CN110372718A - 一种二氟甲硫化色酮并噻吩化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，具体公开了一种结构如式(I)所示的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物及其制备方法，制备方法包括：在惰性气体保护下，将甲醇钾、TEMPO、结构如式(II)所示的化合物、二氟氯乙酸钠和硫磺溶于有机溶剂中进行反应，反应结束经后处理得到所述二氟甲硫化色酮并噻吩化合物。本发明的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物结构新颖且可利用一锅法直接制得，操作简单易行，反应条件温和，收率较高，且原料廉价易得，可大大降低成本，非常适合大规模地生产应用，在较多领域均具有广泛的用途，尤其是可被应用于生物活性分子以及药物合成等领域。

Description

一种二氟甲硫化色酮并噻吩化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种二氟甲硫化色酮并噻吩化合物及其制备方法。
背景技术
含色酮结构的化合物广泛存在于自然界中，特别是在植物中，很多的生物活性都归因于色酮及其衍生物。近些年来发现，色酮类化合物可以作为糖尿病药、心血管药物、碳酸酐酶(J.Med.Chem.2011,54,7427.)、醛糖还原酶以及钙蛋白酶抑制剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,2857；Eur.J.Med.Chem.2011,46,1721.)等。此外，色酮类化合物在利尿药、低血糖药(Eur.J.Med.Chem.1998,33,339)以及抗氧化剂和降压剂都有应用。
合成色酮类化合物的方法主要有克莱森缩合反应(Tetrahedron Lett.2009,50,4903)、Baker-Venkatamaran重排(Tetrahedron.2014,70,9314)、Kostanecki-Robinson反应(J.Org.Chem.1978,43,2344)。但是2-羟基查耳酮衍生物的迈克尔加成反应由于温和的反应条件以及廉价的起始原料而受到化学家的极大关注。
二氟甲硫化的方法主要有：1)含硫化合物与CF2试剂反应得到，常用的二氟甲基化试剂有ClCF2SO2Ph(J.Fluorine Chem.2011,132,521)，BrCF2PO(OEt)2(Tetrahedron 2009,65,5278)，Ph3P+CF2CO2 -(Chem.Commun.2015,51,8805)；2)与SCF2H试剂反应得到，常用的SCF2H试剂有亲核的Ag(SIPr)(SCF2H)(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,7648)，亲电的PhSO2SCF2H(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,15807)，N-difluoromethylthiophthalimide(J.Am.Chem.Soc.2015,137,10547)，等。但是上述方法存在条件苛刻、原料昂贵、需要金属催化剂等缺点，因此，寻求简单的方法，廉价的原料，一锅法实现二氟甲硫化尤为重要。
二氟甲硫化色酮并噻吩尚无报道，二氟甲硫化色酮并噻吩对探索色酮类新药，改善色酮类药物的物理和生物活性有重要意义。因此化学家也在不断努力探索基于二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的新结构及其新合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的有机合成中间体——二氟甲硫化色酮并噻吩化合物。
本发明的另一目的在于提供了上述二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的制备方法，该方法操作简单、原料廉价易得、收率高、底物适用性好。
本发明采用的技术方案如下：
一种二氟甲硫化色酮并噻吩化合物，其结构如式(I)所示：
式(I)中，R1为芳香基或呋喃基，R2为氢或卤原子。
所述芳香基简称芳基，指任何从简单芳香环衍生出的官能团或取代基。最简单的芳基是苯基(Phenyl)，被用来描述未被取代的芳基，但出于概括和简练的原因含有取代基的芳香环仍然统称为芳基。
优选地，所述芳香基为联苯基；或为未被取代或被取代基取代的苯基，所述取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基或卤原子。
上述“C1～C4烷基”指的是直链或支链的具有1～4个碳原子的饱和烃基，“C1～C4烷氧基”指的是O-烷基(烷基定义如上)，“C1～C4卤代烷基”指的是氢原子被卤原子取代的烷基(烷基定义如上)，卤原子包括氟、氯、溴、碘。
本发明还公开了上述二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的制备方法，包括：将甲醇钾、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)、结构如式(II)所示的化合物、二氟氯乙酸钠和硫磺溶于有机溶剂中进行反应，反应结束经后处理得到所述二氟甲硫化色酮并噻吩化合物；
式(II)中，R1与R2的定义与式(I)一致。
本发明所述制备方法的反应原理为：羟基在KOCH3的作用下对烯烃进行迈克尔加成关环生成碳负离子，S8对负离子亲电进攻生成巯基负离子，然后巯基负离子进一步对第二个双键亲核加成为噻吩环，形成新的碳负离子，碳负离子与S8反应生成巯基负离子，在氧化剂TEMPO作用下脱氢，巯基负离子与由二氟氯乙酸钠形成的:CF2得到结构如式(I)所示的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物。
优选地，所述制备方法还包括将分子筛作为添加剂加入有机溶剂中。分子筛的用量无严格要求，上述反应中加入分子筛，可以进一步提高产物的收率。
所述结构如式(II)所示的化合物与甲醇钾、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与化合物A的摩尔比为1：1～5：1～3。
所述结构如式(II)所示的化合物与二氟氯乙酸钠、硫磺的摩尔比为1：1～4：1～8。
所述反应的温度为60～80℃，反应的时间为20～36h。优选地，所述的反应温度为65～75℃，反应的时间为28～32h，在优选反应条件下能进一步加大反应程度，提高目标产物的产率。
优选地，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，在该有机溶剂中反应产率较高。有机溶剂的用量无严格要求，能将原料充分分散溶解即可，一般100mg的原料溶剂用量为2.0mL左右。
所述后处理依次包括：过滤除去不溶物、水洗、萃取、旋干溶剂，最后利用柱色谱分离，所述后处理各步骤采用现有常规方法。
所述萃取所用的萃取剂以及所述柱色谱分离的淋洗剂均为不与产物发生反应的常用有机溶剂。优选地，所述萃取剂为乙酸乙酯，所述柱色谱分离的淋洗剂为体积比为1:50-1:5的乙酸乙酯与石油醚混合液。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明合成的色酮类化合物——二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的结构新颖、应用范围广泛，尤其是可被广泛应用于生物活性分子以及药物合成等领域，对新药的开发具有极其重要的意义；
(2)本发明的制备方法将所有原料直接溶于溶剂，一锅法进行反应，其操作简单易行，反应条件温和，收率较高，非常适合大规模地生产应用，且该方法是所用原料廉价易得，极大降低了工艺成本。
附图说明
图1为实施例1制得的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的核磁氢谱图；
图2为实施例1制得的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的核磁氟谱图；
图3为实施例1制得的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的核磁碳谱图；
图4为实施例1制得的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的单晶X射线衍射图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行具体描述，但本发明并不限于这些实施例，该领域技术人员在本发明核心指导思想下做出的非本质改进和调整，仍然属于本发明的保护范围。
实施例1
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入50.0mg的化合物A、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物46.8mg，产率65％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析，分析得到的核磁谱图如图1～3所示，所得产物的单晶X射线衍射图如图4所示，由图可知，本实施例成功的合成了上述结构的产物。
核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(t,J＝56.8Hz,1H),7.47-7.53(m,4H),7.66-7.79(m,4H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.7(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,158.7,158.2,156.2,134.2,131.9,130.4,129.7,128.9,126.2,125.2,122.3,120.1,119.5(t,J＝277.2Hz),118.3,108.1(t,J＝3.5Hz).
实施例2
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入50.0mg的化合物A、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物40.3mg，产率56％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(t,J＝56.8Hz,1H),7.47-7.53(m,4H),7.66-7.79(m,4H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.7(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,158.7,158.2,156.2,134.2,131.9,130.4,129.7,128.9,126.2,125.2,122.3,120.1,119.5(t,J＝277.2Hz),118.3,108.1(t,J＝3.5Hz).
实施例3
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入50.0mg的化合物A、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，60℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物35.3mg，产率49％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(t,J＝56.8Hz,1H),7.47-7.53(m,4H),7.66-7.79(m,4H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.7(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,158.7,158.2,156.2,134.2,131.9,130.4,129.7,128.9,126.2,125.2,122.3,120.1,119.5(t,J＝277.2Hz),118.3,108.1(t,J＝3.5Hz).
实施例4
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入50.0mg的化合物A、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，80℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物37.4mg，产率52％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(t,J＝56.8Hz,1H),7.47-7.53(m,4H),7.66-7.79(m,4H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.7(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,158.7,158.2,156.2,134.2,131.9,130.4,129.7,128.9,126.2,125.2,122.3,120.1,119.5(t,J＝277.2Hz),118.3,108.1(t,J＝3.5Hz).
实施例5
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入50.0mg的化合物A、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌20小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物38.9mg，产率54％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(t,J＝56.8Hz,1H),7.47-7.53(m,4H),7.66-7.79(m,4H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.7(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,158.7,158.2,156.2,134.2,131.9,130.4,129.7,128.9,126.2,125.2,122.3,120.1,119.5(t,J＝277.2Hz),118.3,108.1(t,J＝3.5Hz).
实施例6
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入50.0mg的化合物A、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌36小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物47.5mg，产率66％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(t,J＝56.8Hz,1H),7.47-7.53(m,4H),7.66-7.79(m,4H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.7(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,158.7,158.2,156.2,134.2,131.9,130.4,129.7,128.9,126.2,125.2,122.3,120.1,119.5(t,J＝277.2Hz),118.3,108.1(t,J＝3.5Hz).
实施例7
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入50.0mg的化合物A、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，14.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物27.4mg，产率38％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(t,J＝56.8Hz,1H),7.47-7.53(m,4H),7.66-7.79(m,4H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.7(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,158.7,158.2,156.2,134.2,131.9,130.4,129.7,128.9,126.2,125.2,122.3,120.1,119.5(t,J＝277.2Hz),118.3,108.1(t,J＝3.5Hz).
实施例8
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入50.0mg的化合物A、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，70.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物48.2mg，产率67％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(t,J＝56.8Hz,1H),7.47-7.53(m,4H),7.66-7.79(m,4H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.7(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,158.7,158.2,156.2,134.2,131.9,130.4,129.7,128.9,126.2,125.2,122.3,120.1,119.5(t,J＝277.2Hz),118.3,108.1(t,J＝3.5Hz).
实施例9
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入50.0mg的化合物A、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、31.3mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物36.0mg，产率50％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(t,J＝56.8Hz,1H),7.47-7.53(m,4H),7.66-7.79(m,4H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.7(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,158.7,158.2,156.2,134.2,131.9,130.4,129.7,128.9,126.2,125.2,122.3,120.1,119.5(t,J＝277.2Hz),118.3,108.1(t,J＝3.5Hz).
实施例10
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入50.0mg的化合物A、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、93.7mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物48.2mg，产率67％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(t,J＝56.8Hz,1H),7.47-7.53(m,4H),7.66-7.79(m,4H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.7(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,158.7,158.2,156.2,134.2,131.9,130.4,129.7,128.9,126.2,125.2,122.3,120.1,119.5(t,J＝277.2Hz),118.3,108.1(t,J＝3.5Hz).
实施例11
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入50.0mg的化合物A、61.0mg的二氟氯乙酸钠、25.6mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物34.6mg，产率48％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(t,J＝56.8Hz,1H),7.47-7.53(m,4H),7.66-7.79(m,4H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.7(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,158.7,158.2,156.2,134.2,131.9,130.4,129.7,128.9,126.2,125.2,122.3,120.1,119.5(t,J＝277.2Hz),118.3,108.1(t,J＝3.5Hz).
实施例12
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入50.0mg的化合物A、122.0mg的二氟氯乙酸钠、51.2mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物46.8mg，产率65％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(t,J＝56.8Hz,1H),7.47-7.53(m,4H),7.66-7.79(m,4H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.7(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,158.7,158.2,156.2,134.2,131.9,130.4,129.7,128.9,126.2,125.2,122.3,120.1,119.5(t,J＝277.2Hz),118.3,108.1(t,J＝3.5Hz).
实施例13
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入52.8mg的化合物B、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物47.2mg，产率63％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.44(s,3H),6.87(t,J＝56.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.79(m,1H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.8(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,158.8,158.5,156.2,140.8,134.1,129.7,129.5,129.0,126.1,125.2,122.3,119.8,119.5(t,J＝277.1Hz),118.2,107.6(t,J＝3.4Hz),21.5.
实施例14
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入56.2mg的化合物C、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物51.5mg，产率66％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.88(s,3H),6.89(t,J＝56.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.75(m,3H),8.34(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.8(s,2F).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ171.9,161.4,158.9,158.3,156.2,134.0,131.1,126.1,125.1,124.2,122.3,119.6(t,J＝277.2Hz),119.4,118.2,114.4,107.0(t,J＝3.5Hz),55.5.
实施例15
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入48.0mg的化合物D、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物60.2mg，产率86％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,DMSO):δ6.83(s,1H),7.55(t,J＝55.2Hz,1H),7.55-7.58(m,2H),7.76(t,J＝8.4Hz,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO):δ-91.0(s,2F).13C NMR(100MHz,DMSO):δ170.8,158.7,155.6,145.9,145.7,145.3,134.8,125.6,125.1,121.4,120.7,(t,J＝274.9Hz),118.3,117.2,113.9,113.4,104.7,(t,J＝3.4Hz).
实施例16
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入56.8mg的化合物E、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物49.7mg，产率63％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.82(t,J＝56.8Hz,1H),7.38-7.51(m,4H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.79(m,1H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.2(s,2F).3C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.1,158.0,156.2,154.8,134.3,134.1,132.5,131.5,130.7,130.0,126.9,126.2,125.2,122.2,121.3,119.3(t,J＝277.1Hz),118.3,111.9(t,J＝3.5Hz).
实施例17
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入56.0mg的化合物F、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物45.3mg，产率58％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.89(s,3H),6.89(t,J＝57.2Hz,1H),7.05-7.07(m,1H),7.26-7.29(m,2H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.80(m,1H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.7(s,2F).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,159.7,158.7,158.0,156.2,134.2,133.0,130.0,126.2,125.2,122.3,122.0,120.1,119.5(t,J＝277.2Hz),118.3,116.2,115.0,108.1(t,J＝3.6Hz),55.5.
实施例18
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入56.0mg的化合物G、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物40.6mg，产率52％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.84(s,3H),6.87(t,J＝56.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(td,J＝0.8,7.2Hz,1H),7.39(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.46-7.52(m,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),8.36(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.4(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.1,158.2,156.8,156.2,154.5,134.1,131.9,131.8,126.1,125.1,122.3,120.7,120.6,120.0(t,J＝275.7Hz),118.2,111.3,111.1(t,J＝3.6Hz),55.6.
实施例19
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入53.6mg的化合物H、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物62.0mg，产率82％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.88(t,J＝56.8Hz,1H),7.22(t,J＝8.4Hz,2H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.73(m,3H),7.76-7.80(m,1H),8.36(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-109.5(s,1F),-91.7(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,164.0(d,J＝250.8Hz),158.7,156.2,134.3,131.8,131.7,128.0(d,J＝3.5Hz),126.2,125.3,122.3,120.0,119.3(t,J＝277.2Hz),118.3,116.2(d,J＝22.4Hz),108.2(t,J＝3.5Hz).
实施例20
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入63.6mg的化合物I、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物42.0mg，产率49％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.90(t,J＝56.4Hz,1H),7.49-7.53(m,1H),7.67-7.70(m,2H),7.77-7.82(m,2H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(s,1H),8.37(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.5(s,2F),-62.8(s,3F).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ171.9,158.6,156.2,156.0,134.4,133.0,132.6,131.4(q,J＝32.6Hz),129.5,126.9(q,J＝3.6Hz),126.6(q,J＝3.9Hz),126.1,125.3 120.7(q,J＝277.9Hz),120.6,119.2(t,J＝277.4Hz),118.3,109.1(t,J＝3.5Hz).
实施例21
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入56.8mg的化合物J、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物59.1mg，产率75％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(t,J＝56.4Hz,1H),7.48-7.52(m,3H),7.65-7.68(m,3H),7.76-7.81(m,1H),8.36(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.6(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,158.7,156.7,156.2,136.7,134.3,130.9,130.3,129.2,126.2,125.3,122.3,120.2,119.3(t,J＝277.4Hz),118.3,108.4(t,J＝3.4Hz).
实施例22
在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入56.8mg的化合物K、91.5mg的二氟氯乙酸钠、38.4mg的硫磺，42.1mg的甲醇钾、62.5mg的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、120mg分子筛和1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺。在氮气保护下，70℃搅拌30小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，水洗，乙酸乙酯萃取，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:50-1:5)，得到产物48.9mg，产率62％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(t,J＝56.4Hz,1H),7.52-7.54(m,3H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.72(m,3H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-91.6(s,2F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.8,158.9,154.5,134.3,131.7,131.1,130.5,129.7,129.0,125.5,123.3,120.0,119.9,119.4(t,J＝277.4Hz),108.0(t,J＝3.7Hz).

Claims (9)

1.一种二氟甲硫化色酮并噻吩化合物，其特征在于，其结构如式(I)所示：
式(I)中，R1为芳香基或呋喃基，R2为氢或卤原子。
2.根据权利要求1所述的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物，其特征在于，所述芳香基为联苯基；或为未被取代或被取代基取代的苯基，所述取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基或卤原子。
3.一种根据权利要求1或2所述的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的制备方法，包括：在惰性气体保护下，将甲醇钾、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物、结构如式(II)所示的化合物、二氟氯乙酸钠和硫磺溶于有机溶剂中进行反应，反应结束经后处理得到所述二氟甲硫化色酮并噻吩化合物；
式(II)中，R1与R2的定义与式(I)一致。
4.根据权利要求3所述的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将分子筛作为添加剂加入有机溶剂中。
5.根据权利要求3所述的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的制备方法，其特征在于，所述结构如式(II)所示的化合物与甲醇钾、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的摩尔比为1：1～5：1～3。
6.根据权利要求3所述的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的制备方法，其特征在于，所述结构如式(II)所示的化合物与二氟氯乙酸钠、硫磺的摩尔比为1：1～4：1～8。
7.根据权利要求3所述的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为60～80℃，反应的时间为20～36h。
8.根据权利要求3所述的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求3所述的二氟甲硫化色酮并噻吩化合物的制备方法，其特征在于，所述的后处理包括过滤、水洗、萃取和柱色谱分离，所述柱色谱分离的淋洗剂为体积比为1:50-1:5的乙酸乙酯与石油醚混合液。
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ATILA BASOGLU，等: "Oxadiazole-substituted naphtho[2,3-b]thiophene-4,9-diones as potent inhibitors of keratinocyte hyperproliferation. Structure_activity relationships of the tricyclic quinone skeleton and the oxadiazole substituent", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

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