CN110403979A - 一种含地椒挥发油治疗痤疮的药膏 - Google Patents
一种含地椒挥发油治疗痤疮的药膏 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110403979A CN110403979A CN201910829028.9A CN201910829028A CN110403979A CN 110403979 A CN110403979 A CN 110403979A CN 201910829028 A CN201910829028 A CN 201910829028A CN 110403979 A CN110403979 A CN 110403979A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- thyme herb
- mongollian thyme
- volatile oil
- extracting solution
- ointment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/02—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution from inanimate materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
- A61K36/287—Chrysanthemum, e.g. daisy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
- A61K36/288—Taraxacum (dandelion)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/37—Extraction at elevated pressure or temperature, e.g. pressurized solvent extraction [PSE], supercritical carbon dioxide extraction or subcritical water extraction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Botany (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供一种含地椒挥发油治疗痤疮的药膏,所述治疗痤疮药物包括以下组分,其重量百分含量为:地椒挥发油0.2‑0.5%,龙骨提取液5‑8%,野菊花提取液3‑5%,蒲公英提取液5‑8%,马齿苋提取液3‑5%,加甘油50‑60%,乳化剂10‑12%,余量为蒸馏水。本发明可以有效地治疗发红和化脓的痘痘的细菌感染,从而达到治疗痤疮的目的,纯中药制剂,见效快,效果好,无毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗痤疮的药膏,尤其指一种含地椒挥发油治疗痤疮的药膏。
背景技术
痤疮俗称青春痘,是一种毛囊皮脂腺的感染性炎症。皮脂腺多开口于毛囊口,一旦毛囊口阻塞,过多的皮脂代谢产生的过多的脂肪酸的刺激以及封闭环境中过度增殖的痤疮丙酸杆菌的作用,使皮肤产生了炎症反应,因此痘痘的表现从轻到重是白头黑头粉刺、炎性丘疹和脓疱、囊肿和结节,而发红和化脓的痘痘是有细菌感染存在的。同时毛囊中多种微生物尤其是痤疮丙酸杆菌大量繁殖,痤疮丙酸杆菌产生的脂酶分解皮脂生成游离脂肪酸,同时趋化炎症细胞和介质,最终诱导并加重炎症反应。
目前常用的局部外用药物:如维A酸类、抗生素类、硫磺洗剂,但所述外用药物要不效果不明显,要不对身体具有副作用。
地椒,又名百里香,具有抗菌、消炎、止痛等多种药理活性。发明人意外发现,将地椒提取物(挥发油),配合蒲公英等制备成药膏,可以有效地治疗发红和化脓的痘痘的细菌感染,从而达到治疗痤疮的目的。
发明内容
本发明的目的是提供一种含地椒挥发油治疗痤疮的药膏,在药膏基本组分中添加天然植物精华一地椒挥发油,可以有效地治疗发红和化脓的痘痘的细菌感染,从而达到治疗痤疮的目的,纯中药制剂,见效快,效果好,无毒副作用。
本发明实现过程如下:首先按下列配方准备原料:所述治疗痤疮药物包括以下组分,其重量百分含量为:地椒挥发油0.2-0.5%,龙骨提取液5-8%,野菊花提取液3-5%,蒲公英提取液5-8%,马齿苋提取液3-5%,加甘油50-60%,乳化剂10-12%,余量为蒸馏水。
其中,原料制备方法为:所述地椒挥发油提取方法为:将干燥的地椒草茎粉粹后,用冷水浸泡12h,转至蒸馏容器进行蒸馏10h,蒸馏液用乙醚萃取,然后在水浴中蒸发,用无水Na2SO4干燥,制得淡黄色透明状地椒挥发油。
所述龙骨、野菊花、蒲公英、马齿苋提取液取方法为:主要是水提法,将龙骨、野菊花、蒲公英、马齿苋洗净、阴干、粉碎然后称取其粉末,加入8-12倍重量的去离子水煎煮三次,每次两个小时最后合并煎煮液,脱色,即得相应的水提取液;所述乳化剂为十二烷基硫酸钠。
制备时:
(1)将配方量的龙骨提取液,野菊花提取液,蒲公英提取液,马齿苋提取液溶于蒸馏水中搅拌备用;
(2)将配方量的地椒挥发油,甘油搅拌混合备用;
(3)将步骤(1)和(2)所得溶液混合加入配方量的乳化剂,充分搅拌制成膏剂。
本发明组方中,龙骨提取液外用主要:生肌敛疮;蒲公英提取液外用主要:清热解毒,消肿散结;野菊花提取液外用主要:广谱抑菌作用,马齿苋提取液外用主要:收湿止痒、清热消肿的作用;地椒挥发油中的含有较高的香芹酚,还含有百里香酚及香荆芥酚,其具有抗氧化、抗菌、抗炎等作用,以上药物配合使用可以有效地治疗发红和化脓的痘痘的细菌感染,从而达到治疗痤疮的目的。
本发明痤疮药膏的使用方法为:将痤疮药膏均匀涂抹于座疮患处,每日三次。
本发明使用实施例对100例痤疮患者做了临床试验,参照《中医病证诊断标准》,丘疹型痤疮30例、脓疽型痤疮30例、结节型痤疮20例、囊肿型痤疮20例;
治疗方法:将痤疮膏均匀涂抹于痤疮患处,每日三次。
疗效标准:参照《中医病证诊断疗效标准》,治愈:皮肤损害消退,自觉症状消失;好转:自觉症状明显减轻,皮损消退30%;未愈:皮损及症状均无明显改善或消退不足30%。
用药15天左右开始好转,1个月左右丘疹明显消退,最短20天,最长40天。
治疗结果:丘疹型座疮30例,痊愈18例,好转5例;脓疽型座疮30例,痊愈20例,好转5例;结节型座疮20例,痊愈13例,好转2例,囊肿型座疮20例,痊愈14例,好转3例;总有效率为80%,而且患者无不适反应。
具体实施方式
实施例1
首先按下列配方准备原料:所述治疗痤疮药物包括以下组分,其重量含量为:地椒挥发油0.2kg,龙骨提取液5 kg,野菊花提取液3 kg,蒲公英提取液5 kg,马齿苋提取液3 kg,加甘油50 kg,乳化剂10 kg,余量为蒸馏水。
其中,原料制备方法为:所述地椒挥发油提取方法为:将干燥的地椒草茎粉粹后,用冷水浸泡12h,转至蒸馏容器进行蒸馏10h,蒸馏液用乙醚萃取,然后在水浴中蒸发,用无水Na2SO4干燥,制得淡黄色透明状地椒挥发油。
所述龙骨、野菊花、蒲公英、马齿苋提取液取方法为:主要是水提法,将龙骨、野菊花、蒲公英、马齿苋洗净、阴干、粉碎然后称取其粉末,加入8-12倍重量的去离子水煎煮三次,每次两个小时最后合并煎煮液,脱色,即得相应的水提取液;所述乳化剂为十二烷基硫酸钠。
制备时:
(1)将配方量的龙骨提取液,野菊花提取液,蒲公英提取液,马齿苋提取液溶于蒸馏水中搅拌备用;
(2)将配方量的地椒挥发油,甘油搅拌混合备用;
(3)将步骤(1)和(2)所得溶液混合加入配方量的乳化剂,充分搅拌制成膏剂。
实施例2
所述治疗痤疮药物组分,其重量含量为:地椒挥发油0.5kg,龙骨提取液8 kg,野菊花提取液5 kg,蒲公英提取液8 kg,马齿苋提取液5 kg,加甘油60 kg,乳化剂12 kg,余量为蒸馏水。其余制备步骤,同实施例1。
实施例3
所述治疗痤疮药物组分,其重量含量为:地椒挥发油0.4kg,龙骨提取液7 kg,野菊花提取液4 kg,蒲公英提取液7 kg,马齿苋提取液4 kg,加甘油55 kg,乳化剂11 kg,余量为蒸馏水。其余制备步骤,同实施例1。
典型病例:对丘疹型座疮(发红)与脓疽型座疮(化脓)的病人我们分别选取10名病人;并建立对照组20名病人,10名丘疹型座疮(发红)病人,10名脓疽型座疮(化脓)病人,其中对照组20名病人治疗时全部涂抹常用的局部外用药物:红霉素。用药7天,停药3天,在用药7天。
实验表明本发明可以有效地治疗发红和化脓的痘痘的细菌感染,从而达到治疗痤疮的目的。
Claims (4)
1.一种含地椒挥发油治疗痤疮的药膏,其特征在于,所述治疗痤疮药物包括以下组分,其重量百分含量为:地椒挥发油0.2-0.5%,龙骨提取液5-8%,野菊花提取液3-5%,蒲公英提取液5-8%,马齿苋提取液3-5%,加甘油50-60%,乳化剂10-12%,余量为蒸馏水。
2.根据权利要求1所述的一种含地椒挥发油治疗痤疮的药膏,其特征在于,所述地椒挥发油提取方法为:将干燥的地椒草茎粉粹后,用冷水浸泡12h,转至蒸馏容器进行蒸馏10h,蒸馏液用乙醚萃取,然后在水浴中蒸发,用无水Na2SO4干燥,制得淡黄色透明状地椒挥发油。
3.根据权利要求1所述的一种含地椒挥发油治疗痤疮的药膏,其特征在于,所述乳化剂为十二烷基硫酸钠。
4.根据权利要求1所述的一种含地椒挥发油治疗痤疮的药膏的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将配方量的龙骨提取液,野菊花提取液,蒲公英提取液,马齿苋提取液溶于蒸馏水中搅拌备用;
(2)将配方量的地椒挥发油,甘油搅拌混合备用;
(3)将步骤(1)和(2)所得溶液混合加入配方量的乳化剂,充分搅拌制成膏剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910829028.9A CN110403979A (zh) | 2019-09-03 | 2019-09-03 | 一种含地椒挥发油治疗痤疮的药膏 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910829028.9A CN110403979A (zh) | 2019-09-03 | 2019-09-03 | 一种含地椒挥发油治疗痤疮的药膏 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110403979A true CN110403979A (zh) | 2019-11-05 |
Family
ID=68370287
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910829028.9A Pending CN110403979A (zh) | 2019-09-03 | 2019-09-03 | 一种含地椒挥发油治疗痤疮的药膏 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110403979A (zh) |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104523922A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-04-22 | 麻睿 | 一种用于热毒蕴结型痤疮的外用中药组合物 |
CN104739925A (zh) * | 2015-04-17 | 2015-07-01 | 史建平 | 一种治疗痤疮的组合物及其制备方法 |
CN108096310A (zh) * | 2016-11-05 | 2018-06-01 | 吴海燕 | 一种治疗痤疮的外用洗剂配方 |
CN108295191A (zh) * | 2018-04-08 | 2018-07-20 | 云南香品园生物科技有限公司 | 一种抑制痤疮杆菌的祛痘组合物及其制备方法 |
CN108403476A (zh) * | 2018-03-23 | 2018-08-17 | 陕西师范大学 | 一种百里香精油护肤乳及其制备方法 |
CN108853220A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-11-23 | 西安花实化妆品有限公司 | 一种祛痘祛痕的复方精油及其制备方法 |
CN109224036A (zh) * | 2018-11-16 | 2019-01-18 | 李新军 | 一种痤疮膏 |
CN109223860A (zh) * | 2018-10-10 | 2019-01-18 | 刘振普 | 一种复方五行草喷剂 |
CN109364207A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-02-22 | 上海松皓生物科技有限公司 | 一种治疗和缓解痤疮的组合物及制备方法与应用 |
CN109419726A (zh) * | 2017-08-30 | 2019-03-05 | 王安全 | 一种中药组合物在制备祛痘化妆品中的应用 |
-
2019
- 2019-09-03 CN CN201910829028.9A patent/CN110403979A/zh active Pending
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104523922A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-04-22 | 麻睿 | 一种用于热毒蕴结型痤疮的外用中药组合物 |
CN104739925A (zh) * | 2015-04-17 | 2015-07-01 | 史建平 | 一种治疗痤疮的组合物及其制备方法 |
CN108096310A (zh) * | 2016-11-05 | 2018-06-01 | 吴海燕 | 一种治疗痤疮的外用洗剂配方 |
CN109419726A (zh) * | 2017-08-30 | 2019-03-05 | 王安全 | 一种中药组合物在制备祛痘化妆品中的应用 |
CN108403476A (zh) * | 2018-03-23 | 2018-08-17 | 陕西师范大学 | 一种百里香精油护肤乳及其制备方法 |
CN108295191A (zh) * | 2018-04-08 | 2018-07-20 | 云南香品园生物科技有限公司 | 一种抑制痤疮杆菌的祛痘组合物及其制备方法 |
CN108853220A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-11-23 | 西安花实化妆品有限公司 | 一种祛痘祛痕的复方精油及其制备方法 |
CN109223860A (zh) * | 2018-10-10 | 2019-01-18 | 刘振普 | 一种复方五行草喷剂 |
CN109224036A (zh) * | 2018-11-16 | 2019-01-18 | 李新军 | 一种痤疮膏 |
CN109364207A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-02-22 | 上海松皓生物科技有限公司 | 一种治疗和缓解痤疮的组合物及制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
姜延德: "外治痤疮严重感染1例", 《中医外治杂志》 * |
张耀,等: "《张耀医学新悟》", 31 May 2018, 中国中医药出版社 * |
黄敏: "中医药治疗痤疮机理研究的概述", 《广西中医药》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102416023B (zh) | 美洲大蠊凝胶外用药组合物、其制备方法及其在制备治疗烫伤外用药方面的应用 | |
CN108452275A (zh) | 一种具有舒筋活络功效的组合物、药剂及制备方法 | |
CN107519081A (zh) | 一种具有祛痘修复功效的组合物及制备方法 | |
CN103271855B (zh) | 一种祛痘的皮肤保健水及其制备方法 | |
CN102196813B (zh) | 包含印楝和苦瓜或芝麻的提取物的局部组合物 | |
CN103751530A (zh) | 一种具有抗敏功效的中药组合物的提取物及其应用 | |
CN105963243B (zh) | 一种治疗寻常痤疮的龙脑香樟精油缓释乳膏及其制备方法 | |
CN107334845A (zh) | 一种含中药成分的痤疮凝胶及其制备方法 | |
CN106852797A (zh) | 一种祛痘晚霜的配制方法 | |
CN106266294A (zh) | 一种天然皮肤软膏剂及其制备方法 | |
CN110403979A (zh) | 一种含地椒挥发油治疗痤疮的药膏 | |
CN108078903B (zh) | 一种植物祛痘组合物及其制备方法 | |
CN104888056B (zh) | 一种外用消炎、护理组合物产品及其制备工艺 | |
CN105878665A (zh) | 一种用于治疗痤疮的中药复配物及其制备方法 | |
CN101766731B (zh) | 茶多酚抗痤疮外用制剂 | |
CN105055493A (zh) | 一种治疗妇科病的药物与制法及用途 | |
CN106852764A (zh) | 一种祛痘爽肤水的配制方法 | |
CN107050126A (zh) | 用于治疗痤疮的中药药剂 | |
CN108451816A (zh) | 一种抑菌消炎祛痘组合物 | |
CN107617009B (zh) | 一种治疗家兔皮肤毛囊炎的复方中草药外用制剂 | |
CN106852798A (zh) | 一种祛痘精华液的配制方法 | |
CN105012821B (zh) | 一种杀菌止痒清热解毒的外用中药组合物及其制备方法与用途 | |
CN105596364A (zh) | 治疗皮肤病的外用药物及其制备方法和用途 | |
CN112439006A (zh) | 一种治疗顽固性神经性皮炎的中药组合物、酊剂及其制备方法 | |
CN102698044B (zh) | 一种治疗痤疮的药物组合物制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20191105 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |