉素用作响应抑制剂的可行实施方案的数据。
在本发明的一个或多个实施方案中，响应抑制剂在贮库中提供，该贮库与输注插管的流体导管的部分可操作地接触。在本发明的一个或多个其他实施方案中，响应抑制剂以涂层的形式提供，该涂层涂覆输液器或贮存器的一部分。在某些实施方案中，响应抑制剂设置在插管和/或透皮贴片上，该透皮贴片将输液器固定到患者和/或胰岛素泵的贮存器内的药物涂覆的隔膜。在本发明的一个或多个其他实施方案中，响应抑制剂提供在贮存器中，在该贮存器中，响应抑制剂存在于输注物中。在某些实施方案中，响应抑制剂在输注到患者体内之前与药物预混。在其他实施方案中，响应抑制剂和药物从两个不同的贮存器输送，然后在输注时原位混合。
任选地，诸如肝素的试剂被设置在贮库内并且适于在胰岛素溶液从药物贮存器流到单个输注部位时接触胰岛素溶液和/或在涂覆插管的组合物内并且根据特定输送曲线施用。例如，该试剂可以根据即时释放曲线来施用，其中在插管插入后0至6小时将肝素施用予患者。另选地，该试剂可以根据延长释放曲线施用，其中在插管插入后将响应抑制剂施用于患者至少48小时。
本发明的另一个实施方案为促进在一段时间内在单个输注部位将胰岛素向糖尿病患者输送的方法。在此类实施方案中，该方法包括在插入部位将插管皮下插入糖尿病患者的组织中，并在插管插入的部位处向患者施用响应抑制剂，其中响应抑制剂抑制患者组织的异物响应(诸如插管的部位缺失/闭塞)。这样，该方法有利于在一段时间内(例如至少6、7、8、9、10、11或12天)将胰岛素输送至糖尿病患者。在本发明的一个例示性实施方案中，提供了一种用于减少糖尿病患者的异物响应的方法，该方法包括将药物涂覆的插管在输注部位皮下插入糖尿病患者的组织中，该药物涂覆的插管具有涂覆有响应抑制剂的外表面。任选地，插管的末端被涂覆。药物涂覆的插管的外表面可包括孔穴、凹陷部、凹槽、孔、缺口或他们的组合，并且响应抑制剂至少部分地包含在所述孔穴、凹陷部、凹槽、孔、缺口或他们的组合的至少一部分内。
本发明的相关实施方案包括在至少3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天的时间段内抑制在单个输注部位接受胰岛素的糖尿病患者的异物响应的方法，该方法包括在单个输注部位施用与胰岛素组合的部位缺失减轻剂，其中部位缺失减轻剂抑制以下中的至少一种：单个输注部位处的凝结，单个输注部位处的炎症，以及单个输注部位处的插管的包括，从而抑制糖尿病患者的异物响应。任选地，部位缺失减轻剂为以40U/ml至8000U/ml或0.1mg/ml至20mg/ml的浓度范围施用的肝素。在本发明的某些实施方案中，响应抑制剂设置在贮库中，该贮库适于当胰岛素溶液从药物贮存器流到单个输注部位时接触胰岛素溶液。在一些实施方案中，响应抑制剂设置在插管上和/或设置在透皮贴片上，透皮贴片将输液器固定到患者(例如，包括基底、响应抑制剂和层叠在基底上的粘合剂的贴片)；和/或设置在胰岛素泵的贮存器内的涂覆药物的隔膜中。这些方法可包括施用附加的试剂，诸如西罗莫司、他克莫司或他们的组合。
本发明的另一个实施方案为一种方法，其包括以下步骤：提供输注导管，混配设置在聚合物材料内的响应抑制剂，以及将该混配物与导管结合，使得当导管与身体组织流体接触时，响应抑制剂将从聚合物材料中释出。将导管插入糖尿病患者体内，其中该导管的至少一部分设置在身体组织附近，并且将流体药物通过导管引导到组织，其中与导管相邻的身体组织的异物响应由于引入响应抑制剂而减少。在本发明的另一个实施方案中，将如本文所述的药物输液器与持续葡萄糖监测装置设备在同一粘性贴片上组合(即“组合装置”)。将响应抑制剂与胰岛素一起施用于患者。这样，组合装置输送胰岛素并监测患者中的葡萄糖水平至少6、7、8、9、10、11或12天。
在另一个方面，提供了一种用于减少糖尿病患者的异物响应的方法，其包括将药物涂覆的隔膜贴片施加到胰岛素泵的流体路径。药物涂覆的隔膜贴片位于胰岛素泵的贮存器内并包含响应抑制剂。响应抑制剂被释放到流过胰岛素泵的流体路径的药物中。抗炎剂也可与响应抑制剂一起被包含。抗炎剂可为肝素、雷帕霉素(西罗莫司)、倍他米松磷酸钠、地塞米松磷酸钠、二丙酸倍氯米松、他克莫司或他们的组合。
本发明的实施方案包括促进在初始插入导管和传感器组合装置后至少5天发生的输注期间在单个输注/插入部位将胰岛素输送至糖尿病患者的方法，例如，使用组合装置促进在第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11或第12天(或第6至12天等)在单个输注部位输送胰岛素。在该实施方案中，该方法包括在插入部位将插管和传感器皮下插入糖尿病患者的组织中，并在插管插入的部位处向患者施用响应抑制剂，其中响应抑制剂抑制患者组织的异物响应，诸如插管的部位缺失/闭塞。这样，该方法有利于在第4天和/或第5和/或第6和/或第7和/或第8和/或第9和/或第10和/或第11和/或第12天将胰岛素输送至糖尿病患者。
可将本发明的实施方案结合到任何贴片胰岛素泵的延长的佩戴特征中，从而改善输注部活率并延长标记的佩戴超过3天(例如4、5、6、7、8或9天)。贴片泵避免了常规胰岛素泵的栓系方法。不同于通过输液器和管材将泵连接到身体，而是将贴片泵直接佩戴在身体上，通过插管插入小心地附接在输注部位。在插入患者体内后，插管提供用于将药物持续地输送给患者一段时间(例如3天)的通路。与植入的插管(包括塑料导管或金属针)相关的一个持久性问题为人体自发地对抗异物。在身体对异物的各种响应中，插管输注部位处的炎症和纤维组织积聚明显缩短了佩戴贴片泵的持续时间。此外，经常发生组织包裹和插入的插管的阻塞(即“闭塞”)，从而阻止或停止胰岛素的输注。因此，需要频繁地重新定位贴片泵。本文所公开的本发明的实施方案被设计为通过使用系统和方法解决与贴片泵中的此类现象相关的问题，所述系统和方法利用被识别为具有抑制插管插入部位处的异物响应的能力的试剂(膜/泡沫或载药泡沫)，从而抑制了此类有问题的现象。
此类设备的实施方案包括膜和泡沫(可以装载药物或不装载药物，具体取决于治疗需要)，其可以结合到任何贴片胰岛素泵插管插入口或流体路径系统中。例如，插管插入口可以用不同的结构构型进行修改，以装载膜和泡沫、肝素或其他载药泡沫，从而改善输注部位的存活率。
贮库部件包括本文所公开的聚乙烯醇(PVA)泡沫。该泡沫可用于去除可能由环境影响引起的胰岛素聚集体和杂质，从而维持胰岛素的稳定性并减少由此引起的炎症反应的发生率。
描述：聚乙烯醇(PVA)泡沫，孔径范围为0.3mm至1mm
·PVA泡沫具有相互连接的中空单元，90％以上的体积为空气。
·开放孔采用三维连接，以将每个单元连接到连续的单元。该物理结构为气泡PVA最显著的特征，因此它可以提供各种功能。
·聚乙烯醇(PVA)泡沫的实施方案如下：
Figure GDA0003319494780000261
本发明的实用性为一种理想的解决方案，其避免由于插管插入引起的异物响应导致的部位缺失，以允许患者在CSII治疗期间安全地使用贴片泵。
本发明的实施方案提供许多优点，诸如通过减少部位缺失现象来增加患者安全性，特别是减少糖尿病患者的高血糖事件。由于本发明提供了一种输液器，其可以在比当前推荐的2至3天的持续时间更长时间使用，由于插入和重新插入插管的频率降低，因此患者的舒适性和便利性也增加。在某些实施方案中，本发明允许胰岛素在持续皮下胰岛素输注(CSII)治疗期间有效超过6天。在特定情况下，本发明减少胰岛素扩散途径中的凝结，稳定胰岛素免于聚集，和/或改善血管影响。
在以下章节中讨论了其他方面和实施方案。
响应抑制剂涂层
在本发明的一个或多个其他实施方案中，响应抑制剂以涂层的形式提供在输液器的一部分上，诸如涂覆聚乙烯醇贮库材料。响应抑制剂可以被专门配制用于缓慢释放(即预定剂量)。在一个实施方案中，该方法和设备包括施加涂覆有响应抑制剂的透皮贴片。在另一个实施方案中，该方法和设备包括施加涂覆有响应抑制剂的插管或导管。在某些实施方案中，响应抑制剂设置在插管和/或透皮贴片上，该透皮贴片将输液器固定到患者和/或输液泵的贮存器内的药物涂覆的隔膜。在又一个实施方案中，该方法和设备包括施加涂覆有响应抑制剂的隔膜或浸渍有响应抑制剂的输液器。用于减少糖尿病患者的异物免疫响应的方法和设备可以包括各种组合中的一个或多个实施方案(例如除涂覆有响应抑制剂的插管之外，涂覆有响应抑制剂的透皮贴片)。
透皮贴片
在本发明的一个方面，用于减少糖尿病患者的部位缺失/闭塞和/或凝结的方法和设备包括施加涂覆有响应抑制剂的透皮贴片。优选地，利用透皮贴片来局部施用响应抑制剂，尽管响应抑制剂可以作为(非限制地)膏剂、凝胶、霜剂、粉末或滴剂施用。透皮贴片的优点在于，可以根据皮肤类型将含药的粘性贴片放置在皮肤上数天。然后，药物可以持续渗透皮肤以减少皮下输注部位处的异物响应。含药的透皮粘性贴片也可以单独包装和出售，以为输液泵使用者提供各种选择。
透皮贴片包含用于减轻异物响应的响应抑制剂，并且施用于皮下插入异物的部位附近。在一个或多个实施方案中，透皮贴片包含层合有粘合剂和响应抑制剂的基底，用于在皮下输液器的插入部位附近进行局部皮肤吸收。透皮贴片可与输液器分开或者为输液器的一部分。当输液器插入患者体内时，通常持续数天，透皮贴片在插管的输注部位附近施用局部剂量的响应抑制剂。这减少了异物响应，诸如在皮下输送流体药物(诸如胰岛素或胰岛素类似物)期间发生的部位缺失和/或阻塞。
在其他实施方案中，本发明可以与相同粘性贴片上的持续葡萄糖监测设备组合(即“组合装置”)。当前在本领域中，葡萄糖传感器具有6天的使用寿命，而输液器通常仅具有2至3天的推荐使用寿命。使用本文所公开的发明使得这两种设备能够在相同的贴片上佩戴相同的持续时间，从而降低产品使用成本。在某些实施方案中，组合装置的持续葡萄糖监测性能延长超过3天，并且在特定情况下，可达4、5或6天。在其他情况下，组合装置的葡萄糖监测性能大于或等于6天。
透皮贴片可以同时施用一种以上的响应抑制剂，诸如抗炎剂和抗凝血剂。抗炎剂可为甾体、非甾体抗炎药或抗增殖药。例如，下面的表5显示了可以在粘合剂和渗透剂中共混以实现抗炎作用的类固醇、免疫抑制药物、cox抑制剂、非甾体抗炎药(NSAIDS)和抗增殖剂的示例。具体地，抗炎剂可为雷帕霉素(西罗莫司)、他克莫司或他们的组合。在具体的实施方案中，抗炎剂不是米松(例如倍他米松磷酸钠、地塞米松磷酸钠、二丙酸倍氯米松等)。
药物涂覆的插管
在本发明的另一方面，用于减少糖尿病患者的部位缺失和/或闭塞的方法和设备包括应用涂覆/装载有响应抑制剂的插管。药物涂覆的插管的至少一部分涂覆有响应抑制剂。在一个或多个实施方案中，将响应抑制剂涂覆或装载在插管的外表面上。在一个或多个其他实施方案中，将响应抑制剂涂覆或装载在插管的内表面或内腔上。涂覆响应抑制剂的插管向组织提供响应抑制剂的直接供应，以对抗输注部位处的自然异物响应。在一个实施方案中，将响应抑制剂直接输送到患者的内部组织环境中以实现抗凝血作用和/或防止皮下插入的插管的包裹。
可以同时施用一种以上的响应抑制剂，诸如抗炎剂和抗凝血剂。下面的表5显示了可以在涂层中共混以实现抗炎作用的类固醇、免疫抑制药物、cox抑制剂、非甾体抗炎药(NSAIDS)和抗增殖剂的示例。具体地，抗炎剂可为雷帕霉素(西罗莫司)、他克莫司或他们的组合。在具体的实施方案中，抗炎剂不是米松(例如倍他米松磷酸钠、地塞米松磷酸钠、二丙酸倍氯米松等)。
在其他实施方案中，响应抑制剂涂层可仅包括响应抑制剂或可包括响应抑制剂与另一种材料诸如聚合物、金属、金属合金、陶瓷、玻璃或他们的任何组合的组合。涂层可以被构造或施加为多层。多层可以在每层中具有不同的材料或组合物、不同比例的材料或组合物，或两者。
图7B示出了本发明的一个实施方案，其中插管的远侧端部18的表面26设置有响应抑制剂的涂层27。作为例示性具体实施，将硅基插管浸入硅粘合剂中，其中已将响应抑制剂置于溶液中。复合液体涂覆插管的表面26，并且当其固化时，将远侧端部的至少一部分包封在聚合物/响应抑制剂化合物中。通过使用该结构，当插管与体液接触时，响应抑制剂从插管中释出，并用于对抗部位缺失和/或闭塞。浸入插管远侧端部的另选方案为用蒸发的混配溶液喷涂插管的远侧端部。
图7C示出了本发明的一个另选的实施方案。在该实施方案中，通过在形成插管之前将响应抑制剂直接混合并混配到插管聚合物熔体中，在插管的整个主体上提供响应抑制剂。例如，可以将响应抑制剂配混到诸如硅橡胶或聚氨酯的材料中。然后通过挤出、传递模塑或浇铸等常规方式处理混配材料以形成管状构造。由该过程产生的插管30有益于使响应抑制剂分散在整个插管主体上。响应抑制剂从插管缓慢地释出或扩散到患者组织中，从而防止或抵抗插管30内和周围的部位缺失和/或闭塞。
图7D示出了本发明的另一个实施方案。在该实施方案中，响应抑制剂的薄层42已共价键合到插管14的外表面26上。该表面被制备为在分子层面接收响应抑制剂。在响应抑制剂分子和表面26上的聚合物分子之间可能需要结合剂。利用该结构，响应抑制剂存在于插管的外表面上并且可以释出以防止部位缺失和/或闭塞。
在另外的实施方案中，插管的结构可以包括但不限于在其表面上的孔穴、凹槽、孔、缺口或它们的组合，其中响应抑制剂部分或完全包含在所述孔穴、凹槽、孔、缺口或它们的组合的至少一部分内。在一个或多个实施方案中，本发明提供用不同的结构构型修改的插管，所述结构构型包括用于装载一种或多种响应抑制剂的孔穴和/或凹陷部(参见下面的图5和表1)。表1示出了包括孔穴和/或凹陷部的组合的插管的六种不同构型。也可以使用孔穴和凹陷部的其他数量和组合。
表1
Figure GDA0003319494780000291
Figure GDA0003319494780000301
结合在插管结构内的孔穴和/或凹陷部允许涂覆和装载一种或多种响应抑制剂的灵活性，用于实现受控释放或即时释放。通过在一次插入中同时引入一种或多种响应抑制剂，防止了响应于插入皮下组织中的异物响应的发展。此外，还可以将响应抑制剂进一步浸渍到插管中，以实现响应抑制剂的受控释放。
在本发明的另一方面，插管结构减少了插入时组织上的穿透性创伤。插管的微结构(特别是在表面)为影响宿主响应的重要参数。在现有技术中发现的插管结构可以产生密集堆积的、组织良好的纤维囊，而本文所公开的改进的插管(其结合了孔穴和/或凹陷部)导致密度更小、更开放和无组织的纤维囊，其可以降低插入部位的组织损伤程度。
另外，在插管中结合孔穴或孔口增加了输注部位的数量。这降低了在每个输注部位施用流体药物(例如胰岛素)所产生的压力，从而导致较少的组织损伤。孔穴和凹陷部还增加了插管的固定点，使得防止了插管在患者移动时移动。插管的较少移动导致损伤、血液凝块和患者感染减少。
在一个或多个实施方案中，利用涂覆有响应抑制剂或者响应抑制剂和抗炎剂的插管输送响应抑制剂，并使其进一步与胰岛素一起输注。在另一个示例性具体实施中，响应抑制剂与胰岛素一起持续注入患者体内。在另一个示例性具体实施中，预先用响应抑制剂对患者进行给药，然后继续输注胰岛素。
响应抑制剂贮库
人工胰腺系统结合了持续葡萄糖监测器(CGM)、算法和胰岛素输送系统来提供自动胰岛素输送。人工胰腺系统的一个挑战为需要两个外部部位来用于胰岛素输注和持续葡萄糖监测器(CGM)。目前，CGM正在从7天过渡到14天的佩戴持续时间，由于部位变化的时间差异而增加了用户负担，并且限制了组合输注和CGM部位的可能性。因此，为了减轻管理输注部位的1型糖尿病患者的负担并促进更加用户友好的人工胰腺构型，本发明延长了输液器的持续时间以匹配CGM佩戴持续时间。本发明与减少部位缺失的试剂相结合，解决并减轻了基本的失效机理，并提供了对已知的通过皮下插管输送胰岛素时的失效模式的缓解。在优选的实施方案中，增加了胰岛素输注的可靠性并延长了输液器和贴片泵的佩戴持续时间，以匹配1型糖尿病人士的CGM的佩戴持续时间。
在本发明的一个或多个实施方案中，在附接到输液泵的流体路径的一部分的贮库中提供响应抑制剂或部位缺失减轻剂。内嵌式响应抑制/部位缺失减轻剂贮库或预填充的药筒用于持续的响应抑制/部位缺失减轻剂输送。内嵌式响应抑制/部位缺失减轻剂贮库可为内嵌式响应抑制/部位缺失减轻剂贮库、室或塞的形式(参见例如图15A和15B中所示的内嵌式肝素贮库、室或塞)。
通常，响应抑制/部位缺失减轻剂被装载或设置在贮库内，并适于在胰岛素溶液从药物贮存器流到单个输注部位时接触胰岛素溶液。在一个或多个实施方案中，贮库为泡沫、海绵或聚合物材料。在一个特定的具体实施中，贮库组装在针上，该针与药物贮存器和流体导管可操作地接触，从而允许响应抑制/部位缺失减轻剂(例如肝素)通过接触/吸收/释放在胰岛素流体路径中释放。
在一个实施方案中，贮库包含两种或更多种泡沫、海绵或聚合物材料。在优选的实施方案中，两种或更多种泡沫、海绵或聚合物材料装载有各种量的响应抑制/部位缺失减轻剂。例示性实验已经证明，两种或更多种泡沫、海绵或聚合物材料的此类组合可有效地将胰岛素输注中的响应抑制/部位缺失减轻剂的洗脱曲线调节至所需图案。在某些情况下，响应抑制/部位缺失减轻剂为肝素，并且每种泡沫、海绵或聚合物材料包含50U至500U的肝素/片。
例如，图27A至B为示出具有底盖201和顶盖203的连接器的实施方案的分解图。底盖201定位在通气膜202上方，顶盖203定位在贮存器204上方。一个或多个贮库205(例如泡沫)组装在针206上。在这些实施方案中，贮库205为圆柱形。图28A至D为完全组装的视图，示出了连接器的实施方案。图28A为连接器的俯视图。图28B为沿图28A中的线A-A截取的连接器的剖视图。图28C为图28B中的圆圈部分B的放大视图。图28D为图28B中的圆圈部分C的放大视图。如图28C中所示，针206和贮存器膜204之间存在间隙，其允许部位缺失减轻剂通过胰岛素流体路径中的接触/吸收/释放从贮库205释放。图29至C为完全组装的视图，示出了连接器的另一个实施方案。图29A为连接器的俯视图。图29B为沿图29A中的线D-D截取的连接器的剖视图。图29C为连接器的侧视图。
在一个或多个实施方案中，以装载泡沫、海绵或聚合物材料(即具有贮库的那些)的形式并且组装在胰岛素输注泵的流体路径中的肝素的延长释放制剂能够将胰岛素输液器的使用延长超过当前的3天使用。在各种情况下，胰岛素输液器使用至少4、5、6、7、8或9天。在一个实施方案中，该制剂包含至少两种不同的延长释放的含肝素组分，其中每种组分包含专用于其组分的释放控制装载并包含选自医用级聚乙烯醇、纤维素、聚氨酯等的吸收材料。在一个实例中，当在模拟使用条件下测量时，该制剂表现出以下洗脱曲线：a)在前3天，胰岛素溶液中的肝素浓度保持介于100U/mL至1200U/mL之间；b)3天后，胰岛素输注液中仍有可检测量的肝素释放。参见例如下表13。
表13–示例性洗脱曲线
Figure GDA0003319494780000321
Figure GDA0003319494780000331
响应抑制剂贮存器
在本发明的一个或多个其他实施方案中，响应抑制剂提供在贮库/贮存器中，在该贮库/贮存器中，响应抑制剂存在于输注物中。在某些实施方案中，响应抑制剂在输注到患者体内之前与药物预混。在其他实施方案中，响应抑制剂沿着药物施用的流体路径原位混合。输液泵可具有双室贮库/贮存器，其中一个贮存器用于药物，另一个贮存器用于响应抑制剂(参见例如图14中所示的肝素的使用)。注射导管或插管上也可能存在双路。在某些实施方案中，响应抑制剂与胰岛素共同注入。响应抑制剂和胰岛素从两个不同的贮存器输送，然后在输注时原位混合。
涂覆药物的隔膜和药物浸渍的输液器
在本发明的另一方面，用于减少糖尿病患者的部位缺失和/或闭塞的方法和设备包括应用涂覆响应抑制剂的隔膜贴片或浸渍响应抑制剂的输液器(参见图1)涂覆响应抑制剂的隔膜贴片和浸渍响应抑制剂的输液器减少了由于皮下插入异物(诸如输液器的插管或导管)而导致的部位缺失和/或闭塞。
本发明的实施方案包括贴片泵输注系统(例如，具有小于5英寸×7英寸，或小于4英寸×6英寸，或小于3英寸×5英寸，或小于2英寸×3英寸的轮廓的贴片泵输注系统)和贴片泵基板，任选地浸渍有活性药物成分，诸如抗炎剂(例如肝素、皮质类固醇等)，以及用于通过贴片输液泵的远侧端部实现即时释放或延长释放的活性定时释放制剂。在一个贴片泵实施方案中，输液泵包括用于同时输注两种药物(例如胰岛素和肝素)的双贮存器。在另一个实施方案中，管材系统和/或插管衬有(浸渍)或涂覆有响应抑制剂以减少部位缺失和/或闭塞。下面的表6显示了可以与流体药物(例如，胰岛素制剂(预先混合或在输注部位单独输送))混合的类固醇、免疫抑制药、cox抑制剂、非甾体抗炎药(NSAIDS)和抗增殖剂以实现进一步的抗炎作用的示例。
在其他实施方案中，涂覆响应抑制剂的隔膜(诸如硅橡胶隔膜)用定时释放响应抑制剂浸渍，并容纳在经过的贮存器或输液器流体中。由于涂覆响应抑制剂的隔膜位于输液泵的流体路径内，因此响应抑制剂在给药时被添加到流体药物(例如胰岛素)中。将响应抑制剂与药物一起输送减少了输注部位处的凝结，并降低了由于多日皮下治疗药物输注和延长佩戴输送治疗药物流体的输液器和基板导致的部位缺失和/或闭塞相关的风险。
响应抑制剂
在本发明的一个方面，响应抑制剂为抗凝剂。这包括肝素和衍生物，诸如低分子量肝素(例如依诺肝素钠(LovenoxTM)、达肝素钠(FragminTM))、磺达肝素(ArixtraTM)和依达肝素(Sanofi-AventisTM研制中，子线索))。磺达肝素为一种合成糖，由肝素中与抗凝血酶结合的五种糖(五糖)组成。它是一种比低分子量肝素更小的分子。其他抗凝血剂包括香豆素(维生素K拮抗剂)，诸如华法林、醋硝香豆醇、苯丙香豆醇、atromentin和苯茚二酮。华法林(CoumadinTM)为一种通常在美国和英国使用的试剂。醋硝香豆醇和苯丙香豆醇在美国和英国之外更常用。抗凝血剂还包括直接因子Xa抑制剂(丸剂)，诸如利伐沙班(XareltoTM)、阿哌沙班(EliquisTM)、依度沙班(INN，研发代号DU-176b，商品名LixianaTM)；直接凝血酶抑制剂诸如二价药物(例如水蛭素、来匹卢定和比伐卢定)和一价药物(例如阿加曲班和达比加群(PradaxaTM))。它们通常用于治疗肝素诱导的血小板减少症(HIT)患者的血栓。抗凝血剂还包括抗凝血酶蛋白(从人血浆中纯化或重组产生)。
在本发明的一个或多个实施方案中，响应抑制剂为肝素。肝素为糖胺聚糖碳水化合物家族的成员，并且包含可变硫酸化的重复二糖单元，诸如β-D-葡糖醛酸-2-脱氧-2-乙酰氨基-α-D-吡喃葡萄糖基、β-D-葡糖醛酸-2-脱氧-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖基、α-L-艾杜糖醛酸-2-脱氧-2-磺酰氨基-α-D-吡喃葡萄糖基、2-O-磺基-α-L-艾杜糖醛酸-2-脱氧-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖基、α-L-艾杜糖醛酸-2-脱氧-2-磺酰氨基-α-D-吡喃葡萄糖基-6-O-硫酸盐或2-O-磺基-α-L-艾杜糖醛酸-2-脱氧-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖基-6-O-硫酸盐。虽然它主要用于抗凝药物，但其在体内的真正生理作用仍不清楚，因为血液抗凝主要通过来自内皮细胞的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖实现。
令人惊讶的是，发现肝素有助于稳定溶液中的胰岛素，以及促进胰岛素吸收并有效降低体内葡萄糖。这有效地降低了由胰岛素积聚/聚集或碎片积聚引起的局部炎症响应。在各种实施方案中，本文所述的输液器可以使用至少6天。在其他实施方案中，该时间段为至少6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天。在一个实施方案中，在将胰岛素制剂施用或输注给糖尿病患者之前和/或期间，将肝素直接加入胰岛素制剂中。优选地，添加到胰岛素制剂中的肝素的浓度范围为40U/ml至8000U/ml或0.1mg/ml至20mg/ml。在一个具体的实例中，800U/ml的肝素与胰岛素一起持续输注，以防止部位缺失至少6天。优选地，肝素的剂量为0.1至80U/kg/天。在一个具体的实例中，肝素的剂量为8U/kg/天。值得注意的是，这显著低于在其他治疗处理中使用的肝素剂量，后者通常为150至400U/kg/天。
在本发明的另一方面，响应抑制剂为抗血小板剂。这包括不可逆的环氧合酶抑制剂、阿司匹林、三氟醋柳酸(DisgrenTM)、腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂、氯吡格雷(PlavixTM)、普拉格雷(EffientTM)、替卡格雷(BrilintaTM)、噻氯匹定(TiclidTM)、磷酸二酯酶抑制剂、西洛他唑(Pletal)TM、糖蛋白IIB/IIIA抑制剂(仅静脉内使用)、阿昔单抗(ReoProTM)、依非巴肽(IntegrilinTM)、替罗非班(AggrastatTM)、腺苷再摄取抑制剂、双嘧达莫(PersantineTM)、血栓素抑制剂、血栓素合成酶抑制剂和血栓素受体拮抗剂(TerutrobanTM)。
对于阿司匹林，其日剂量通常由保健专业人员推荐，以防止血小板聚集在一起并形成凝块。虽然市场上不断出现新的血液稀释药物，但阿司匹林仍然是一种常用的预防工具。华法林(CoumadinTM)为用于稀释血液的最着名的药物之一。它是一种抗凝血剂，在某些情况下也用于预防心脏病。PradaxaTM为一种新型药物，主要用于动脉纤维性颤动患者。它旨在防止血液凝块和中风。ElequisTM基本上降低了血液凝块和中风的风险。ElequisTM为一种相对新的药物，被认为是载有副作用的CoumadinTM的竞争者。XareltoTM特别适用于髋关节置换术和膝关节置换术的接受者。XareltoTM为血液稀释剂中的新成员，也被批准用于DVT和肺栓塞的情况。氯吡格雷(PlavixTM)通过阻止血液中血小板的凝固而起作用。它特别适合患有某些疾病和心脏病的人。它还可用作阻止心脏病发作或中风患者形成凝块的预防工具。与阿司匹林类似，PrasugrelTM为一种抗血小板药物。对于接受过血管成形术治疗的患者，PrasugrelTM可与阿司匹林联合使用，以防止凝块形成。BrilintaTM通常在心脏病发作后开具，可与阿司匹林联合使用。其被证实有效减少曾经患有心脏病的人复发心脏病的机会，并认为持续使用该药物可以进一步降低心脏病复发的风险。CilostazolTM用于改善血液流向腿部，有助于减少间歇性跛行的症状。与本文所述的一些其他血液稀释剂药物一样，CilostazolTM为一种抗血小板药物，用于防止血液中的血小板聚集在一起。AggrenoxTM本质上为处方超级阿司匹林。它是两种药物即阿司匹林和双嘧达莫的组合。在有血液凝块的人中使用AggrenoxTM药物。
另外，下表5列出了可以与根据本发明的一个或多个实施方案的响应抑制剂联合使用的各种抗炎剂和药物。然而，该列表并非详尽无遗，并且抗炎药的其他示例包括甾体和非甾体(NSAID)抗炎剂，诸如但不限于氯倍他索、阿氯芬酸、二丙酸阿氯米松、丙缩阿尔孕酮、α淀粉酶、安西法尔、安西非特、氨芬酸钠、氨普立糖、阿那白滞素、阿尼罗酸、阿尼扎芬、阿扎丙宗、巴柳氮二钠、苄达酸、苯恶洛芬、盐酸苄达明、菠萝蛋白酶、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、环洛芬、辛喷他宗、克利洛芬、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、氯吡酸、丙酸氯硫卡松、可托多松、地夫可特、地奈德、去羟米松、momentasone、可的松、醋酸可的松、氢化可的松、泼尼松、醋酸泼尼松、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、二乙酸二氟拉松、二氟米酮钠、二氟苯水杨酸、二氟泼尼酯、地弗他酮、二甲基亚砜、羟西缩松、恩甲羟松、恩莫单抗、依诺利康钠、依匹唑、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、非那莫、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、芬度柳、奋匹帕隆、芬替酸、夫拉扎酮、氟扎可特、氟芬那酸、氟鲁咪唑、醋酸氟尼缩松、氟尼辛、氟尼辛葡甲胺、福可定丁酯、醋酸氟米龙、氟喹宗、氟比洛芬、氟瑞托芬、丙酸氟替卡松、呋喃洛芬、呋罗布芬、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、醋酸溴氟龙、异丁芬酸、布洛芬、布洛芬铝、皮考布洛芬、伊洛达普、吲哚美辛、吲哚美辛钠、吲哚洛芬、吲哚克索、吲四唑、醋酸异氟泼尼松、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、盐酸洛非咪唑、氯诺昔康、依碳酸氯替泼诺、甲氯芬那酸钠、甲氯芬那酸、甲氯松二丁酯、甲芬那酸、氨水杨酸、美西拉宗、磺庚甲泼尼龙、momiflumate、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、萘普索、尼马宗、奥沙拉嗪钠、奥古蛋白、奥帕诺辛、噁丙嗪、羟基保泰松、盐酸瑞尼托林、戊聚糖多硫酸钠、甘油保泰松钠、吡非尼酮、吡罗昔康、吡罗昔康肉桂酸盐、吡罗昔康乙醇胺、吡洛芬、泼那扎特、普立非酮、普罗度酸、普罗喹宗、普罗沙唑、柠檬酸普罗沙唑、利美索龙、氯马扎利、柳胆来司、沙那西定、双水杨酸、血根氯铵、司克拉宗、丝美辛、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他洛柳酯、特丁非隆、替尼达普、替尼达普钠、替诺昔康、替昔康、苄叉异喹酮、四氢甲吲胺、硫平酸、特戊酸硫氢可的松、托美丁、托美丁钠、三氯奈德、三氟米酯、齐多美辛、佐美酸钠、他克莫司和吡美莫司。
另外，甾体抗炎药的示例包括但不限于21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、醋丁二氟龙、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、氟尼缩松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、福可定丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸甲氟龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、卤米松、醋酸溴氟龙、氢可他酯、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙氨基乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安缩松、己曲安缩松、它们的任何衍生物，以及它们的组合。
此外，非甾体抗炎药的示例包括但不限于COX-1和COX非特异性抑制剂(例如水杨酸衍生物、阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酸酯、二氟苯水杨酸、柳氮磺胺吡啶和奥沙拉嗪；对氨基苯酚衍生物，诸如对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸，诸如吲哚美辛和舒林酸；杂芳基乙酸，诸如托美汀、双氯芬酸和酮咯酸；芳基丙酸，诸如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬，非诺洛芬和噁丙嗪)和选择性COX-2抑制剂(如二芳基取代的呋喃酮，诸如罗非考昔；二芳基取代的吡唑类，诸如塞来考昔；吲哚乙酸，诸如乙哚乙酸，和磺酰苯胺，诸如尼美舒利)，以及它们的组合。
另外，可将其他天然存在的或合成的药物、试剂、分子(例如透明质酸酶)和蛋白质与响应抑制剂一起包括，以减轻异物响应和/或帮助促进身体吸收药物。
实施例
实施例1：使用动物模型了解部位缺失机制
人们对部位缺失的原因知之甚少，并且可能是局部炎症或组织增生所致。通过基于时间的活组织检查研究了解其原因允许开发可以延长超过三天从而提高患者的舒适度和顺从性的输液器。使用在放置透皮胰岛素泵后2至10天显示部位减少的糖尿病动物模型，使得可以通过原位皮肤活组织检查来研究局部组织对持续皮下胰岛素输注(CSII)的响应。
图1为用于糖尿病管理的示例性医疗装置的图示，其包括胰岛素泵的流体路径示意图。示例性输液器包括聚乙烯(PE)、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)和聚氯乙烯(PVC)的三层管材。导管材料可为TeflonTM或不锈钢。
持续皮下胰岛素输注(CSII)为糖尿病护理的有效方法。局部部位反应/部位缺失(大约3天)经常在临床上遇到，但了解甚少。部位缺失的临床表现为患者接受CSII时血糖增加。现有理论包括胰岛素吸收、炎症和皮下脂肪萎缩(局部脂肪缺失)的变化。更好地了解部位缺失现象可以为制定业务决策提供指导，例如，如果努力改进输液器以延长部位使用是可能的或必要的。
使用糖尿病猪模型研究胰岛素输注部位缺失的目的为建立再现持续皮下胰岛素输注(CSII)中的部位缺失现象所必需的方法和动物模型。建立用于评估健康猪和糖尿病猪的输注部位的方法，包括设备放置和动物管理、葡萄糖监测、胰岛素检测、药代动力学、部位收获和病理评估。评估健康猪和糖尿病猪对植入功能设备的宿主响应。被认为影响部位缺失的参数是变化的，直到观察到部位缺失。
表2-实验计划
Figure GDA0003319494780000381
Figure GDA0003319494780000391
影响胰岛素pK/pD特性的因素包括炎症、感染、免疫响应、伤口愈合、患者年龄、所用胰岛素类型、插入部位、导管末端所在的瘢痕组织层以及其他几种。
该研究中使用了6只尤卡坦猪：2只正常猪和4只糖尿病猪，如表3中所示。
表3
Figure GDA0003319494780000392
实验结果表明，赖脯胰岛素可有效降低正常尤卡坦猪和糖尿病尤卡坦猪的血糖水平。赖脯胰岛素(例如由Eli Lilly and CompanyTM以HumalogTM销售)为一种速效胰岛素类似物。输液器能够插入糖尿病猪皮肤下方的适当位置，并且作为输送胰岛素来控制葡萄糖水平的唯一手段。间质传感器用于监测猪葡萄糖水平。没有在由靠近或远离输注部位的传感器或由血液计测量的葡萄糖值之间检测到显著的差异。发现葡萄糖降低的程度在猪与猪之间变化，甚至在一头猪的不同部位之间也是如此。
使用延长的高血糖水平(大于350mg/dl)的标准评估了部位缺失，并且按照增加的胰岛素基础/推注速率来无效地控制部位缺失。观察到的部位缺失与猪有关，有时与部位有关。在约3天时在两只猪(#341423和#341424)中观察到部位缺失。如果找到合适的部位，另外两头猪(#341425和#341426)在7天内没有缺失。通常，观察到部位缺失的猪对HumalogTM剂量的响应较小。组织学上，主要的组织响应为炎症，并且输注时间较长，纤维化。与正常猪相比，糖尿病猪的炎症分数趋向于更高等级，导管末端周围的炎症区域更大。数据表明炎症和对HumalogTM的响应性之间可能存在相关性。
表4-进行的部位缺失研究
Figure GDA0003319494780000401
图2A为导管末端处的一系列组织学评估，显示具有组织反应的区域的炎症响应(分数)和大小。“*”表示导管位置，并且“F”表示正常脂肪。炎症导致局部脂肪损失。图2B为一系列图形，示出了糖尿病和非糖尿病猪的导管末端的炎症。局部炎症与部位缺失松散相关。
图2C为一系列图形，示出了导管末端和导管主体处的主要炎症细胞(定性)。为了分离主要的炎症贡献因素，将导管、注入胰岛素的导管(HumalogTM)和注入安慰剂的导管同时放置在糖尿病猪上。评估的炎症分数为相同的顺序：胰岛素≥安慰剂≥导管。在该实验中，组织学分析表明，对输注的主要组织响应为炎症。
图2D为一系列图形，示出了胰岛素注射口(i-PortTM)的导管末端和导管主体处的主要炎症细胞。为了分离主要的炎症贡献因素，将导管、注入胰岛素的导管和注入安慰剂的导管放置在糖尿病猪上。与持续输注相比，i-PortTM研究中缺少巨细胞。其他细胞类型显示出与导管、注入胰岛素(HumalogTM)的导管和注入安慰剂的导管相似的反应。正如病理学家所观察到的那样，猪可能已对HumalogTM产生过敏反应，并且此类反应会导致炎症(超敏反应影响炎症的程度尚不清楚，但可能是其中一个主要原因)。
总之，在一些糖尿病猪(使用i-PortTM和CSII两者)中观察到大约3天的部位缺失，类似于人类的情况。糖尿病猪的局部组织炎症趋于比正常猪更严重。在较高的炎症分数(大于或等于3)或长时间的低炎症分数时，导管末端周围的脂肪被纤维化取代。发现胰岛素(HumalogTM)与局部炎症增加有关。与导管和安慰剂相比，它是局部组织纤维化的主要原因(部位缺失的可能因素)。
通过利用CSII维持血糖水平超过3天，确定了导致炎症的可能的部位缺失机制。CSII导管插入诱导表皮、真皮和皮下脂肪组织内的急性炎症反应。随着时间的推移，循环系统对胰岛素的吸收变得可变且不可靠。沿针/导管输注路径的细胞和结缔组织可能损坏。插入也可能损坏基底膜、细胞外基质、结构化蛋白质、淋巴管、小动脉、毛细血管和静脉，导致血液在导管杆周围积聚。结果，在CSII导管周围形成一层生理碎片，阻塞了毛细血管。
实施例2：药物粘性贴片
表5显示了可以在粘合剂和/或渗透剂中共混以实现抗炎作用的类固醇、免疫抑制药物、cox抑制剂、非甾体抗炎药(NSAIDS)和抗增殖剂的示例。
表5
Figure GDA0003319494780000411
例如，如图3中所示，透皮贴片为含药粘性贴片，可根据皮肤类型放置在皮肤上数天。药物可以穿透皮肤以减少皮下注射部位的炎症。含药的透皮粘性贴片可以单独包装和出售，以为输液器使用者提供各种选择。
实施例3：药物涂覆的插管
皮下输液器一般还包括插入针，插入针与软插管组装在一起，并且适于刺穿患者的皮肤以进行经皮插管放置。之后抽出插入针以使插管留在用于进行皮下输注的适当位置。尽管用于插管的材料通常足够柔韧以为患者提供舒适性，但是当患者移动时发生的插管的不可避免的运动会导致炎症。如果插入针是为了放置插管，则会造成损伤。植入的插管(异物)引起加剧的宿主响应，同时任何插管移动导致产生更严重的炎症。硬插管的情况可能更糟，这可能是硬插管输液器具有2天推荐使用寿命的原因。
还提供了用于减少凝结、炎症，减少/抑制瘢痕组织形成和/或增加胰岛素通过阻塞的毛细管(允许胰岛素扩散的毛细血管)的渗透性的过程/机制。具体地，提供了一种创新的插管设计，其减轻了异物免疫响应，诸如部位缺失和闭塞。输注插管可以与输液器结合使用，用于将物质输送到受试者的内部组织环境中。在一个示例中，利用六种不同构造来修改输注插管，以结合用于装载一种或多种药剂的孔穴和凹陷部(参见表1)。插管可包括(A)孔穴或(B)凹陷部或两者的组合。图4为可以装载或不装载药物的插管的范例构造的示意图。
插管设计具有多种优点。这些插管设计(结合了孔穴和凹陷部)允许提供者在一次插入的同时获得涂覆和加载受控释放和/或即时释放抗响应抑制剂的灵活性，以防止响应于插入导皮下组织而引起的异物响应的发展。这些插管设计还可以减小插入的影响。插管的微结构(特别是在表面)是影响宿主响应的重要参数。现有的插管可以产生密集堆积的、组织良好的纤维囊，而本文所公开的改进的插管(其结合了孔穴和凹陷部)导致密度更小、更开放和无组织的纤维囊，其可以降低插入部位的损伤程度。此外，插管设计通过增加孔穴或孔口的数量来增加输注部位，从而降低每个部位的压力，由此减轻损伤。另外，该设计增加了固定点，使得其防止了插管的移动，减少移动意味着损伤、血液凝块和感染减少。此外，还可以将一种或多种响应抑制剂浸渍到这些插管设计中，以实现响应抑制剂的受控释放。
在某些实施方案中，将响应抑制剂进一步涂覆到内腔上或装载到插管的凹陷部中以抑制或减少皮下插管放置的免疫响应。表5显示了可以在涂层中共混以实现抗炎作用的类固醇、免疫抑制药物、cox抑制剂、非甾体抗炎药(NSAIDS)和抗增殖剂的示例。在另一个实施方案中，响应抑制剂提供抗凝血作用。可以将其他药物，诸如类固醇、免疫抑制药物、cox抑制剂、NSAID或抗增殖药物，涂覆在内腔上或装载到插管的凹陷部中，以实现进一步的免疫响应抑制/减少皮下插管放置的影响。图5示出了药物涂覆的插管的示例。在该示例性具体实施中，插管材料为FEP。其壁厚为0.003”-0.005”，内径(ID)为1.015”，基部外径(OD)为0.025”，末端外径为0.022”。
实施例4：贮存器和输液管设计
本发明的一个或多个实施方案包括具有双贮存器以实现同时输注两种药物，即胰岛素和响应抑制剂。在单独的设计中，输液管衬有(浸渍)有响应抑制剂以减少部位缺失和/或闭塞。
药物制剂(与胰岛素和输液器结合)是延长输液器佩戴的重要方面。下面的表6显示了可以与流体药物(例如，胰岛素制剂(预先混合或在输注部位单独输送))混合的类固醇、免疫抑制药、cox抑制剂、非甾体抗炎药(NSAIDS)和抗增殖剂以实现进一步的抗炎作用的示例。
表6
药物制剂 类型
与胰岛素制剂混合的雷帕霉素(西罗莫司) 免疫抑制(和抗增殖剂)/胰岛素
与胰岛素制剂混合的双氯芬酸钠 抗炎剂；非甾体/胰岛素
与胰岛素制剂混合的塞来考昔 抗炎剂；非甾体/胰岛素
与胰岛素制剂混合的罗非考昔 抗炎剂；非甾体/胰岛素
与胰岛素制剂混合的甲氧萘丙酸钠 抗炎剂；非甾体/胰岛素
与胰岛素制剂混合的吡罗昔康 抗炎剂；非甾体/胰岛素
实施例5：使用猪模型的延长佩戴输液器研究
本研究的目的包括重复在使用糖尿病猪模型的先前研究中观察到的部位缺失现象。另外，评估各种输液器构造以减少部位缺失和延长输液器佩戴。此外，使用响应抑制剂和/或输注泵减轻部位缺失，增加佩戴3天的可靠性并延长输液器佩戴超过3天。
通过药物浸渍的输液器(更具体地，在插管处)，通过持续洗脱或药物贮库实现了异物响应的减少。所提供的插管设计通过使用响应抑制剂减少了部位缺失和/或闭塞。表7示出了本研究中使用的各种输注构造的示例。
表7-当前执行的部位缺失研究设计
Figure GDA0003319494780000441
Figure GDA0003319494780000451
BSP＝贝他米松磷酸钠；DXP＝地塞米松磷酸盐
雷帕霉素也称为西罗莫司，具有有效的免疫抑制和抗增殖特性
使用糖尿病猪模型在Sinclair的Sof-SetTM输液器中重复了部位缺失现象。与聚合物插管输液器/Sof-SetTM输液器(可从MedtronicTM获得)相比，具有不锈钢针的90°PolyfinTM输液器使得部位缺失更快(小于或等于3天)。此外，在所有猪身上都观察到了红斑和/或水肿。用HumalogTM评估了三种药物(BSP、DXP和雷帕霉素)的给药。雷帕霉素显示出改善的迹象，表明在约6天后恢复。
实施例6：输液器设计和药物对部位缺失的影响
提供了延长佩戴型输液器，其通过将当前标签使用的可靠性提高到3天并且将佩戴持续时间增加到6天来增加主要治疗临床结果。持续皮下胰岛素输注(CSII)是糖尿病护理的有效方法。局部部位反应/部位缺失(大约3天)经常在临床上遇到，但了解甚少。人们对部位缺失的原因了解甚少，其可能是由于局部凝结、闭塞、炎症或瘢痕组织形成所致。通过基于时间的活组织检查研究开发了糖尿病猪模型以了解其原因。研究结果表明，对插管插入和胰岛素输送的局部免疫响应可能在部位缺失中起到重要作用。图6是糖尿病猪模型中的部位缺失的示例，其显示输注部位在葡萄糖水平增加后缺失。
本研究的目的包括：重复在使用糖尿病猪模型的先前研究中观察到的部位缺失现象；使用已建立的糖尿病猪模型来评估各种输液器设计对输注部位缺失的影响；并且测试是否可以通过直接泵输注免疫抑制剂/抗炎药和/或通过药物涂层改变输液器来减轻部位缺失。表8显示了关于随机分配佩戴一个输液器的4只糖尿病猪的各种信息。
表8-研究设计
Figure GDA0003319494780000461
本研究的目的是使得每组(麻醉下插入)佩戴1周，除非装置失效/脱落。用血糖仪和EnliteTM传感器监测葡萄糖。用于确定部位缺失的标准是血糖大于350mg/dl并且在胰岛素剂量校正后未能降低。在活组织检查期间移除泵但是插管保持在原位。检查部位皮肤的水肿/红斑(肿胀/发红)(参见图8)。图9示出了在该实验的装置中的输液器和传感器放置。
下表9示出了由Sof-SetTM输送的各种免疫抑制剂/抗炎制剂的初始结果。出乎意料的是，并非所有免疫抑制剂/抗炎制剂对延长佩戴以推迟部位缺失的发生都有积极作用。含BSP或DXP的胰岛素(HumalogTM)制剂实际上导致更早发生部位缺失，表现比对照物差。然而，含雷帕霉素的胰岛素(HumalogTM)制剂显著将佩戴持续时间延长至5天，出乎意料地表现出优于对照物的效果。
表9-各种制剂的初始结果
Figure GDA0003319494780000471
*后来在使用后通过测定溶液发现雷帕霉素会降解。
下表10示出了关于由Sof-SetTM输送的各种雷帕霉素给药方案的进一步研究结果。值得注意的是，并非所有雷帕霉素给药策略都导致部位缺失延迟发生。表10中的制剂3、4和5与对照物效果相同或更好。在任何制剂中均未观察到红斑/水肿。
表10-初步结果：由Sof-Set TM 给药雷帕霉素
Figure GDA0003319494780000472
Figure GDA0003319494780000481
图6为正常Sof-SetTM部位缺失的血糖(BG)对比时间的图表。输注部位在葡萄糖水平增加后缺失。图10为掺有雷帕霉素的胰岛素的Sof-SetTM的血糖(BG)对比时间的图表。输注部位在葡萄糖水平增加后恢复，同时将雷帕霉素继续给药。这些结果支持缓释的药物洗脱设备。
在该研究中已经重复观察到了在糖尿病猪模型中Sof-SetTM/聚合物插管输液器在约3天时发生部位缺失。与TeflonTM插管相比，不锈钢插管(PolyfinTM)在稍短的时间内发生部位缺失。药物对糖尿病猪模型中的胰岛素输注部位缺失有很大影响。无论是直接与胰岛素一起输注还是涂覆在插管上，免疫抑制剂/抗炎药物雷帕霉素都显示部位缺失减轻。
实施例7：胰岛素/肝素输液器对部位缺失的影响
本研究的目的包括检查当肝素与胰岛素一起用于持续输注时的部位缺失减轻。向U100胰岛素Humalog中加入4mg/mL肝素钠(购自FisherTM，193U/mg)并过滤。实际肝素浓度为3.55mg/mL或685U/mL。用于猪3和猪4的给药方案(分别为IM3和IM4)显示在下表11中。基于对IM3和IM4的葡萄糖监测结果(分别在图11和12中显示)，在6天内没有发生部位缺失。猪1(IM1)的对照结果表明2天内发生了部位缺失(图13)。
表11-赖脯胰岛素给药方案
Figure GDA0003319494780000482
Figure GDA0003319494780000491
实施例8：使用肝素来实现延长佩戴的输液器
开发了肝素/胰岛素共输注系统来延长输液器的佩戴。在延长佩戴的情况下，输注部位可用于更长时间段的胰岛素吸收以降低血糖水平。共输注的肝素具有各种功能，包括：1)减轻对插入插管/针和输注的胰岛素的组织免疫响应；2)稳定胰岛素并防止局部胰岛素聚集；以及3)增加血液循环对胰岛素的吸收。
在一个或多个实施方案中，肝素充当活性响应抑制剂。在一个实施方案中，提供肝素贮存器，其中肝素预先填充有胰岛素作为贮存器和替换瓶(例如，如图16A中所示)。这可为预混物(其中肝素和胰岛素提前混合)或原位混合物(其中肝素和胰岛素从两个不同的贮存器输送)。使用预填充肝素/胰岛素和Sof-SetTM输液器的原始测试导致超过13天都没有发生部位缺失，肝素剂量为100至800U/mL胰岛素(U100)。未观察到局部毒性。图6为正常Sof-SetTM部位缺失的血糖(BG)对比时间的图表。图17和18是血糖(BG)与含添加肝素的胰岛素的Sof-SetTM的时间的图形，其显示输注部位有效多达13天。在图17和图18的试验中用软插管输注肝素溶液，并且，在图17的试验中，在第1天后，传感器数据不用于计算。
在另一个实施方案中，提供内嵌式肝素贮库用于持续肝素输送，该贮库可以附接到特定部件(例如贮存器或输液器的每个部分)。贮库可以各种形式附接到泵送流体路径的各个部分。附件可为过滤器、塞子、海绵等。图16B至D提供了贮库的各种示例。根据本发明的一个方面，图20提供了肝素贮库的详细结构。过滤膜的功能是为肝素/基质装载提供结构支持，以及提供过滤器来消除胰岛素制剂中的颗粒物质(微生物或聚集体)。基质的功能是控制肝素在输注的胰岛素溶液中的释放。具有100至400U/设备的初始肝素贮库证明了将糖尿病猪模型中的输液器佩戴从约3天(对照物)延长至6天的功效。下表12显示了在该例示性实验中尝试的各种肝素剂量。在某些实施方案中，肝素剂量为每设备50U至2000U，每天1U至2000U。也可以使用具有不同释放曲线的更高剂量。图19是血糖(BG)与装载有低剂量肝素贮库的Sof-SetTM的时间的图形，其显示输注部位有效多达6天，并且，该试验中用软插管输注肝素(在贮库中)。图21是血糖(BG)与装载有高剂量肝素贮库的Sof-SetTM的时间的图形，其显示输注部位有效多达6天，并且，该试验具有不锈钢针的肝素贮库。
表12-尝试的肝素剂量
Figure GDA0003319494780000501
在一个或多个其他实施方案中，还开发了插入插管/针上的固定化肝素涂层(表面改性)，以通过减轻对插入插管/针的组织免疫响应来延长输液器的佩戴。在一个实施方案中，肝素被固定为防污涂层。优选耐用的涂层可以在插管/针或输液器或贮存器的任何部分上喷涂、浸涂或化学交联。在某些实施方案中，肝素涂层改善延长的佩戴超过6天。
实施例9：使用葡聚糖来实现延长佩戴的输液器
开发了葡聚糖/胰岛素共输注系统来延长输液器的佩戴。在延长佩戴的情况下，输注部位可用于较长时间的胰岛素吸收以降低血糖水平。共输注注的葡聚糖具有多种功能，包括：1)稳定胰岛素和防止局部胰岛素聚集；2)通过具有抗血栓性增加血液循环对胰岛素的吸收；以及3)通过与脂蛋白、酶和细胞的相互作用来辅助胰岛素作用。
在一个或多个实施方案中，葡聚糖充当活性响应抑制剂。在一个实施方案中，提供葡聚糖贮存器，其中葡聚糖预先填充有胰岛素作为贮存器和替换瓶。在另一个实施方案中，提供内嵌式葡聚糖贮库用于持续葡聚糖输送，该贮库可以附接到特定部件(例如贮存器或输液器的每个部分)。贮库可以各种形式附接到泵/输液器的流体路径的各个部分。附件可为过滤器、塞子、海绵等。可以将葡聚糖贮库与不同释放曲线一起使用。图16B至D提供了贮库的各种示例。
例示性实验证明了葡聚糖在糖尿病猪模型中延长输液器佩戴的功效。图22是血糖(BG)与掺有葡聚糖的胰岛素的Sof-SetTM的时间的图形，其显示输注部位有效多达6天。
实施例10：使用雷帕霉素来实现延长佩戴的输液器
开发了用于插入插管或针的雷帕霉素洗脱涂层以延长输液器的佩戴。该涂层还可用于涂覆输液器的内层以延长输液器的佩戴。该涂层延长了输液器的佩戴，具体是通过1)减轻对插入插管/针和输注的胰岛素的组织免疫响应；2)减少炎症；3)减少/抑制瘢痕组织形成；和/或4)防止在输注插管末端处的免疫响应诱导的闭塞。在延长佩戴的情况下，输注部位可用于较长时间的胰岛素吸收以降低血糖水平。
在一个或多个实施方案中，插管/针上的涂层(通常是聚合物)将药物保持并通过接触转移洗脱(释放)到皮下组织中。涂层(可能是耐用的)可以喷涂或浸涂。涂层中可以存在一到三层或更多层。在一个示例中，存在用于粘附的基层、用于保持药物的主层和用于减缓药物释放并延长其效果的顶涂层。在其他实施方案中，药物装载在输液器管的内侧。
雷帕霉素载量范围为0.5至10μg/插管的例示性实验证明了在糖尿病猪模型中延长输液器佩戴的功效。在一个实施方案中，Sof-SetTM/聚合物插管输液器(特氟隆插管)均匀地涂覆有剂量为2至5μg/插管的雷帕霉素。使用糖尿病猪模型的示例性测试发现，使用Sof-SetTM输液器以及掺入雷帕霉素的胰岛素导致超过6天没有发生部位缺失，其中雷帕霉素在猪中以约0.6μg/天给药。更高的雷帕霉素剂量(大于1.5μg/天)表明局部毒性。图23为掺有雷帕霉素的胰岛素的Sof-SetTM的血糖(BG)对比时间的图表。输注部位在葡萄糖水平增加后恢复，同时将雷帕霉素继续给药。这支持缓释的药物洗脱设备。雷帕霉素涂覆的PolyfinTM输液器(不锈钢插管)(～1μg/插管)证明了糖尿病猪模型中将输液器佩戴从2至3天(对照物，图24)延长到5至6天(涂层，图25和26)的功效。图24示出输注部位在葡萄糖水平增加后缺失。图25和26分别示出输注部位有效多达5天和6天。与胰岛素-雷帕霉素液体制剂中使用的剂量相匹配的涂层可将延长佩戴改善至超过6天。
结论
本节结束对本发明优选实施方案的描述。已经出于说明和描述的目的呈现了本发明的一个或多个实施方案的前述描述。其并非旨在穷举或将本发明限制于所公开的精确形式。鉴于上述教导，许多修改和变化是可能的，并且所附权利要求的范围应当被宽泛地解释为现有技术将允许的范围。

Claims (12)

1.一种用于在单个输注部位处向糖尿病患者输送胰岛素的系统，所述系统包括：
适于将胰岛素溶液从药物贮存器输送到所述糖尿病患者的流体导管；
贮库，所述贮库与所述流体导管可操作地接触并且具有设置在所述贮库中的泡沫/海绵材料，其中所述泡沫/海绵材料：
包括聚乙烯醇材料；
包括多个互连的中空空隙；
包括尺寸介于0.1和5mm之间的孔；
包括介于50％和95％之间的孔隙率；
包括介于0.1和1.5克/立方英寸之间的干密度；
吸收含水溶液，以便使所述泡沫材料在介于0.1和1分钟之间的时间内饱和至少95％；
捕集形成于胰岛素溶液中的胰岛素聚集体；并且
捕集形成于胰岛素溶液中的气泡；以及
插管，其中所述插管：
与所述流体导管和所述贮库可操作地接触；并且
适于在所述单个输注部位处皮下插入糖尿病患者的组织中。
2.根据权利要求1所述的系统，还包括设置在所述贮库中的部位缺失减轻剂，其中：
所述部位缺失减轻剂适于在所述胰岛素溶液流过所述贮库时接触所述胰岛素溶液；并且
所述部位缺失减轻剂抑制以下中的至少一项：所述输注部位处的凝结、所述输注部位处的炎症、以及所述输注部位处的所述插管的包裹。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述部位缺失减轻剂包含的肝素的量足以在所述单个输注部位处抑制炎症至少4、5、6、7、8或9天。
4.根据权利要求1所述的系统，还包括与所述流体导管可操作地接触的膜，其中：
所述膜由具有直径介于0.1μm至10μm之间的孔的聚合物材料形成；
所述膜表现出过滤/捕集胰岛素溶液中的颗粒的能力；并且
所述膜表现出过滤/捕集胰岛素溶液中形成的胰岛素聚集体的能力。
5.根据权利要求4所述的系统，其中所述膜包括：
孔径为0.1至10μm的丙烯酸共聚物膜；
孔径为0.1至10μm的聚醚砜膜；
孔径为0.1至10μm的混合纤维素酯膜；
孔径为0.1至10μm的醋酸纤维素膜；
孔径为0.1至10μm的硝酸纤维素膜；
孔径为0.21至10μm的尼龙膜；
孔径为0.1至10μm的亲水性聚四氟乙烯(PTFE)膜；或
孔径为0.1至10μm的聚碳酸酯膜。
6.根据权利要求3所述的系统，其中所述系统还包括以下中的至少一个：
(a)医用管材，所述医用管材防止成分缺失，并在胰岛素输注过程中保护制剂的完整性；
(b)由多层聚合物材料形成的医用管材，其中聚合物材料形成有被设计成抑制扭结的内部肋；
(c)医用管材，所述医用管材被形成为包括彩色或不透明的区域以促进流过所述管材的流体的可视化；
(d)医用管材，所述医用管材包括位于所述管材的一端的连接器，
其中：所述连接器包括：
(i)浸渍有肝素的基质；或
(ii)磁性垫圈；
(e)医用管材，所述医用管材包括联接到所述贮库的管材连接器，以便允许第一管材导管部件连接到第二管材导管部件；其中所述贮库包含浸渍有肝素的基质；
(f)输注毂，所述输注毂适于附连到患者的皮肤上并输注胰岛素，其中所述输注毂包括浸渍有肝素的基质；
(g)设计用于将输注导管固定到输注部位的粘性透皮贴片，其中所述透皮贴片由多种层状材料和可移动衬垫形成，并且所述粘性透皮贴片包括浸渍有肝素的基质；
(h)适于将输注管材可操作地连接到药物贮存器的贮存器连接器，其中所述贮存器连接器包括浸渍有肝素的基质和鲁尔连接器；以及
(i)药物贮存器，所述药物贮存器包含胰岛素溶液。
7.根据权利要求1所述的系统，其中所述系统还包括：
药物贮存器，所述药物贮存器包含胰岛素溶液；
用于将所述药物贮存器联接到所述流体导管的盖；
外壳接合构件，所述外壳接合构件包括从所述盖的圆柱形外表面向外突出并且适于接合设置在胰岛素输注设备内的外壳凹槽中的接合构件的卡位或螺纹，其中所述盖与所述药物贮存器连接，并且所述盖和所述药物贮存器两者至少部分地装配在所述输注设备的所述外壳凹槽内并且在所述盖旋转时能够从所述输注设备内的所述外壳凹槽插入和移除；
导管腔，所述导管腔设置在所述盖中并且适于将所述流体导管固定到所述盖上；
第一突片，所述第一突片设置在所述盖上，以便为要抓住并扭转所述盖的使用者提供第一表面以在所述盖旋转时使所述盖与所述输注设备接合，其中所述第一突片从所述盖向外突出，使得所述第一突片的第一表面设置在垂直于由所述盖的圆周限定的平面的方向上；以及
设置在所述盖中的通风口，所述通风口允许空气通过，同时抑制流体通过，以便允许通过所述通风口的抗流体排气，并使所述输注设备内的压力均衡到所述输注设备外的大气压。
8.一种制造胰岛素输注系统部件的方法，包括：
将贮库连接到适于将胰岛素溶液从药物贮存器输送到糖尿病患者的流体导管；
其中所述贮库包含设置于其中的聚乙烯醇泡沫材料，其中所述聚乙烯醇泡沫材料被选择为：
包括多个互连的中空空隙；
包括尺寸介于0.1和5mm之间的孔；
包括介于50％和95％之间的孔隙率；
包括介于0.1和1.5克/立方英寸之间的干密度；
吸收含水溶液，以便使所述聚乙烯醇泡沫材料在介于0.1和1分钟之间的时间内饱和至少95％；
捕集形成于胰岛素溶液中的胰岛素聚集体；并且
捕集形成于胰岛素溶液中的气泡；并且
并且
将所述流体导管连接到插管，其中所述插管与所述贮库流体接触并且适于皮下插入糖尿病患者的组织中。
9.根据权利要求8所述的方法，还包括将部位缺失减轻剂设置在所述贮库中，其中：
所述部位缺失减轻剂适于在胰岛素溶液流过所述贮库时接触所述胰岛素溶液；并且
所述部位缺失减轻剂抑制以下中的至少一项：输注部位处的凝结、所述输注部位处的炎症、以及所述输注部位处的所述插管的包裹。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述部位缺失减轻剂包含的肝素的量足以在单个输注部位处抑制炎症至少4、5、6、7、8或9天。
11.根据权利要求9所述的方法，还包括将包含胰岛素的流体药物贮存器连接到所述流体导管，其中所述胰岛素是人胰岛素而不是胰岛素类似物。
12.根据权利要求8所述的方法，还包括将膜设置成与所述贮库上游的所述流体导管可操作地接触，其中：
所述膜由具有直径介于0.1μm至10μm之间的孔的聚合物材料形成；
所述膜表现出捕集胰岛素溶液中形成的杂质的能力；并且
所述膜表现出捕集胰岛素溶液中形成的胰岛素聚集体的能力。
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