CN110404072B - 抑制yap蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化的物质在预防动脉粥样硬化中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抑制YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化的物质在预防动脉粥样硬化中的应用。抑制YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化的物质为Src/c‑Abl酪氨酸激酶双重抑制剂、c‑Abl抑制剂或Src抑制剂。Src/c‑Abl酪氨酸激酶双重抑制剂为博舒替尼。实验证明，博舒替尼通过抑制YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化预防动脉粥样硬化、治疗动脉粥样硬化、减少动脉粥样硬化斑块的面积、减少脂质沉积、减少胶原含量、抑制动脉粥样硬化斑块的形成、抑制血管内皮细胞激活和抑制粘附因子的表达水平。本发明具有重大的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医学领域，具体涉及抑制YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化的物质在预防动脉粥样硬化中的应用。
背景技术
动脉粥样硬化是急性心梗和脑卒中的主要病因，给人类健康和经济负担带来极大危害。血管内皮细胞激活是动脉粥样硬化形成的始动因素。内皮细胞可以感受多种化学信号(如TNFα和LPS)和物理刺激(如血流剪切力)。一旦血管内皮细胞激活，炎症反应触发，主要上调粘附因子ICAM-1、VCAM-1的表达水平。由于血液充斥在血管中，血管内皮细胞持续感受血流状态的变化，动脉粥样硬化斑块经常发生在血管分岔、弯曲处，此处的血流为方向不一致的湍流。相反，血管直部的血流呈单一方向的层流，具有抗动脉粥样硬化的作用。
整合素(integrin)，是一种介导细胞和其外环境(如细胞外基质)之间的连接的跨膜受体，介导细胞外和细胞内的双向传导信号，与内皮细胞激活密切相关。已有研究表明，integrin作为细胞膜双向感受器感受湍流刺激，引发内皮细胞促炎反应和促动脉粥样硬化表型。纤连蛋白，是内皮细胞内源性产生的配体，可以激活integrinα5，并放大湍流对内皮细胞激活效果。相反的，integrinα5抑制肽(ATN161)减缓动脉粥样硬化的形成。然而具体的信号转导机制尚未阐释清楚。
非受体酪氨酸激酶(NRTKs)可以将磷酸基转移到蛋白酪氨酸残基上，是细胞内信号通路重要的组成成分。黏着斑激酶(FAK)和c-Src介导了integrin下游信号转导通路。c-Abl在纤连蛋白或湍流刺激下可以和integrinα5结合。更进一步的，NRTKs在神经病变性疾病和癌症中也占有重要作用，酪氨酸激酶抑制剂也应用于相关疾病的临床治疗中。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是预防和/或治疗动脉粥样硬化。
为解决上述技术问题，本发明首先保护抑制YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化的物质的应用。抑制YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化的物质的应用可为如下C1)至C16)中的至少一种：C1)预防动脉粥样硬化；C2)治疗动脉粥样硬化；C3)减少动脉粥样硬化斑块的面积；C4)减少脂质沉积；C5)减少胶原含量；C6)抑制动脉粥样硬化斑块的形成；C7)抑制血管内皮细胞激活；C8)抑制粘附因子的表达水平；C9)制备用于预防动脉粥样硬化的产品；C10)制备用于治疗动脉粥样硬化的产品；C11)制备用于减少动脉粥样硬化斑块的产品；C12)制备用于减少脂质沉积的产品；C13)制备用于减少胶原含量的产品；C14)制备用于抑制动脉粥样硬化斑块形成的产品；C15)制备用于抑制血管内皮细胞激活的产品；C16)制备用于抑制粘附因子的表达水平的产品。
上述应用中，所述“抑制YAP蛋白第357位氨基酸残基磷酸化的物质”可为Src/c-Abl酪氨酸激酶双重抑制剂、c-Abl抑制剂或Src抑制剂。所述Src/c-Abl酪氨酸激酶双重抑制剂具体可为博舒替尼或尼罗替尼。
上述应用中，所述动脉粥样硬化可由湍流和/或饮食和/或部分结扎诱导形成。
本发明还保护一种产品，其活性成分可为抑制YAP蛋白第357位氨基酸残基磷酸化的物质；所述产品的功能可为如下C1)至C8)中的至少一种：C1)预防动脉粥样硬化；C2)治疗动脉粥样硬化；C3)减少动脉粥样硬化斑块的面积；C4)减少脂质沉积；C5)减少胶原含量；C6)抑制动脉粥样硬化斑块的形成；C7)抑制血管内皮细胞激活；C8)抑制粘附因子的表达水平。
上述产品中，所述“抑制YAP蛋白第357位氨基酸残基磷酸化的物质”可为Src/c-Abl酪氨酸激酶双重抑制剂、c-Abl抑制剂或Src抑制剂。所述Src/c-Abl酪氨酸激酶双重抑制剂具体可为博舒替尼或尼罗替尼。
上述产品中，所述动脉粥样硬化可由湍流和/或饮食和/或部分结扎诱导形成。
本发明还保护YAP蛋白和/或c-Abl蛋白和/或integrinα5作为药物靶点在制备产品中的应用；所述产品的功能可为如下C1)至C8)中的至少一种：C1)预防动脉粥样硬化；C2)治疗动脉粥样硬化；C3)减少动脉粥样硬化斑块的面积；C4)减少脂质沉积；C5)减少胶原含量；C6)抑制动脉粥样硬化斑块的形成；C7)抑制血管内皮细胞激活；C8)抑制粘附因子的表达水平。
上述应用中，所述动脉粥样硬化可由湍流和/或饮食和/或部分结扎诱导形成。
本发明还保护评价待测者发生动脉粥样硬化的风险性的方法。
本发明所保护的评价待测者发生动脉粥样硬化的风险性的方法，具体可为方法一，方法一为检测待测者的血管弓部组织中YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化水平，“血管弓部组织中YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化水平高”的待测者发生动脉粥样硬化的风险性高于“血管弓部组织中YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化水平低”的待测者。
本发明所保护的评价待测者发生动脉粥样硬化的风险性的方法，具体可为方法二，方法二为检测待测者的血管弓部组织中c-Abl蛋白第412位酪氨酸残基磷酸化水平，“血管弓部组织中c-Abl蛋白第412位酪氨酸残基磷酸化水平高”的待测者发生动脉粥样硬化的风险性高于“血管弓部组织中c-Abl蛋白第412位酪氨酸残基磷酸化水平低”的待测者。
上述任一所述方法中，所述动脉粥样硬化可由湍流和/或饮食和/或部分结扎诱导形成。
检测血管弓部组织中YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化水平的物质和/或检测血管弓部组织中c-Abl蛋白第412位酪氨酸残基磷酸化水平的物质在制备评价待测者发生动脉粥样硬化的风险性的产品中的应用也属于本发明保护的范围。
上述应用中，所述动脉粥样硬化可由湍流和/或饮食和/或部分结扎诱导形成。
上文中，上述任一所述粘附因子具体可为ICAM-1或VCAM-1。
上文中，YAP蛋白的GeneID为7525。c-Abl蛋白的GeneID为25。
实验证明，博舒替尼通过抑制YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化减少动脉粥样硬化斑块的面积、减少脂质沉积、减少胶原含量、抑制动脉粥样硬化斑块的形成、抑制血管内皮细胞激活、预防动脉粥样硬化、治疗动脉粥样硬化和抑制粘附因子的表达水平。本发明具有重大的应用价值。
附图说明
图1为Src/c-Abl双重抑制剂抑制血管内皮细胞激活。
图2为检测小鼠血管标本斑块处和人血管标本斑块处p-c-AblY412和p-YAPY357表达水平。
图3为Bosutinib减缓饮食和部分结扎诱导的动脉粥样硬化。
图4为bosutinib减缓主动脉流出道的动脉粥样硬化。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的实验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量实验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
下述实施例中进行Western Blotting和免疫荧光涉及的一抗如下：采用兔抗YAP多克隆抗体(CST公司的产品，产品目录号为#14074，)作为一抗检测YAP蛋白(t-YAP)的表达水平；采用兔抗磷酸化YAP(357位酪氨酸)单克隆抗体(Abcam公司的产品，产品目录号为ab62751，)作为一抗检测YAP蛋白第357位酪氨酸位点磷酸化(p-YAPY357)的表达水平；采用兔抗c-Abl多克隆抗体(Abcam公司的产品，产品目录号为ab15130，)作为一抗检测c-Abl蛋白(c-Abl)的表达水平；采用兔抗磷酸化c-Abl(412位酪氨酸)多克隆抗体(Abcam公司的产品，产品目录号为ab47315)作为一抗检测c-Abl蛋白第412位酪氨酸位点磷酸化(p-c-AblY412)的表达水平；采用兔抗VCAM-1单克隆抗体(CST公司的产品，产品目录号为#39036，)作为一抗检测粘附因子VCAM-1(VCAM-1)的表达水平；上述一抗进行Western Blotting时使用浓度为1:1000，进行免疫荧光时使用浓度为1:100。采用鼠抗GAPDH单克隆抗体(Pro Tech公司的产品)作为一抗检测GAPDH(GAPDH)，作为内参。
下述实施例中的人脐静脉内皮细胞(Human Umbilical Vein EndothelialCells，HUVECs)为本发明的发明人从脐带中分离，脐带由天津医科大学总医院产科提供，具体分离方法参考如下文献：PNAS.2016，113(3)：769-74；CirRes.2011，108(4)：410-417。
实施例1、Src/c-Abl双重抑制剂抑制血管内皮细胞激活
尼罗替尼(Nilotinib)和博舒替尼(Bosutinib)均为Src/c-Abl双重抑制剂，其中博舒替尼为第三代Src/c-Abl双重抑制剂。
一、Src/c-Abl双重抑制剂显著影响YAP酪氨酸磷酸化
1、取细胞平皿，加入纤连蛋白，4℃孵育过夜。
2、完成步骤1后，取所述细胞平皿，弃纤连蛋白，然后接种3×106个HUVECs，再加入含Nilotinib的DMSO溶液或含Bosutinib的DMSO溶液，得到处理体系。处理体系中，Nilotinib或Bosutinib的浓度为10μM。
3、完成步骤1后，取所述细胞平皿，弃纤连蛋白，然后接种3×106个HUVECs，再加入DMSO(与步骤2中含Nilotinib的DMSO溶液等体积)，得到处理体系(作为对照)。
4、完成步骤2和3后，取所述处理体系，37℃、5％CO2静置6h，得到处理后的HUVECs。
5、完成步骤4后，提取处理后的HUVECs的总蛋白，然后进行Western Blotting。采用imageJ软件对Western Blotting结果的p-YAPY357表达水平和t-YAP表达水平进行定量及统计分析(数据显示为Means±SEM，*表示p<0.05；bonferroni校正后的单向方差分析，n＝6)。
按照上述步骤，将步骤1、2和3替换为步骤a和步骤b(不加入纤连蛋白)，其它步骤均不变。步骤a为取细胞平皿，接种3×106个HUVECs，再加入含Nilotinib的DMSO溶液或含Bosutinib的DMSO溶液，得到处理体系；处理体系中，Nilotinib或Bosutinib的浓度为10μM。步骤b为取细胞平皿，接种3×106个HUVECs，再加入DMSO(与步骤a中含Nilotinib的DMSO溶液等体积)，得到处理体系(作为对照)。
采用Nilotinib处理的实验结果见图1中A(左图为Western Blotting，右图为统计分析结果，Ctrl为对照，“-”为不加入纤连蛋白，“+”为加入纤连蛋白，FN为纤连蛋白)。采用Bosutinib处理的实验结果见图1中B(左图为Western Blotting，右图为统计分析结果，Ctrl为DMSO，“-”为不加入纤连蛋白，“+”为加入纤连蛋白，FN为纤连蛋白)。结果表明，Nilotinib将纤连蛋白诱导的p-YAPY357降低到基础水平；Bosutinib将纤连蛋白诱导的p-YAPY357显著降低到基础水平以下；纤连蛋白特异性激活integrinα5，进而通过酪氨酸357位点磷酸化激活YAP蛋白。
5、取步骤3得到的处理后的HUVECs，进行细胞免疫荧光染色。
实验结果见图1中C(Ctrl为二甲基亚砜溶剂，FN为纤连蛋白，col为I型胶原，红色标记YAP，蓝色标记细胞核(DAPI)，比例尺为20例尺)。结果表明，Nilotinib和Bosutinib均显著减少纤连蛋白诱导的YAP核转位。
二、Src/c-Abl双重抑制剂抑制血管内皮细胞激活
1、取细胞平皿，加入纤连蛋白，4℃孵育过夜。
2、完成步骤1后，取所述细胞平皿，弃纤连蛋白，然后接种3×106个HUVECs，再加入含Bosutinib的DMSO溶液，得到处理体系。处理体系中，Bosutinib的浓度为10μM。
3、完成步骤2后，取所述处理体系，37℃、5％CO2静置6h，得到处理后的HUVECs。
4、完成步骤3后，取所述处理后的HUVECs，湍流刺激6h，得到刺激后的HUVECs。
5、完成步骤4后，提取处理后的HUVECs(即静止状态)或刺激后的HUVECs(湍流状态)的总蛋白，然后进行Western Blotting。采用imageJ软件对Western Blotting结果的YAP磷酸化表达水平、c-Abl磷酸化表达水平和VCAM-1表达水平进行定量及统计分析(数据显示为Means±SEM，*表示p<0.05；bonferroni校正后的单向方差分析，n＝6)。
按照上述步骤，将步骤2中含Bosutinib的DMSO溶液替换为等体积的DMSO，其它步骤均不变，作为对照。
Western Blotting的实验结果见图1中D(OSS为湍流)。统计分析结果见图1中E(ST为静止状态+DMSO，OSS为湍流状态+DMSO，“ST+Bosutinib”为静止状态+博舒替尼，“OSS+Bosutinib”为湍流状态+博舒替尼)。结果表明，Bosutinib不仅能显著降低湍流诱导p-c-AblY412和p-YAPY357水平，而且可以降低粘附因子VCAM-1的表达水平。湍流通过激活血管内皮细胞YAP核转位促进动脉粥样硬化形成。Bosutinib在抑制血管内皮细胞激活中发挥重要作用。
实施例2、p-YAPY357和p-c-AblY412在血管内皮细胞激活和斑块形成中的重要作用
一、检测小鼠血管弓部p-c-AblY412和p-YAPY357的表达水平
1、分别取6-8周龄的ApoE-/-小鼠的血管弓部(即血管分岔处(bifurcation)和小弯侧(lnner)，为动脉粥样硬化易发区，血流形式为湍流，简称AA)和血管直部(动脉粥样硬化保护区，血流形式为层流，简称TA)。
2、完成步骤1后，进行免疫荧光染色，判断YAP和c-Abl的磷酸化水平。
YAP酪氨酸357位点磷酸化水平的实验结果见图2中A(绿色荧光标记p-YAPY357，红色荧光标记CD31(内皮细胞标志物)，蓝色标记细胞核(DAPI)，比例尺为80μm，n＝6，merge为叠加效果)。c-Abl酪氨酸412位点磷酸化水平的实验结果见图2中B(绿色荧光标记p-c-AblY412，红色荧光标记CD31(内皮细胞标志物)，蓝色标记细胞核(DAPI)，比例尺为80μm，n＝6，merge为叠加效果)。结果表明，与血管直部相比，血管弓部的p-YAPY357和p-c-AblY412的表达水平明显增多。
3、完成步骤1后，提取血管弓部或血管直部的总蛋白，然后进行WesternBlotting。采用imageJ软件对Western Blotting结果的YAP磷酸化表达水平、c-Abl磷酸化水平和VCAM-1表达水平进行定量及统计分析(数据显示为Means±SEM，*表示p<0.05；未配对双尾t检验，n＝3)。
Western Blotting的实验结果见图2中C。统计分析结果见图2中D。结果表明，与血管直部相比，血管弓部的VCAM-1的表达水平显著增高，血管内皮细胞处于激活状态；与血管直部相比，血管弓部的p-c-AblY412和p-YAPY357的表达水平均显著增高，血管弓部的c-Abl和YAP均处于激活状态。
二、检测人血管标本斑块处p-c-AblY412和p-YAPY357的表达水平
1、取健康人的血管，按有无斑块分为正常血管(无斑块，Non-AS)和斑块血管(有斑块，AS)。
2、完成步骤1后，取正常血管或斑块血管，进行伊红-苏木精染色(HE染色)和免疫荧光染色，判断YAP和c-Abl的磷酸化水平。
YAP酪氨酸357位点磷酸化水平的实验结果见图2中E(绿色荧光标记p-YAPY357，vWF标记血管内皮细胞(红色)，比例尺为1000μm)。c-Abl酪氨酸412位点磷酸化水平的实验结果见图2中F(绿色荧光标记p-c-AblY412，CD31标记血管内皮细胞(红色)，比例尺为200μm)。结果表明，斑块血管内膜层p-YAPY357和p-c-AblY412表达水平非常高，而正常血管基本不表达p-YAPY357和p-c-AblY412。
上述结果表明，p-YAPY357和p-c-AblY412在血管内皮细胞激活和斑块形成中的重要作用。
实施例3、Bosutinib减缓饮食和部分结扎诱导的动脉粥样硬化
西方饮食为Research Diets公司的产品，产品目录号为D12109C。
一、Bosutinib减缓饮食诱导的动脉粥样硬化
为进一步验证酪氨酸激酶介导的YAP磷酸化在血管内皮细胞中促动脉粥样硬化表型的作用，本发明的发明人进行了如下实验。
1、取11只6周龄的ApoE-/-小鼠，随机分为实验组和对照组两组，实验组5只，对照组6只。进行如下处理：
实验组：实验前1周腹腔注射含Bosutinib的DMSO溶液，每次注射的剂量为30mgBosutinib/kg，每隔两天一次，持续5周；第2周开始附加西方饮食喂养4周。
对照组：实验前1周腹腔注射等体积的DMSO，每隔两天一次，持续5周；第2周开始附加西方饮食喂养4周。
2、完成步骤1后，然后分别取实验组小鼠的血管和对照组小鼠的血管。
3、完成步骤2后，用相机拍摄实验组小鼠的血管和对照组小鼠的血管的图像。
4、完成步骤2后，取实验组小鼠的血管或对照组小鼠的血管，采用油红O脂肪染色法进行染色，观察是否有斑块形成。
相机拍摄的图像见图3中A(Ctrl为对照组，Bosutinib为实验组)。染色结果见图3中B(Ctrl为对照组，Bosutinib为实验组)。结果表明，对照组小鼠的血管易发斑块区有明显斑块形成，实验组小鼠的血管易发斑块区的斑块大小显著降低。
5、完成步骤4后，取实验组小鼠的血管或对照组小鼠的血管，统计血管弓部(即血管分岔处和小弯侧，为动脉粥样硬化易发区，血流形式为湍流)、血管直部(动脉粥样硬化保护区，血流形式为层流)和血管整体的斑块大小(损伤面积)和血管面积，计算损伤面积占血管面积百分比(数据显示为Means±SEM，*表示p<0.05；未配对双尾t检验，n＝5-6)。
统计结果见图3中C、D和E(Aorta为血管整体，AA为血管弓部，TA为血管直部，Ctrl为对照组，Bosutinib为实验组)。结果表明，Bosutinib减少血管整体斑块大小主要是改变了血管弓部的斑块大小(损伤面积)，而血管直部的斑块大小(损伤面积)无明显改变。
二、Bosutinib减缓部分结扎诱导的动脉粥样硬化
颈动脉部分结扎术(partial ligation，PL)也是造成动脉粥样硬化的重要模型。为更深层次的研究Bosutinib的作用，本发明的发明人进行了如下实验。
1、取12只6周龄的ApoE-/-小鼠，随机分为实验组和对照组两组，每组6只。进行如下处理：
实验组：实验前1周腹腔注射含Bosutinib的DMSO溶液，每次注射的剂量为30mgBosutinib/kg，每隔两天一次，持续3周；第2周开始行左颈动脉部分结扎术；最后附加西方饮食喂养2周。
对照组：实验前1周腹腔注射等体积的DMSO,每隔两天一次，持续3周；第2周开始行假手术，最后附加西方饮食喂养2周。
2、完成步骤1后，然后分别取实验组小鼠的血管和对照组小鼠的血管。
3、完成步骤2后，用相机拍摄实验组小鼠的血管和对照组小鼠的血管的图像。
相机拍摄的图像见图3中F(Ctrl为对照组，Bosutinib为实验组)。结果表明，Bosutinib显著减少手术诱导的动脉粥样硬化形成。
4、完成步骤2后，取实验组小鼠的血管或对照组小鼠的左颈总血管，进行En face免疫荧光染色，然后观察内皮细胞炎症标志物ICAM-1和VCAM-1的表达。
实验结果见图3中G(Ctrl为对照组，Bosutinib为实验组，红色荧光标记VCAM-1，用DAPI标记细胞核，比例尺为20细胞，n＝6)和H(Ctrl为对照组，Bosutinib为实验组，绿色荧光标记ICAM-1，用DAPI标记细胞核，比例尺为20细胞，n＝6)。结果表明，与对照组相比，Bosutinib显著降低VCAM-1和ICAM-1表达水平；左颈动脉部分结扎术后bosutinib抑制血管内皮细胞激活和减缓动脉粥样硬化形成。
实施例4、bosutinib减缓主动脉流出道动脉粥样硬化
主动脉流出道的斑块情况也是指示动脉粥样硬化的重要标准。
1、同实施例3步骤一中1。
2、完成步骤2后，取实验组小鼠或对照组小鼠的心脏流出道包埋。
3、完成步骤2后，对实验组小鼠或对照组小鼠的主动脉流出道切片，然后进行伊红-苏木精染色(HE染色)、油红O脂肪染色和天狼星红染色。
HE染色结果见图4中A(Ctrl为对照组，Bosutinib为实验组，比例尺为100μm)。油红O脂肪染色(Oil Red O)结果见图4中B(Ctrl为对照组，Bosutinib为实验组，比例尺为100μm)。天狼星红染色(Sirius Red)结果见图4中C(Ctrl为对照组，Bosutinib为实验组，比例尺为100μm)。
4、完成步骤3后，分别统计图4中A、B和C的斑块大小(数据显示为Means±SEM，*表示p<0.05；未配对双尾t检验，n＝5-6)。
实验结果依次如图4中D、E和F所示。
结果表明，Bosutinib显著减少斑块面积和脂质沉积(图4中A、B、D和E)，胶原含量也有一定的减少(图4中C和F)。
5、完成步骤4后，取实验组小鼠或对照组小鼠的主动脉流出道斑块，进行免疫荧光染色，然后观察斑块血管内膜层p-YAPY357和p-c-AblY412的表达水平。
p-YAPY357的表达水平的实验结果见图4中G(绿色荧光标记p-YAPY357，vWF标记内皮细胞(红色)，DAPI标记细胞核，比例尺为20μm，n＝5-6)。p-c-AblY412的表达水平的实验结果见图4中H(绿色荧光标记p-c-AblY412，vWF标记内皮细胞(红色)，DAPI标记细胞核，比例尺为20μm，n＝5-6)。结果表明，与对照组相比，实验组的p-YAPY357和p-c-AblY412的表达水平均显著降低。
上述结果表明，bosutinib减缓主动脉流出道的动脉粥样硬化。
Claims (6)
1.博舒替尼在制备用于预防动脉粥样硬化的产品中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述动脉粥样硬化由湍流和/或饮食和/或部分结扎诱导形成。
3.博舒替尼在制备用于治疗动脉粥样硬化的产品中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述动脉粥样硬化由湍流和/或饮食和/或部分结扎诱导形成。
5.博舒替尼在制备用于减少动脉粥样硬化斑块的产品中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述动脉粥样硬化由湍流和/或饮食和/或部分结扎诱导形成。
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Families Citing this family (2)
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007016532A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Novartis Ag | Mutations and polymorphisms of hdac4 |
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-
2018
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007016532A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Novartis Ag | Mutations and polymorphisms of hdac4 |
| CN101224185A (zh) * | 2007-12-11 | 2008-07-23 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种治疗实体肿瘤的伯舒替尼缓释植入剂 |
| CN104744474A (zh) * | 2013-12-27 | 2015-07-01 | 北京大学深圳研究生院 | 血管新生抑制化合物 |
| CN104027805A (zh) * | 2014-06-18 | 2014-09-10 | 北京大学 | 抑制整合素α5的物质在制备预防内皮细胞激活和/或动脉粥样硬化的产品中的新用途 |
| CN106667930A (zh) * | 2015-11-10 | 2017-05-17 | 天津汉瑞药业有限公司 | 一种伯舒替尼片剂及制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Abstract 427: Flow Regulation of YAP/TAZ in Endothelial Inflammation and Atherosclerosis;Kuei-Chun Wang;《Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology》;20150811;第35卷;第A427页 * |
| Nilotinib-induced vasculopathy: identification of vascular endothelial cells as a primary target site;E Hadzijusufovic等;《LEUKEMIA》;20170908;第31卷(第11期);第2388-2397页 * |
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