CN110443362B - 一种基于机器人化的体外神经网络构建系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于机器人化的体外神经网络构建系统，生物培养皿内设有待构建的神经元组织；激光子系统包括激光源、激光传导装置和聚焦物镜，激光源与激光传导装置间通过供能线缆连接，用于传导激光能量，聚焦物镜通过激光光纤与激光传导装置连接，且聚焦物镜设置于生物培养皿的上方，聚焦物镜用于对传导后的激光进行聚焦；聚焦物镜固定于位移控制平台上，通过控制位移控制平台移动使生物培养皿设置于聚焦物镜的下方，对生物培养皿中的目标点细胞或组织进行激光烧蚀或者光学刺激。本发明可以做到对单个神经元进行特异性激活，同时还可以记录神经网络内其他神经元的反应，易于集成，且集成成本较低，具备很高的灵活性和可操作性。
Description
技术领域
本发明属于生物工程和机械自动化控制及类脑技术研究方法技术领域，具体涉及一种基于机器人化的体外神经网络构建系统，可以用于探索仿生条件下的神经元网络结构连接及信息传递特征，为类脑仿真计算提供算法结构及传递函数模型，用于探索基于类脑控制的新型机器人控制理论研究。
背景技术
近年来多种新型技术手段被应用在神经科学研究领域，特别是激光技术在神经细胞荧光标记、光遗传神经元激活、神经元钙活动荧光记录、激光漂白等方向上的应用，为神经科学学科的发展提供了有效手段，加速了神经科学学科的发展。当前研究中在体和离体情况下可以对神经元进行离散标记来实现单个神经元刺激并记录与该神经元通过轴突相互联系的其他群体神经元的反应，但离散标记的过程是随机的，不能对网络结构内的所有神经元进行选择性激活。另外，当前公开报道资料中尚且未有相关设备及方法可以在体外实现特定神经网络结构的构建。
激光烧蚀的方法多用于组织损伤实验以及荧光漂白实验，在当前研究案例中尚未发现该技术应用在体外仿生神经元网络构建研究中。尽管电刺激的方式是神经元刺激的金标准，同时神经元动作电位也可以有其他多种方式诱发，但是电刺激也有多种局限性，如空间特异性，另外由于刺激电场的存在同时也会对记录信号分析产生干扰。因此电场刺激的方式不能用于相邻短距离内的神经元刺激和同时记录。
膜片钳电生理是检测神经元功能特性研究的金标准，当前研究中多采用膜片钳记录的方式对神经元特性进行表征。然而膜片钳技术对设备成本、学习成本以及空间要求较高，另外膜片钳记录不能对多神经元进行高通量同时记录。
另外，伴随脑科学研究及人工智能技术的发展，对构建模拟在结构上、功能上、生物学特征上仿生神经网络提出了迫切需求。微纳米尺度光学可以满足在微小尺度上对光-生物物质研究的需求，并且在多个领域表现出新的应用，基于纳米尺度的光学仪器的开发可以对体外神经网络构建研究提供新的技术方案。另外，随着图像识别技术及机电控制技术的成熟，采用相关技术对仪器进行自动高精度控制可以极大地提高仪器稳定性，降低操作者的学习成本，本发明专利具体涉及一种基于机器人化的体外神经网络构建系统，可以用于探索仿生条件下的神经元网络结构连接及信息传递特征，为类脑仿真计算提供算法结构及传递函数模型，用于探索基于类脑控制的新型机器人控制理论研究。
发明内容
针对现有技术中的以上不足，本发明提供了可以在体外实现特定神经网络结构的构建，对多点神经元活动进行检测记录，节约设备成本和操作难度。为此，本发明提供了一种基于机器人化的体外神经网络构建系统。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种基于机器人化的体外神经网络构建系统，所述系统包括：生物培养皿，其内设有待构建的神经元组织；
激光子系统，包括激光源、激光传导装置和聚焦物镜，所述激光源与所述激光传导装置间通过供能线缆连接，用于传导激光能量，所述聚焦物镜通过激光光纤与所述激光传导装置连接，且所述聚焦物镜设置于所述生物培养皿的上方，所述聚焦物镜用于对传导后的激光进行聚焦；
位移控制平台，所述聚焦物镜固定于其上，通过控制所述位移控制平台移动使所述生物培养皿设置于所述聚焦物镜的下方，对所述生物培养皿中的目标点细胞或组织进行激光烧蚀或者光学刺激。
所述聚焦物镜设置于所述位移控制平台的上方，所述生物培养皿设置于所述位移控制平台上；所述系统还包括目标识别控制子系统，其与所述位移控制平台间形成控制连接，所述目标识别控制子系统用于对所述生物培养皿中的神经元组织分割并提取各神经元胞体的中心点像素坐标，并将所提取的神经元胞体的中心像素点坐标传输至所述位移控制平台，通过所述位移控制平台的移动使所述生物培养皿中的神经元胞体中心像素坐标移至所述聚焦物镜的聚焦点位置。
或优选地，所述聚焦物镜设置于所述位移控制平台上，所述生物培养皿设置于所述位移控制平台的下方；所述系统还包括目标识别控制子系统，其与所述位移控制平台间形成控制连接，所述目标识别控制子系统用于对所述生物培养皿中的神经元组织分割并提取各神经元胞体的中心点像素坐标，并将所提取的神经元胞体的中心像素点坐标传输至所述位移控制平台，通过所述位移控制平台的移动使所述聚焦物镜的聚焦位置移动至所述生物培养皿中的神经元胞体中心像素坐标位置。
所述位移控制平台包括电动位移台和位移台控制器，所述位移台控制器与所述电动位移台形成控制连接，用于控制所述电动位移台的水平移动坐标位置；所述目标识别控制子系统包括控制电脑和成像装置，所述控制电脑中内嵌有图像处理模块，所述成像装置用于对所述生物培养皿中的神经元组织的网络结构进行成像提取，并传输给所述控制电脑，通过所述图像处理模块提取神经元组织网络结构中的冗余神经元胞体的中心像素点的物理坐标系，并传输至所述位移台控制器,使其控制所述电动位移台的位置。
所述系统还包括荧光光源和荧光成像物镜，其与所述成像装置和控制电脑中的图像处理模块形成神经活动钙信号延时成像单元，所述荧光光源设置于电动位移台的一侧，所述荧光成像物镜设置于电动位移台上且位于生物培养皿的下侧面，所述荧光光源所产生的荧光从所述生物培养皿的底部照射所述生物培养皿中的神经细胞，并通过所述成像装置采集荧光图像后传输至所述控制电脑。
所述激光源为可调谐脉冲近红外激光器，其产生的激光波长为0.5-10um，激光脉冲时间为1us-10ms，激光频率为0-1000Hz，所产生的激光束能量小于5.0J/cm2。
所述的激光源产生低能激光束和高能激光束两种，所产生的低能激光束与高能激光束的激光强度比例为1:200至1:1000。
所述聚焦物镜包括低能激光聚焦物镜和高能激光聚焦物镜，所述激光传导装置包括低能激光器和高能激光器，所述低能激光器用于传输所述激光源所产生的低能激光束至所述低能激光聚焦物镜进行聚焦，所述高能激光器用于传输所述激光源所产生的高能激光束至所述高能激光聚焦物镜进行聚焦。
所述聚焦物镜的光斑聚焦尺寸小于等于10um。
本发明技术方案，具有如下优点：
A.本发明可以做到对单个神经元进行特异性激活，同时记录神经网络内其他神经元的反应，由于本发明集成度高，操作简便，各组成部分充分利用各商业仪器载体，易于集成，且集成成本较低，因此，本发明具备很高的灵活性和可操作性。
B.本发明使用激光烧蚀、神经元刺激激活、神经元活动检测方式，相比电刺激激活，采用激光激活的方式可以明显降低电刺激电场对网络内神经元活动的影响。而现有采用膜片钳记录神经元电活动的方式，一台设备只能针对单个神经元电活动记录，如果要做到多点记录，则需要在有限的空间内采用多台设备同时使用，因设备成本和操作空间限制难以实现；本发明采用神经元钙活动荧光成像单元对神经元电活动进行检测，可利用现有显微镜系统对多点神经元活动进行检测记录，节约设备成本和操作难度，因此，本发明在神经元激活和神经元记录方式上具备明显优势。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式，下面将对具体实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明所提供系统的整体结构示意图。
图2是本发明所提供的另一角度的结构示意图。
附图标记说明：
1-生物培养皿
2-激光子系统
21-激光源
22-激光传导装置
221-低能激光器，222-高能激光器
23-聚焦物镜，24-激光光纤，25-供能线缆
3-位移控制平台
31-电动位移台，32-位移台控制器
4-目标识别控制子系统
41-控制电脑，42-成像装置
5-荧光光源；6-荧光成像物镜。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1和图2所示，本发明提供了一种基于机器人化的体外神经网络构建系统，包括：生物培养皿1、激光子系统2和位移控制平台3。
其中生物培养皿1内设有待构建的神经元组织；激光子系统2包括激光源21、激光传导装置22和聚焦物镜23，激光源21与激光传导装置22间通过供能线缆25连接，用于传导激光能量，聚焦物镜23通过激光光纤24与激光传导装置22连接，且聚焦物镜23设置于生物培养皿1的上方(图中未示出)，聚焦物镜23用于对传导后的激光进行聚焦；聚焦物镜23固定于位移控制平台3上，通过控制位移控制平台3使生物培养皿1设置于聚焦物镜23的下方，对生物培养皿1中的目标点细胞或组织进行激光烧蚀或者光学刺激。
本发明中采用两种方式控制聚焦物镜23、生物培养皿1及位移控制平台3间的位置关系。
所采用的第一种结构如下：
聚焦物镜23设置于位移控制平台3的上方，生物培养皿1设置于位移控制平台3上，聚焦物镜23不与位移控制平台3接触，位移控制平台3垂直置于聚焦物镜23正下方，并将此处作为空间坐标系原点，位移控制平台3的移动带动生物培养皿1在水平方向上移动；同时在系统中还设有目标识别控制子系统4，其与位移控制平台3间形成控制连接，目标识别控制子系统4用于对生物培养皿1中的神经元组织分割并提取各神经元胞体的中心点像素坐标，并将所提取的神经元胞体的中心像素点坐标传输至位移控制平台3，位移控制平台3将生物培养皿中的目标神经元移动至空间坐标系原点，通过聚焦物镜23将激光光斑聚焦在生物培养皿1底部，使激光光斑对目标神经进行一定频率的光学照射，激发神经兴奋膜电位传递，实现在体外对目标神经元的烧蚀、激活构建功能。
所采用的第二种结构如下：
聚焦物镜23设置于位移控制平台3上，二者形成同步移动，生物培养皿1设置于位移控制平台3的下方，目标识别控制子系统4与位移控制平台3间形成控制连接，目标识别控制子系统4用于对生物培养皿1中的神经元组织分割并提取各神经元胞体的中心点像素坐标，并将所提取的神经元胞体的中心像素点坐标传输至位移控制平台3，位移控制平台3的移动带动聚焦物镜23移动，聚焦物镜23的聚焦位置移动至生物培养皿1中的神经元胞体中心像素坐标位置；然后通过调整聚焦物镜23的Z轴距离将激光光斑聚焦在生物培养皿1底部，同样可以实现对目标神经元的激光照射。
本发明中的位移控制平台3包括电动位移台31和位移台控制器32，位移台控制器32与电动位移台31形成控制连接，可以很好地控制电动位移台31的水平移动坐标位置，使电动位移台31可以实现在水平面XY轴方向的移动，由于电动位移台31采用现有技术，这里不再对此进行详述。
本发明所采用的目标识别控制子系统4具体包括控制电脑41和成像装置42，控制电脑41中内嵌有图像处理模块，控制电脑41分别与成像装置42和位移台控制器32连接，成像装置42用于对生物培养皿中的神经元组织的网络结构进行成像提取，并将所采集的图像传输给控制电脑41，通过图像处理模块提取神经元组织网络结构中的冗余神经元胞体的中心像素点的物理坐标系，并传输至位移台控制器32，使其控制电动位移台31的位置。由于不同的神经元所对应的坐标位置不同，通过控制电脑41可以实现对不同点位神经元的激光照射，实现对神经元组织中多个神经元的选择性刺激，以便对单个或者多个神经元进行能量聚焦和照射。这里的成像装置设置于电动位移台上，可以采用高速相机，实现对生物培养皿中神经元组织的成像。
其中的激光传导装置22接收激光源21所发生的激光，并沿光路将激光能量传输至激光光纤24，激光光纤24再将激光能量传导至聚焦物镜23进行光斑聚焦，本发明中优选的聚焦物镜23的光斑聚焦尺寸小于等于10um。本发明通过激光光纤24将能量传导至目标区域，聚焦物镜23与激光光纤24连接能够与光纤后端耦合，聚焦物镜23对传导后的激光进行聚焦，对目标点细胞或组织进行激光烧蚀或者光学刺激，聚焦可以减小激光光斑大小，提高激光能量，减小激光干预范围。
上述所采用的激光源21优选为可调谐脉冲近红外激光器，其产生的激光波长为0.5-10um，激光脉冲时间为1us-10ms，激光脉冲时间间隔为350us，脉冲时间小于5us，激光频率为0-1000Hz；所产生的激光束能量小于5.0J/cm2，优选为小于2.0J/cm2，频率误差一般控制在2Hz。
本发明中的激光源21优选产生低能激光束和高能激光束两种，所产生的低能激光束与高能激光束的激光强度比例为1:200至1:1000，优选为1:200。所采用的高能激光束的强度为神经元激活强度，低能激光束强度为神经元烧蚀强度，所产生的低能激光束和高能激光束均由可调谐激光束和近红外脉冲激光束构成。
本发明中的聚焦物镜23还可以包括低能激光聚焦物镜和高能激光聚焦物镜，激光传导装置22包括低能激光器221和高能激光器222，低能激光器221将激光能量通过激光光纤24传导至低能激光聚焦物镜进行聚焦，高能激光器222将激光能量通过激光光纤24传导至高能激光聚焦物镜进行聚焦。激光能量源强度及发生模式由控制电脑41控制，即单细胞烧蚀使用高能激光束照射在高能激光聚焦物镜上对神经元胞体进行烧蚀，用于体外神经元网络建模；单神经光遗传刺激使用低能激光束照射到低能激光聚焦物镜上，对网络内神经元进行光激活。
为了便于同步用来记录神经群体神经活动钙信号，本发明还可以在电动位移台31上设置荧光光源5和荧光成像物镜6，其与成像装置42、控制电脑41组成神经活动钙信号延时成像单元，荧光光源设置于电动位移台31的一侧，荧光成像物镜6设置于电动位移台31上，且位于生物培养,1的下侧面，而聚焦物镜23设置于生物培养皿1的上方。神经元活动可以通过胞内钙浓度变化进行表征，首先使用钙敏感指示剂对神经细胞进行荧光标记，采用荧光对细胞进行照射，神经活动引发的钙浓度变化可以造成单个细胞的荧光强度变化，通过成像装置中的高速相机进行荧光图像采集后传输至控制电脑，控制电脑中的图像处理模块逐帧提取群体内单个神经元荧光像素值，用于神经网络成像和神经钙活动荧光信号记录及提取。
具体实施过程如下：
首先通过普通成像装置对神经网络结构进行成像，提取初始神经网络结构，拟定体外神经元网络结构。拟定网络结构的过程是将冗余神经元通过高能聚焦激光束进行热烧蚀去掉，同时将构成网络结构的神经元进行保留；通过图像处理模块提取神经元胞体中心像素点坐标，将冗余神经元胞体中心点物理坐标系提取出来，通过matlab自定义算法将图像坐标系转换为物理坐标系，发送给控制电脑，控制电脑指令控制位移台控制器驱动电动位移台在XY轴运动。该过程即为将所选神经元胞体中心点坐标置于高能烧蚀激光头光斑聚焦点处，通过TTL通信手段驱动高能激光器开启，完成激光烧蚀过程。
本发明实现了神经元光刺激和荧光钙成像的同步。使用低能激光束通过低能激光聚焦物镜对网络内神经元胞体进行脉冲照射实现光激活，同时，使用神经活动钙信号延时成像单元对群体神经元活动钙信号进行记录及提取。激光聚焦物镜与荧光成像物镜分别垂直置于电动位移台的上下位置，光激活激光选用488nm波长激光，从电动位移台上方对样品进行照射；成像激光采用568nm波长激光，从生物培养皿的下方对样品进行照射，激发钙离子指示剂荧光信号。因此，本发明具备单个神经元选择性刺激，同时具备神经元群体活动宽场记录的功能，可实现网络内特定神经元激活和网络内多神经元活动同时记录，可用来探索多种神经元网络结构内多种信息传递模型的验证，具备极大的灵活性和可操作性。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (6)
1.一种基于机器人化的体外神经网络构建系统，其特征在于，所述系统包括：生物培养皿（1），其内设有待构建的神经元组织；
激光子系统（2），包括激光源（21）、激光传导装置（22）和聚焦物镜（23），所述激光源（21）与所述激光传导装置（22）间通过供能线缆（25）连接，用于传导激光能量，所述聚焦物镜（23）通过激光光纤（24）与所述激光传导装置（22）连接，且所述聚焦物镜（23）设置于所述生物培养皿（1）的上方，所述聚焦物镜（23）用于对传导后的激光进行聚焦；
位移控制平台（3），所述聚焦物镜（23）固定于其上，通过控制所述位移控制平台（3）移动使所述生物培养皿（1）设置于所述聚焦物镜（23）的下方，对所述生物培养皿（1）中的目标点细胞或组织进行激光烧蚀或者光学刺激；
所述位移控制平台（3）包括电动位移台（31）和位移台控制器（32），所述位移台控制器（32）与所述电动位移台（31）形成控制连接，用于控制所述电动位移台（31）的水平移动坐标位置；
所述系统还包括目标识别控制子系统（4），所述目标识别控制子系统（4）包括控制电脑（41）和成像装置（42），所述控制电脑（41）中内嵌有图像处理模块，所述成像装置（42）用于对所述生物培养皿中的神经元组织的网络结构进行成像提取，并传输给所述控制电脑（41），通过所述图像处理模块提取神经元组织网络结构中的冗余神经元胞体的中心像素点的物理坐标系，并传输至所述位移台控制器（32）,使其控制所述电动位移台（31）的位置；
所述系统还包括荧光光源（5）和荧光成像物镜（6），其与所述成像装置（42）和控制电脑（41）中的图像处理模块形成神经活动钙信号延时成像单元，所述荧光光源（5）设置于电动位移台（31）的一侧，所述荧光成像物镜（6）设置于电动位移台（31）上且位于生物培养皿（1）的下侧面，所述荧光光源（5）所产生的荧光从所述生物培养皿（1）的底部照射所述生物培养皿（1）中的神经细胞，并通过所述成像装置（42）采集荧光图像后传输至所述控制电脑（41）；
所述激光源（21）为可调谐脉冲近红外激光器，其产生的激光波长为0.5-10um，激光脉冲时间为1us-10ms，激光频率为0-1000Hz，所产生的激光束能量小于5.0J/cm。
2.根据权利要求1所述的基于机器人化的体外神经网络构建系统，其特征在于，所述聚焦物镜（23）设置于所述位移控制平台（3）的上方，所述生物培养皿（1）设置于所述位移控制平台（3）上；所述系统还包括目标识别控制子系统（4），其与所述位移控制平台（3）间形成控制连接，所述目标识别控制子系统（4）用于对所述生物培养皿（1）中的神经元组织分割并提取各神经元胞体的中心点像素坐标，并将所提取的神经元胞体的中心像素点坐标传输至所述位移控制平台（3），通过所述位移控制平台（3）的移动使所述生物培养皿（1）中的神经元胞体中心像素坐标移至所述聚焦物镜（23）的聚焦点位置。
3.根据权利要求1所述的基于机器人化的体外神经网络构建系统，其特征在于，所述聚焦物镜（23）设置于所述位移控制平台（3）上，所述生物培养皿（1）设置于所述位移控制平台（3）的下方；所述系统还包括目标识别控制子系统（4），其与所述位移控制平台（3）间形成控制连接，所述目标识别控制子系统（4）用于对所述生物培养皿（1）中的神经元组织分割并提取各神经元胞体的中心点像素坐标，并将所提取的神经元胞体的中心像素点坐标传输至所述位移控制平台（3），通过所述位移控制平台（3）的移动使所述聚焦物镜（23）的聚焦位置移动至所述生物培养皿（1）中的神经元胞体中心像素坐标位置。
4.根据权利要求1的所述基于机器人化的体外神经网络构建系统，其特征在于，所述的激光源（21）产生低能激光束和高能激光束两种，所产生的低能激光束与高能激光束的激光强度比例为1:200至1:1000。
5.根据权利要求4的所述基于机器人化的体外神经网络构建系统，其特征在于，所述聚焦物镜（23）包括低能激光聚焦物镜和高能激光聚焦物镜，所述激光传导装置（22）包括低能激光器（221）和高能激光器（222），所述低能激光器（211）用于传输所述激光源所产生的低能激光束至所述低能激光聚焦物镜进行聚焦，所述高能激光器用于传输所述激光源所产生的高能激光束至所述高能激光聚焦物镜进行聚焦。
6.根据权利要求5的所述基于机器人化的体外神经网络构建系统，其特征在于，所述聚焦物镜（23）的光斑聚焦尺寸小于等于10um。
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