CN110452817A - 一种dna测序装置及测序方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种DNA测序装置，包括三维纳米运动平台、探针、用于装夹固定探针的定位夹具及综合测序层，所述定位夹具固定于三维纳米运动平台上，所述综合测序层包括固态纳米孔芯片、液体池、磁镊系统、电源、电流测量装置及电极；本发明基于DNA测序装置还公开了一种DNA测序方法，克服了现有DNA测序装置在测序时，绑定大量的DNA单链而无法捕获到单条DNA，且仅能实现一端牵引DNA单链向上移动测序，造成测序过程中，溶液中的DNA易产生布朗运动的弊端，实现了高精度的DNA单碱基测序。

Description

一种DNA测序装置及测序方法
技术领域
本发明涉及生物分子检测技术领域，更具体地，涉及一种DNA测序装置及测序方法。
背景技术
固态纳米孔测序是实现DNA或RNA分子高灵敏度单分子探测的一个非常有前景的研究方向，具有简单、易于集成化、小型化的特点，受到国内外研究学者的广泛关注。然而，固态纳米孔测序在实现商业化测序应用之前仍面临着许多挑战：一、DNA分子的过孔速度。DNA分子在电流驱动下的过孔速度太快导致现有膜片钳装置或其他信号采集系统获取的有效数据点太少，无法根据阻断电流的信号分辨单个碱基；二、纳米孔中DNA位移热运动的抑制。每个碱基之间仅有微小的间距(约0.34nm)，但DNA分子的测序必须在分子热运动剧烈的室温或接近室温的条件下进行，DNA位移热运动剧烈。
当前，传统做法如：利用光镊技术使用高度聚集的激光形成稳定的三维光学势阱俘获微粒，通过对微粒的三维操纵达到对绑定在微粒上的DNA进行控制，但光镊中激光产生的热量影响纳米孔检测电流信号及噪声水平；磁镊技术是指梯度分布的磁场通过超顺磁性磁珠对DNA施加拉力，但其三维空间分辨率难以实现单碱基核苷酸分辨率；利用原子力显微镜AFM探针尖端控制DNA易位，同时也可以测量力和阻断电流，但是利用原子力显微镜不能实现DNA分子无摩擦通过纳米孔，且一根AFM探针上修饰有多根DNA，并且位置随机；玻璃微针技术是使用商业拉针仪拉出比原子力显微镜悬臂弹性系数更小的微针尖，通过修饰微针尖连接DNA，玻璃微针相比AFM探针修饰面积更小，但修饰DNA的数量仍随机。
综上，传统的单分子操纵技术如微针、原子力显微术、光镊、磁镊等存在作用力小且不易测量、实验环境受限制、对生物样品有损害及空间分辨率低等诸多不足。因此，研究新型的DNA分子操控技术具有十分重要的意义。
发明内容
为克服现有DNA测序装置测序时，现有探针绑定大量的DNA单链而无法捕获到单条DNA的弊端，且在测序过程中，现有测序装置仅能实现一端牵引DNA单链向上移动测序，造成室温下溶液中DNA产生剧烈热运动的后果，本发明提供一种DNA测序装置及测序方法，避免一颗磁珠上绑定多条DNA单链。
为了达到上述技术效果，本发明的技术方案如下：
一种DNA测序装置，包括三维纳米运动平台1、探针3、用于装夹固定探针3的定位夹具2及综合测序层，所述定位夹具2固定于三维纳米运动平台1上，所述综合测序层包括固态纳米孔芯片4、液体池5、磁镊系统6、电源10、电流测量装置9及电极11；固态纳米孔芯片4上刻蚀有金字塔形空腔13，所述金字塔形空腔13的塔顶中心处设有固态纳米孔12；所述液体池5设置于固态纳米孔芯片4的下部，液体池5的内部设有若干磁珠8，设置于固态纳米孔芯片4上方的电极11通过电流测量装置9连接电源10的负极，设置于固态纳米孔芯片4下方的电极11连接电源10的正极，所述磁镊系统6设置于液体池5的下部，包括一端磁镊S极和一端磁镊N极，所述液体池5采用疏水材料，所述固态纳米孔12的直径不超过5nm，所述电源10的电压为100～300mV。
优选地，所述三维纳米运动平台1的三维方向行程特性为：与所述固态纳米孔芯片4所在平面平行方向的移动分辨率小于5nm，闭环行程大于10μm；与所述固态纳米孔芯片4所在平面垂直方向的移动分辨率小于0.3nm，闭环行程大于10μm，保证了三维纳米运动平台1在三维方向上均具有高于纳米级的分辨率精度和稳定性。
优选地，所述探针3包括基体30、隔离层31、纳米孔310及DNA绑定体32，所述基体30由圆棒状体经过精密磨削加工技术将圆棒状体一端加工成针尖状获得，所述隔离层31通过薄膜沉积技术包覆在基体30的外侧表面，所述纳米孔310通过微纳加工制造技术刻蚀于所述基体30的下部尖端处，并刻穿至隔离层31，所述基体30的下部尖端面通过纳米孔310与DNA绑定体32相连；所述探针3尖端圆弧的直径小于1μm，所述DNA绑定体32为单个链霉亲和素，用于捕捉单条DNA链，所述隔离层31的厚度为1～100nm，纳米孔310的直径为5～200nm。
优选地，所述磁珠8直径为1～10μm，所述磁镊系统6垂直方向的位移精度为0.3nm，装置利用磁镊系统6的梯度磁场布置磁珠8的阵列，所述磁珠8是与DNA绑定体32相匹配的商用链霉亲和素磁珠，上方探针与下方磁珠穿过芯片中的纳米孔拉直DNA单链，实现测序目的。
基于上述DNA测序装置，提出的一种DNA测序方法，包括如下步骤：
1)将固态纳米孔芯片4放置于液体池5的上方，并在所述固态纳米孔芯片4的上、下方移植测试液滴，测试液滴仅能通过固态纳米孔芯片4的固态纳米孔12连通。
2)通过基体30下部尖端面的DNA绑定体32将待测序的DNA链结合于探针3的尖端表面，并将探针3固定于三维纳米运动平台1的定位夹具2中；
3)在液体池5的下方，利用磁镊系统6的梯度磁场布置磁珠8的阵列，便于接收来自所述固态纳米孔芯片4上方的DNA链；
4)在两个电极11之间通过电源10施加电压，驱动DNA链穿过所述固态纳米孔芯片4的固态纳米孔12，利用磁珠8捕获DNA链的另一端将待测DNA拉直；
5)通过同步移动探针和磁珠，控制DNA与纳米孔的相对位置，检测DNA碱基序列。
与现有技术相比，本发明技术方案的有益效果是：
1)本发明使用仅具有单个链霉亲和素的探针链接DNA单链，避免一颗磁珠上绑定多条DNA单链，影响测序精度的问题；此外，本发明采用纯机械方法操纵DNA，噪声水平低，测序信号信噪比高，三维纳米运动平台闭环分辨率决定了DNA的测序分辨率，本发明技术方案采用的三维纳米运动平台分辨率满足单碱基测序分辨率，为单碱基测序提供新方法。
2)采用固态纳米孔芯片，有效降低DNA分子的过孔速度。
3)现有测序装置仅依靠上方探针牵引DNA单链向上移动进行测序，DNA在溶液中容易产生布朗运动，本发明通过上方探针和下方磁珠抑制纳米孔中的DNA位移热运动，使DNA稳定通过纳米孔测序，更使得固态纳米孔DNA测序成为可能。
附图说明
图1为本发明提出的DNA测序装置示意图。
图2为本发明测序装置中的探针结构示意图。
图3为本发明提出的DNA测序方法流程图。
具体实施方式
附图仅用于示例性说明，不能理解为对本专利的限制；
为了更好说明本实施例，附图某些部件会有省略、放大或缩小，并不代表实际产品的尺寸；
对于本领域技术人员来说，附图中某些公知结构及其说明可能省略是可以理解的。
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1
如图1所示，一种DNA测序装置，包括三维纳米运动平台1、探针3、用于装夹固定探针3的定位夹具2及综合测序层，定位夹具2固定于三维纳米运动平台1上，综合测序层包括固态纳米孔芯片4、液体池5、磁镊系统6、电源10、电流测量装置9及电极11；固态纳米孔芯片4上刻蚀有金字塔形空腔13，金字塔形空腔13的塔顶中心处设有固态纳米孔12；液体池5设置于固态纳米孔芯片4的下部，液体池5的内部设有若干磁珠8，设置于固态纳米孔芯片4上方的电极11通过电流测量装置9连接电源10的负极，设置于固态纳米孔芯片4下方的电极11连接电源10的正极，磁镊系统6设置于液体池5的下部，包括一端磁镊S极和一端磁镊N极，液体池5采用疏水材料，固态纳米孔12的直径不超过5nm，电源10的电压为100～300mV，在具体实施方式中，电源10的电压可设取值包括两个端点100mV及300mV，作为一种优选的实施方式，本实施例中，电源的电压为150mV，固态纳米孔芯片4采用超薄固态纳米孔芯片，具体为单层石墨烯固态纳米孔芯片，固态纳米孔12的直径为5nm,液体池5的疏水材料采用聚四氟乙烯。
三维纳米运动平台1的三维方向行程特性为：与固态纳米孔芯片4所在平面平行方向的移动分辨率小于5nm，闭环行程大于10μm；与固态纳米孔芯片4所在平面垂直方向的移动分辨率小于0.3nm，闭环行程大于10μm，保证了三维纳米运动平台1在三维方向上均具有高于纳米级的分辨率精度和稳定性，在本实施例中，三维纳米运动平台1三维闭环行程X/Y/Z分别为25/25/20μm，三维闭环分辨率X/Y/Z分别为0.1/0.1/0.1nm。
参见图2，装置中的探针3包括基体30、隔离层31、纳米孔310及DNA绑定体32，在本实施例中，基体30由一根圆棒状体经过精密磨削加工技术将其一端加工成针尖状获得，隔离层31通过薄膜沉积技术包覆在基体30的外侧表面，纳米孔310通过微纳加工制造技术刻蚀于基体30的下部尖端处，并刻穿至隔离层31，基体30的下部尖端面通过纳米孔310与DNA绑定体32相连，DNA绑定体32为单个链霉亲和素，用于捕捉单条DNA链。
在具体实施方式中，探针3的具体制作方法如下：首先提供一根圆棒状探针基体，通过精密磨削加工技术将其一端加工成针尖状，利用薄膜沉积技术在微针基体表面上沉积一层隔离层31，利用微纳加工制造技术在其下部尖端处刻蚀纳米孔310，直至刻穿隔离层31，最后通过化学、物理等结合方法在纳米孔310内的基体30表面上，获得下部尖端处具有DNA绑定体32的微针结构，圆棒状探针基体的材料可以为磁性四氧化三铁生物纳米材料、单晶硅或其他能与DNA绑定体32链霉亲和素共价偶联的材料，本实施方式中选用单晶硅材料；探针3下部尖端圆弧直径不超过1μm，在本实施例中，探针3下部尖端圆弧直径为1μm,上述薄膜沉积方法可以为原子层沉积、化学气相沉积、溅射沉积、氧化电镀或其他薄膜制造方法，本具体实施方式中采用的薄膜沉积方法选用的是化学气相沉积法，隔离层31的材料可以为氧化铝、氧化钛、氮化硅或其它不能偶联DNA绑定体32链霉亲和素的材料，厚度为1～100nm，本实施方式中，隔离层材料选为氮化硅，厚度可取值包括端点值1nm及100nm，作为一种优选地实施方式，厚度取50nm；微纳加工制造技术可以为聚焦离子束、高能电子束、激光及其他可加工纳米孔的加工制造方法；若使用聚焦离子束，离子束的离子源可以为镓离子、氦离子、氖离子、氩离子，纳米孔孔径可以为5nm～200nm,纳米孔的直径可取值包括端点值5nm及200nm,在本实施例中，选择镓离子束刻蚀纳米孔，作为一种优选地实施方式，纳米孔直径为50nm。
磁珠8直径为1～10μm，磁珠直径的可取值包括两个取值端点1nm及10μm,在本实施例中，磁珠8的直径为5μm，磁镊系统6垂直方向的位移精度需达到0.3nm，在本具体实施方式中，磁镊系统6垂直方向的位移精度为0.1nm，装置利用磁镊系统6的梯度磁场布置磁珠8的阵列，磁珠8的阵列可以为3*3阵列或4*4阵列，在本实施例中，磁珠8的阵列选择为3*3，磁珠8是与DNA绑定体32相匹配的商用链霉亲和素磁珠，上方探针与下方磁珠穿过芯片中的纳米孔拉直DNA单链，实现测序目的。
实施例2
基于DNA测序装置，本发明还提供了一种DNA测序方法，如图3所示，具体实施包括如下步骤：
1)将固态纳米孔芯片4放置于液体池5的上方，并在所述固态纳米孔芯片4的上、下方移植测试液滴，测试液滴仅能通过固态纳米孔芯片4的固态纳米孔12连通；
2)通过探针的基体30下部尖端面的DNA绑定体32将待测序的DNA链结合于探针3的尖端表面，并将探针3固定于三维纳米运动平台1的定位夹具2中；
3)在液体池5的下方，利用磁镊系统6的梯度磁场布置磁珠8的阵列，便于接收来自所述固态纳米孔芯片4上方的DNA链；
4)在两个电极11之间通过电源10施加电压，驱动DNA链穿过所述固态纳米孔芯片4的固态纳米孔12，利用磁珠8捕获DNA链的另一端将待测DNA拉直；
5)通过同步移动探针和磁珠，控制DNA与纳米孔的相对位置，检测DNA碱基序列。
相同或相似的标号对应相同或相似的部件；
附图中描述位置关系的用于仅用于示例性说明，不能理解为对本专利的限制；
显然，本发明的上述实施例仅为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种DNA测序装置，其特征在于，包括三维纳米运动平台(1)、探针(3)、用于装夹固定探针(3)的定位夹具(2)及综合测序层，所述定位夹具(2)固定于三维纳米运动平台(1)上，所述综合测序层包括固态纳米孔芯片(4)、液体池(5)、磁镊系统(6)、电源(10)、电流测量装置(9)及电极(11)；所述固态纳米孔芯片(4)上刻蚀有金字塔形空腔(13)，所述金字塔形空腔(13)的塔顶中心处设有固态纳米孔(12)；所述液体池(5)设置于固态纳米孔芯片(4)的下部，液体池(5)的内部设有若干磁珠(8)；设置于固态纳米孔芯片(4)上方的电极(11)通过电流测量装置(9)连接电源(10)的负极，设置于固态纳米孔芯片(4)下方的电极(11)连接电源(10)的正极，所述磁镊系统(6)设置于液体池(5)的下部，包括一端磁镊S极和一端磁镊N极。
2.根据权利要求1所述的DNA测序装置，其特征在于，所述三维纳米运动平台(1)的三维方向行程特性为：与所述固态纳米孔芯片(4)所在平面平行方向的移动分辨率小于5nm，闭环行程大于10μm；与所述固态纳米孔芯片(4)所在平面垂直方向的移动分辨率小于0.3nm，闭环行程大于10μm。
3.根据权利要求1所述的DNA测序装置，其特征在于，所述探针(3)包括基体(30)、隔离层(31)、纳米孔(310)及DNA绑定体(32)，所述基体(30)由圆棒状体经过精密磨削加工技术将圆棒状体一端加工成针尖状获得，所述隔离层(31)通过薄膜沉积技术包覆在基体(30)的外侧表面，所述纳米孔(310)通过微纳加工制造技术刻蚀于所述基体(30)的下部尖端处，并刻穿隔离层(31)，所述基体(30)的下部尖端面通过纳米孔(310)与DNA绑定体(32)相连；所述探针(3)尖端圆弧的直径小于1μm。
4.根据权利要求3所述的DNA测序装置，其特征在于，所述DNA绑定体(32)为单个链霉亲和素，用于捕捉单条DNA链。
5.根据权利要求3所述的DNA测序装置，其特征在于，所述隔离层(31)的厚度为1～100nm，纳米孔(310)的直径为5～200nm。
6.根据权利要求1所述的DNA测序装置，其特征在于，所述固态纳米孔(12)的直径不超过5nm，所述电源(10)的电压为100～300mV。
7.根据权利要求1所述的DNA测序装置，其特征在于，所述液体池(5)采用疏水材料。
8.根据权利要求1所述的DNA测序装置，其特征在于，所述磁珠(8)直径为1～10μm，所述磁镊系统(6)垂直方向的位移精度为0.3nm，所述DNA测序装置利用磁镊系统(6)的梯度磁场布置磁珠(8)的阵列，所述磁珠(8)是与DNA绑定体(32)相匹配的商用链霉亲和素磁珠。
9.一种DNA测序方法，所述方法基于权利要求1所述的DNA测序装置，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)将固态纳米孔芯片(4)放置于液体池(5)的上方，并在所述固态纳米孔芯片(4)的上、下方移植测试液滴；
2)通过探针基体(30)下部尖端面的DNA绑定体(32)将待测序的DNA链结合于探针(3)的尖端表面，并将探针(3)固定于三维纳米运动平台(1)的定位夹具(2)中；
3)在液体池(5)的下方，利用磁镊系统(6)的梯度磁场布置磁珠(8)的阵列，便于接收来自所述固态纳米孔芯片(4)上方的DNA链；
4)在两个电极(11)之间通过电源(10)施加电压，驱动DNA链穿过所述固态纳米孔芯片(4)的固态纳米孔(12)，利用磁珠(8)捕获DNA链的另一端将待测DNA拉直；
5)通过同步移动探针和磁珠，控制DNA与纳米孔的相对位置，检测DNA碱基序列。
10.根据权利要求9所述的DNA测序方法，其特征在于，步骤1)所述的固态纳米孔芯片(4)的上、下方两侧的测试液滴仅能通过固态纳米孔(12)连通。
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