CN110437192A - 一种提取自Spongia属海绵的化合物、组合物、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提取自Spongia属海绵的化合物或其药学上可接受的盐,并公开了其制备方法及含有上述提取自Spongia属海绵的化合物或其药学上可接受的盐的组合物;本发明还公开了上述提取自Spongia属海绵的化合物或其药学上可接受的盐、及其组合物用于制备抗炎药物和/或抗癌药物中的应用。本发明的提取自Spongia属海绵的化合物是微生物来源的化合物,具有抗炎及抗癌活性,可用于制备抗炎药物或抗癌药物。
Description
技术领域
本发明属于天然产物药物领域,具体涉及一种提取自海绵 Spongia sp.的化合物、组合物、制备方法及其用途。
背景技术
海洋约占地球表面积的71%,其生物容量占到地球总容量 80%,海洋不仅是地球万物的生命之源,亦是生物保存最完整、资源最丰富的天然产物资源宝库。由于海洋生态环境的特殊性(高盐、高压、缺氧、避光、高温或低温)造成海洋生物与陆地生物次生代谢产物生物合成途径及反应系统具有很大的差异性,使得海洋次生代谢产物与陆地生物次生代谢产物相比有更大的化学多样性。海洋生物物种之间生存竞争异常激烈,造就许多海洋生物在进化过程产生一些结构独特、生物活性多样的次生代谢产物,以利于其生存、繁殖、竞争、信息传递、抵御生物强敌、避免浮游生物的附着、修复受伤生物体或保持其局部生存空间的独立性,海洋生物资源成为天然活性化合物的重要宝库。海洋中自然条件常较为恶劣、如高压高盐等,海洋微生物会不断产生相应的生物学活性物质来保障自身能够更好地适应上述条件。但目前针对海绵的研究相对较少。为进一步寻找新药等活性先导化合物,申请人通过多种活性筛选和追踪,发现了提取自Spongia属海绵的、具有抗炎、抗肿瘤活性的化合物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种提取自Spongia属海绵的、具有抗炎及抗肿瘤活性的化合物或其药学上可接受的盐,具体技术方案如下:一种提取自Spongia属海绵的化合物或其药学上可接受的盐,其结构式如式(I)所示:
式中,
R1表示H、任选取代的C1-C14烷基、任选取代的C1-C14烷硫基、任选取代的C1-C14烷氧基、或C1-C14链烯基;
R2表示H、任选取代的C1-C14烷基、任选取代的C1-C14烷硫基、任选取代的C1-C14烷氧基、或C1-C14链烯基;
R3表示H、任选取代的C1-C14烷基、任选取代的C1-C14烷硫基、任选取代的C1-C14烷氧基、或C1-C14链烯基;
R4表示H、任选取代的C1-C14烷基、任选取代的C1-C14烷硫基、任选取代的C1-C14烷氧基、或C1-C14链烯基;
进一步地,式(I)中,R1表示H、C1-C14烷基、卤代C1-C14烷基、C1-C14烷硫基、卤代C1-C14烷硫基、C1-C14烷氧基、卤代C1-C14烷氧基或C1-C14链烯基;
R2表示H、C1-C14烷基、卤代C1-C14烷基、C1-C14烷硫基、卤代C1-C14烷硫基、C1-C14烷氧基、卤代C1-C14烷氧基或C1-C14链烯基;
R3表示H、C1-C14烷基、卤代C1-C14烷基、C1-C14烷硫基、卤代C1-C14烷硫基、C1-C14烷氧基、卤代C1-C14烷氧基或C1-C14链烯基;
R4表示H、C1-C14烷基、卤代C1-C14烷基、C1-C14烷硫基、卤代C1-C14烷硫基、C1-C14烷氧基、卤代C1-C14烷氧基或C1-C14链烯基;
进一步地,式(I)中,R1表示H、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基或C1-C6链烯基;R2表示H、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基或C1-C6链烯基;R3表示H、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基或C1-C6链烯基;R4表示H、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基或C1-C6链烯基;
优选的,R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基;
进一步地,式(I)结构如下:
进一步地,式(I)为(+)-(I)或(-)-(I),(+)- (I)、(-)-(I)结构如下所示:
进一步地,式(I)为(+)-(I)及(-)-(I)的消旋体。
本发明还公开了如上所述的提取自Spongia属海绵的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,用溶剂对Spongia属海绵进行提取,将得到的提取物用柱层析方法分离,经洗脱、后处理得到所述提取自Spongia属海绵的化合物;
进一步地,具体步骤为:用95%乙醇对Spongia属海绵进行冷浸提取得到粗提物,用水混悬后依次用石油醚、氯仿、正丁醇进行萃取得到各极性部位提取物,氯仿提取物用硅胶柱层析,并用氯仿/ 甲醇进行梯度洗脱、得到8个馏分(馏分1~8);馏分7用硅胶柱经氯仿/甲醇洗脱得到4个馏分(馏分7-1~7-4),从馏分7-1中分离出式I化合物,并用手性高效液相色谱法分离得到(+)-(I)及(- )-(I)。
在上述化合物结构式的定义中,所使用的专业术语均具有如下含义:
C1-C14烷基:碳原子数为1-14的直链或支链烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基;
C1-C14烷氧基:碳原子数为1-14的直链或支链烷基,经氧原子键连接到结构上;
C1-C14烷硫基:碳原子数为1-14的直链或支链烷基,经硫原子键连接到结构上;
C1-C14链烯基:碳原子数为1-14的直链烯基,例如乙烯基;
任选取代的:由任意取代基作为基团进行取代。
所述的药学上可接受的盐可以为本发明的提取自Spongia属海绵的化合物与化学上可接受的酸进行反应制得的盐,其中化学上可接受的酸可以是无机酸(如盐酸、硫酸、硝酸或氢溴酸等)或有机酸(如乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸,苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等);所述的药学上可接受的盐也可以为本发明的提取自Spongia属海绵的化合物与化学上可接受的碱进行反应制得的盐,其中化学上可接受的碱可以是无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾)或有机碱 (如三甲胺、三乙胺、吡啶等);
进一步地,所述的药学可接受的盐可以为钾盐、钠盐、铵盐、钙盐、吡啶盐或胆碱盐。
提取本发明所述的化合物所使用的Spongia属海绵是2016年从中国广东省湛江市采集的,经暨南大学徐石海教授鉴定。保藏样本 (编号:2016-05A)存放于中国广东省广州市暨南大学化学与材料学院化学系。
本发明的另一个目的是提供一种抗炎和/或抗癌的药物组合物,其包括式(I)和/或(+)-(I)和/或(-)-(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
在一个实施方式中药物组合物中含有的活性成份(即本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用,活性化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节,通常,活性化合物的重量范围为组合物重量的1%~90%;优选的,活性化合物的重量范围为组合物重量的1%~20%。
尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药,但所述的各种化合物优选以与药学上可接受的辅料制备成药物制剂使用。药学上可接受的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。
本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等;所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母等;所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等;所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等;所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等;所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。
在一个实施方案中,所述药物制剂包括口服制剂与注射制剂。
在一个实施方案中,所述口服制剂为固体口服制剂、液体口服制剂,药剂学可接受的口服剂固体制剂包括,但不限于普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂等,口服液体制剂有口服液、乳剂。
在一个实施方案中,所述注射剂包括,但不限于小水针、输液、冻干粉针等。
所述制剂可以根据本领域常规的工艺制备而成。
本发明的再一个目的是提供如上所述的(I)和/或(+)-(I) 和/或(-)-(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或如上所述的药物组合物所述的药物组合物在制备抗炎和/或抗癌药物中的应用。
综上所述,由于采用了上述技术方案,本发明的有益效果是:
本发明相对于现有技术,具有以下的优点和有益效果:本发明 (I)和/或(+)-(I)和/或(-)-(I)所示的化合物是新的、提取自Spongia属海绵的化合物;本发明通过生物活性测试实验表明上述化合物具有抗炎或抗肿瘤活性,可作为制备抗炎或抗肿瘤活性的药物,也可作为先导化合物继续进行修饰以得到具备更佳活性的抗炎或抗肿瘤活性的化合物。
附图说明
图1化合物I的NOESY图谱
具体实施方式
下面将结合本发明实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本发明范围之内。
下列实施例中,采用JASCO P-2000数字旋光仪测量旋光度。采用岛津紫外-3600+光谱仪获得紫外光谱。使用赛默飞Nicolet iS 50 傅里叶变换红外光谱仪测定了红外光谱。使用安捷伦6210LC-ESI- Q/TOF获得了高分辨质谱数据。使用Bruker AV 300核磁共振波谱仪得到了核磁共振波谱数据。用Jasco-Chirascan圆二色谱仪采集了CD 光谱。在北京通创和安捷伦1200系列高效液相色谱仪上分别进行了高效液相色谱(Cosmosil C18-MS-II柱,5μm,20×250mm)和手性高效液相色谱(μm Amylose-1,5μm,4.6×250mm)。柱层析采用硅胶(300-400目,青岛海洋化工公司,青岛,中国)和 GE Sephadex LH-20进行。使用预涂覆的硅胶板(GF-254,江友硅胶开发有限公司,烟台,中国)进行薄层色谱。液相色谱用甲醇为色谱纯,水为双重蒸馏水,其他试剂均为分析纯。
实施例1
用95%乙醇对Spongia属海绵(湿重8kg)进行冷浸提取,得到总浸膏313.0g,用水混悬后依次用石油醚、氯仿和正丁醇进行萃取,得到各极性部位。将氯仿部位提取物(15.5克)通过硅胶柱层析,用CHCl3/CH3OH(100:0~0:100)梯度洗脱,得到8个馏分(馏分1- 8)。将馏分7(1.5g)用硅胶柱CHCl3/CH3OH(100:0~0:100)梯度洗脱,得到4个馏分(馏分7-1~7-4)。用高效液相色谱(流速6 ml/min,CH3OH/H2O=20:80)从馏分7-1中分离出化合物I(2.3mg)。将化合物I通过手性高效液相色谱(流速1ml/min, CH3OH/H2O=75:25)获得(+)-I(tR1=4.19min,1.0mg)和(-)-I (tR2=4.83min,1.2mg)。
在NOESY谱上,可以观察到H-4和H-10/H-11有NOE相关,表明这些氢原子处于同侧,而H-9和H-6/H-12/H-16b有NOE相关,表明这些氢原子与上述氢原子是处于异侧的,因此,可以确定化合物I的相对构型(如图1所示)。实验中获得了适合于X射线衍射实验的晶体,进一步证实化合物I是外消旋体。通过手性高效液相色谱对化合物I进行分离,得到化合物(+)-I和(-)-I。通过旋光仪的测定,得到两者的旋光值分别为 和随后采用ECD计算方法,将两个预测的CD光谱与实验光谱进行比较,因而确定了(+)- I和(-)-I的绝对构型。因此,(+)-I和(-)-I的绝对构型分别为1R,4S, 5S,6S,8S,9R和1S,4R,5R,6R,8R,9S。
所获得化合物的理化常数如下:
无色块状(CH3OH)晶体;mp 287-288℃;HR-ESI-MS m/z 333.1675[M+Na]+(calcdfor C17H26O5Na:333.1672);UVλmax (CH3OH):216nm;IRνmax:3420,1735,1371,1073,536cm-1;13C和1H NMR见表1。
(+)-I:白色无定型粉末;CD (CH3OH)230(Δε+1.50)nm。
(-)-I:白色无定型粉末;CD (CH3OH)229(Δε-2.52)nm。
表1式I化合物的1H(300MHz)与13C(75MHz)NMR数据 (CD3OD(δ,J in Hz)a)
a重叠信号未在列表中标明峰型
实施例2
细胞毒活性-实验方法
(1)取对数期细胞以每孔5000个的密度铺于96孔板中,用相应的培养基,在37℃,5%CO2的培养箱中培养。
(2)12h后加药处理,药先用DMSO配置成100μM的母液,再用培养基稀释成初始浓度,稀释为10个浓度对其进行细胞筛选,以换液的形式将含有药物的培养基培养细胞。
(3)培养72h后,用MTT的方法检测K562、A549、Hela、 HT29、SK-BR-3、Huh7、PBL-2H3、PC3和MCF7细胞对药物的敏感性。用新的培养基配制MTT工作液,以换液的形成加入MTT溶液,37℃孵育10min。用酶标仪检测其570nm的吸光度。
(4)用GraphPad Prism 5计算药物的IC50。
实验结果:化合物(+)-I对MCF7细胞具有一定的细胞毒活性,IC50 36.2μM。
实施例3
抗炎活性-实验方法
(1)双荧光素酶报告基因质粒瞬时共转染HEK293细胞
HEK293细胞于96孔板中培养,待细胞汇合度在50%~70%时与NF-κB荧光素酶报告PGL4.32(100ng/孔)及内参质粒Renilla (9.6ng/孔)共转染,转染时使用脂质体2000作为辅助转染试剂。将适当比例的质粒和转染试剂置于无FBS的培养基中,混匀后静置15min,以确保质粒与转染试剂充分结合。最后将转染液加入预培养的细胞96孔板中,于CO2培养箱中共孵育24h以上。
(2)细胞实验分组及给药
细胞实验分为4组,分别为空白组、模型组、阳性药地塞米松组和样品组。细胞各组预给药6h,阳性药组给予10μmol/L的地塞米松;空白组、模型组给予新鲜培养基,加入TNF-α(终质量浓度为 10ng/mL)造模6h,收集的裂解液用于NF-κB荧光检验。
(3)NF-κB双荧光素酶报告基因活性检测
给药完成后,弃去细胞培养液,用PBS(100μL/孔)洗涤细胞2次,弃去PBS液,加入配制好的细胞裂解液(20μL/孔),室温振荡30min后,每孔吸出15μL细胞裂解液用于NF-κB双荧光素酶报告基因活性检测。向15μL细胞裂解液中加入20μL NF-κB荧光素酶报告基因质粒PGL4.32(100ng/孔)检测试剂,轻轻混匀后,检测 NF-κB荧光值,再加入20μL内参荧光素酶检测试剂,轻轻混匀后,检测Renilla荧光值。按公式计算NF-κB荧光素酶活性,以相对荧光比率表示NF-κB抑制率。
相对荧光比率=NF-κB荧光值/Renilla荧光值
实验结果:化合物(-)-I浓度为10μg/mL的时候,抑制率为 38%。
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案,其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合,这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内,就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。
Claims (10)
1.一种提取自Spongia属海绵的化合物或其药学上可接受的盐,其结构式如式(I)所示:
式中,
R1表示H、任选取代的C1-C14烷基、任选取代的C1-C14烷硫基、任选取代的C1-C14烷氧基、或C1-C14链烯基;
R2表示H、任选取代的C1-C14烷基、任选取代的C1-C14烷硫基、任选取代的C1-C14烷氧基、或C1-C14链烯基;
R3表示H、任选取代的C1-C14烷基、任选取代的C1-C14烷硫基、任选取代的C1-C14烷氧基、或C1-C14链烯基;
R4表示H、任选取代的C1-C14烷基、任选取代的C1-C14烷硫基、任选取代的C1-C14烷氧基、或C1-C14链烯基。
2.如权利要求1所述的提取自Spongia属海绵的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,式(I)中,R1表示H、C1-C14烷基、卤代C1-C14烷基、C1-C14烷硫基、卤代C1-C14烷硫基、C1-C14烷氧基、卤代C1-C14烷氧基或C1-C14链烯基;
R2表示H、C1-C14烷基、卤代C1-C14烷基、C1-C14烷硫基、卤代C1-C14烷硫基、C1-C14烷氧基、卤代C1-C14烷氧基或C1-C14链烯基;
R3表示H、C1-C14烷基、卤代C1-C14烷基、C1-C14烷硫基、卤代C1-C14烷硫基、C1-C14烷氧基、卤代C1-C14烷氧基或C1-C14链烯基;
R4表示H、C1-C14烷基、卤代C1-C14烷基、C1-C14烷硫基、卤代C1-C14烷硫基、C1-C14烷氧基、卤代C1-C14烷氧基或C1-C14链烯基。
3.如权利要求2所述的提取自Spongia属海绵的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,式(I)中,R1表示H、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基或C1-C6链烯基;R2表示H、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基或C1-C6链烯基;R3表示H、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基或C1-C6链烯基;R4表示H、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基或C1-C6链烯基;
优选的,R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的提取自Spongia属海绵的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,式(I)结构如下:
5.如权利要求4所述的提取自Spongia属海绵的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,式(I)为(+)-(I)或(-)-(I),(+)-(I)、(-)-(I)结构如下所示:
6.一种如权利要求1-5中任一项所述的提取自Spongia属海绵的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,用溶剂对Spongia属海绵进行提取,将得到的提取物用柱层析方法分离,经洗脱、后处理得到所述提取自Spongia属海绵的化合物。
7.一种药物组合物,其特征在于,包括如权利要求1-4中任一项所述的提取自Spongia属海绵的化合物或其药学上可接受的盐中的至少一种;
优选的,所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
8.如权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中式(I)所示的提取自Spongia属海绵的化合物或其药学上可接受的盐的含量为药物组合物重量的1%-90%。
9.如权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的剂型为口服制剂或注射剂;
优选的,所述口服制剂选自普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂、口服液或乳剂,所述注射剂为小水针剂、输液剂或冻干粉针。
10.如权利要求1-5任一项所述的提取自Spongia属海绵的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求7-9中任一项所述的药物组合物在制备抗炎和/或抗癌药物中的应用。
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CN102229585A (zh) * | 2011-04-26 | 2011-11-02 | 中国人民解放军第二军医大学 | 具有抗肿瘤活性的γ-丁内酯聚酮类化合物 |
WO2015116856A2 (en) * | 2014-01-29 | 2015-08-06 | City Of Hope | Farnesoid x receptor antagonists |
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2019
- 2019-07-31 CN CN201910698386.0A patent/CN110437192B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN1403469A (zh) * | 2002-09-12 | 2003-03-19 | 中山大学 | 抗肿瘤化合物及其制备方法和制药用途 |
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Non-Patent Citations (1)
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YONG-QIAN LIANG ET AL.,: "(+)- and (−)-Spongiterpene, a pair of new valerenane sesquiterpene enantiomers from the marine sponge Spongia Sp.", 《NATURAL PRODUCT RESEARCH》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN110437192B (zh) | 2022-10-04 |
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