CN110352075A - 角结膜被覆片和角结膜被覆片的制作方法 - Google Patents

Abstract

廉价地提供具有良好的佩戴感、透氧性、耐污染性、润湿性、操作性和光学特性，并能够用于医疗、视力矫正和美容目的等的角结膜被覆片。角结膜被覆片由凝胶层构成，该凝胶层含有在金属离子的存在下显示凝胶化能力的水溶性凝胶化剂与金属离子，且具有能够被覆角膜或角结膜的表面积。

Description

角结膜被覆片和角结膜被覆片的制作方法

技术领域

本公开涉及角结膜被覆片和角结膜被覆片的制作方法。

背景技术

以疾病的治疗、预防、诊断、视力矫正和美容等为目的，眼科用药品和医疗器械的开发得到不断发展。可举出例如，滴眼剂、眼软膏、隐形眼镜等。滴眼剂和眼软膏是以治疗眼疾病为目的而应用于眼部的药品，药效成分主要通过角膜或角结膜（角膜和结膜），朝着前房、睫状体、晶状体等迁移至眼内。隐形眼镜是与角膜或角结膜接触而佩戴的医疗器械，其用途多种多样，可举出例如，用于视力矫正、角膜保护，以及以药剂缓释性隐形眼镜等为代表的疾病治疗用途、以彩色隐形眼镜等为代表的美容用途。角膜构成眼球壁外层的前部并暴露于体表，因此在设计眼科用药物和医疗器械时，需要考虑角膜或角结膜的形状、与角膜或角结膜的接触性等。

作为眼科用药品，滴眼剂由于操作容易而受到广泛使用。滴眼剂在给药时与泪液混合，其大部分留存于下眼睑的结膜囊，药剂成分迁移至眼内而发挥药效。然而，在滴眼后经过数次眨眼而与泪液一起从上下内侧眼睑边缘的泪点经由泪小管向泪囊排出，因此滴眼剂的生物利用度变得非常低。另一方面，频繁和大量的滴眼剂的给药有可能由于从泪囊的粘膜吸收药剂成分而引起全身性的副作用。因此，改善眼科用药品的药效的持续性、提高药剂的生物利用度的研究得到不断发展。

例如，报道有利用了藻酸钠等藻酸类的水溶液因泪液等来自生物体的流体中所含的钙离子而发生凝胶化的现象的持续性眼科制剂（参照专利文献1和2、非专利文献1）。已知藻酸类通过在溶液中与多价阳离子接触，使得多个藻酸分子离子交联而发生凝胶化。眼科地应用了所述藻酸类的专利文献1和2、以及非专利文献1的技术是使用以特定比率以上的比率含有古洛糖醛酸的藻酸类的技术。藻酸类在与来自生物体的流体接触时发生凝胶化而滞留于应用部位，因此该眼科制剂所含的药剂等有效成分持续地发挥作用，可以实现药剂的生物利用度的改善。

这里，泪液从泪腺分泌，通过眨眼而将角膜、结膜的表面润湿并留存于结膜囊，同时从上下内侧眼睑边缘的泪点经由泪小管向泪囊排出。如上所述，眼科制剂在滴眼时与泪液混合，其大部分留存于下眼睑的结膜囊。因此，专利文献1、专利文献2和非专利文献1的技术中，藻酸类的大部分在下眼睑的结膜囊发生凝胶化而滞留，因此预期药剂治疗的效果有限。

关于眼科用医疗器械的隐形眼镜，以已知的制造技术和原材料为基础，用于改善隐形眼镜功能的研究开发得到不断发展。例如，作为隐形眼镜的制造方法，主要利用车床切割法、旋转浇铸法、模塑法等。车床切割法是将大型隐形眼镜原材料加工成棒状，并通过切削、研磨来制造隐形眼镜的方法。旋转浇铸法是在凹型的旋转式铸模之中注入未聚合的液体隐形眼镜材料，在旋转的同时进行聚合，并通过离心力将材料展开并成型为镜片形状的方法。模塑法是向凹型的铸模通入未聚合的液状隐形眼镜材料，接着对合凸型的铸模后，进行聚合而成形为镜片形状的方法。另外，作为以往的隐形眼镜的原材料，甲基丙烯酸甲酯等不透氧性原材料和硅氧烷基甲基丙烯酸酯等透氧性原材料被用于硬质隐形眼镜用途，甲基丙烯酸羟乙酯等含水性原材料、硅橡胶等非含水性原材料、以及将透氧性非常高的有机硅与水凝胶合体而成的有机硅水凝胶等被用于软质隐形眼镜用途。

然而，关于由硬质原材料形成的硬质镜片，许多人抱怨有异物感，另一方面，软质隐形眼镜与硬质隐形眼镜相比虽然具有柔软性且佩戴感比较良好，但仍需要进一步改善佩戴感。另外，在隐形眼镜使用时，虽然希望充分确保供给至角膜或角结膜的氧量，但含水性的软质隐形眼镜的透氧性依赖于含水率，因此需要改善含水率。另一方面，透氧性的硬质隐形眼镜、有机硅水凝胶原材料的软质隐形眼镜的透氧性虽然高，但是透氧性高的原材料多为亲油性，即使是关于有机硅水凝胶原材料，作为其构成成分的有机硅系原材料也显示出亲油性。由于所述隐形眼镜的表面的亲油性原材料，来自泪液和眼油的脂质、蛋白的生物体成分、和以眼影、睫毛膏等眼妆用品为代表的化妆品成分吸附于镜片，从而存在被污染的问题。据报道，为了隐形眼镜的耐污染性与润湿性的持续性保持，而在作为构成基材的甲基丙烯酸二甲基氨基乙基甲基氢氧化物等阳离子单体与甲基丙烯酸等阴离子单体的抗衡离子之间的脱酸和脱盐处理中包含藻酸类等离子性亲水性高分子（参照专利文献3）。然而，由于基材部分利用以往原材料，因此依然存在上述问题。另外，还已知由于隐形眼镜的使用而引起干眼症状。

隐形眼镜由于佩戴于角膜上，因此需要习惯将其取下，不仅麻烦，还存在老年人等倾向于不使用的问题。

另外，将隐形眼镜构建为用于视力矫正时，例如，在要求远近两方面的视力矫正的情形中，也存在任一方面的视力矫正变得不充分等不能使佩戴者充分满意的问题。如此，以往的隐形眼镜在原材料和光学特性方面仍有进一步改良的余地。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2002-332248号公报

专利文献2：国际公开第2008/001872号

专利文献3：日本特开2010-281956号公报

非专利文献

非专利文献1：S.Cohen等著，“A novel in situ-forming ophthalmic drug deliverysystem from alginates undergoing gelation in the eye”, HYPERLINK "http://www.sciencedirect.com/science/journal/01683659" ¥o "Go to Journal ofControlled Release on ScienceDirect" Journal of Controlled Release, 44, 1997,。

发明内容

发明要解决的课题

因此，本公开的课题在于解决以往的眼科用药品和眼科用医疗器械的问题点，并且课题在于廉价地提供具有良好的佩戴感、透氧性、耐污染性、润湿性、操作性和光学特性，并能够用于医疗、视力矫正或美容目的的角结膜被覆片。进而，课题还在于提供具有上述特性的角结膜被覆片的制作方法。

用于解决课题的方法

本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，发现通过利用如藻酸类那样的离子响应性凝胶化剂的特性，可以形成由具有能够被覆角膜或角结膜的表面积的凝胶层构成的角结膜被覆片，以及可以通过滴眼这一简便的手法来形成该角结膜被覆片。进而还发现该角结膜被覆片具有良好的佩戴感、透氧性、耐污染性、润湿性、操作性和光学特性，并能够适宜地用于医疗、视力矫正或美容目的等，基于这些见解从而完成了本公开的角结膜被覆片和角结膜被覆片的制作方法。

即，为了解决上述课题，提供以下的〔1〕～〔15〕所示的发明。

〔1〕角结膜被覆片，其由凝胶层构成，该凝胶层含有在金属离子的存在下显示凝胶化能力的水溶性凝胶化剂与前述金属离子，且具有能够被覆角膜或角结膜的表面积。

〔2〕前述角结膜被覆片，其中，前述水溶性凝胶化剂为藻酸、或藻酸衍生物，前述金属离子为阳离子或阴离子。

〔3〕前述角结膜被覆片，其中，前述金属离子为钙离子。

〔4〕前述角结膜被覆片，其用于保护免受外部环境的影响。

〔5〕前述角结膜被覆片，其在前述凝胶层含有治疗有效量的药剂，且该角结膜被覆片用于药剂缓释。

〔6〕前述角结膜被覆片，其中，前述凝胶层由具有规定折射率的隐形眼镜构成。

〔7〕前述角结膜被覆片，其在前述凝胶层含有高折射率性的水溶性成分，且该角结膜被覆片用于视力矫正。

〔8〕前述角结膜被覆片，其中，前述高折射率性的水溶性成分选自糖、多元醇、水溶性聚合物和它们的混合物。

〔9〕前述角结膜被覆片，其中，前述凝胶层含有油成分或保湿成分。

〔10〕 角结膜被覆片的制作方法，其含有：将在金属离子的存在下显示凝胶化能力的水溶性凝胶化剂滴眼于眼前节的水溶性凝胶化剂滴眼步骤，和将前述金属离子滴眼于眼前节的金属离子滴眼步骤；该方法中，通过前述金属离子使前述水溶性凝胶化剂发生凝胶化而在角膜上或角结膜上形成凝胶层。

〔11〕前述角结膜被覆片的制作方法，其中，前述水溶性凝胶化剂滴眼步骤含有将治疗有效量的药剂滴眼于眼前节的步骤。

〔12〕前述角结膜被覆片的制作方法，其中，前述水溶性凝胶化剂滴眼步骤含有将高折射率性的水溶性成分滴眼于眼前节的步骤。

〔13〕前述角结膜被覆片的制作方法，其中，含有重复前述水溶性凝胶化剂滴眼步骤和前述金属离子滴眼步骤，使由单一成分构成的凝胶层或由多种成分构成的凝胶层层叠而控制折射率的折射率控制步骤。

〔14〕前述角结膜被覆片的制作方法，其中，含有至少对前述凝胶层的粘性、磁导率、介电常数、电导率和凝胶厚度中的任一与折射率相关的因子进行调整而控制折射率的折射率控制步骤。

〔15〕前述角结膜被覆片的制作方法，其中，进一步含有将油成分或保湿成分滴眼于眼前节的步骤。

根据上述〔1〕的构成，可以提供角结膜被覆片，其由凝胶层构成，该凝胶层由在金属离子的存在下显示凝胶化能力的水溶性凝胶化剂与金属离子形成，且具有能够被覆角膜或角结膜的表面积。本公开的角结膜被覆片由于其大部分是由利用水性溶剂构成的凝胶层所构成，因此在显示良好的透氧性的同时，还显示良好的润湿性，并能够抑制干眼等眼障碍的发生。本公开的角结膜被覆片显示高亲水性，因此能够抑制来自油性成分即泪液和眼脂的脂质、蛋白的生物体成分、和以眼影、睫毛膏等眼妆用品为代表的化妆品成分的附着，可以发挥良好的耐污染性。进而，本公开的角结膜被覆片可以通过滴眼这一简便的手法来佩戴，并且凝胶层还可以构成为在眼内自然生物降解而排出体外，因此可以简便地操作而不会有以往类型的隐形眼镜等所需要的繁杂的脱取的麻烦。进而，由于凝胶层为柔软的原材料，因此可以获得良好的佩戴感。另外，本公开的角结膜被覆片由水溶性凝胶化剂与金属离子构成，因此非常廉价。具有这样的特性的本公开的角结膜被覆片可以适宜地用于医疗、视力矫正或美容目的等。进而，本公开的角结膜被覆片是添加较泪液所含的金属离子更充分量的金属离子而使水溶性凝胶化剂发生凝胶化而形成的。因此，与例如上述专利文献1、专利文献2和非专利文献1等记载的利用泪液使水溶性凝胶化剂发生凝胶化而成的产品相比，可以期待高凝胶强度、高凝胶厚度、和确保对角膜或角结膜的被覆面积等的效果。另外，本公开的角结膜被覆片是由凝胶层所构成，所述凝胶层是通过在角膜或角结膜上添加水溶性凝胶化剂并接着添加金属离子而形成，因此作为金属离子添加侧的与外部空气接触的面的凝胶坚硬，从而抑制水分的蒸发，并且与角膜或角结膜接触的面的凝胶柔软，从而可以期待佩戴感的改善。进而，本公开的角结膜被覆片是由滴加水溶性凝胶化剂后瞬间凝胶化而成的凝胶层所构成，因此可以良好地被覆角膜或角结膜，而不会如上述专利文献1、专利文献2和非专利文献1那样水溶性凝胶化剂在作为泪液留存位置的下眼睑的结膜囊发生凝胶化而滞留。

根据上述〔2〕的构成，可以提供利用了藻酸或藻酸衍生物作为水溶性凝胶化剂的角结膜被覆片。本公开的角结膜被覆片由于藻酸或藻酸衍生物具有高亲水性，因此可进一步获得良好的佩戴感、透氧性、耐污染性、润湿性、操作性。另外，藻酸或藻酸衍生物为来自天然的物质，因此具有高的生物相容性和生物降解性，可以安全地应用于角膜或角结膜。进而，藻酸或藻酸衍生物非常廉价，可以进一步改善经济性。

根据上述〔3〕的构成，可以提供利用了钙离子作为金属离子的角结膜被覆片。由于钙离子的存在，藻酸或藻酸衍生物可以瞬间形成凝胶，因此可以稳定地提供本公开的角结膜被覆片。另外，本公开的角结膜被覆片由于钙是维持生物体的必要成分，具有高生物相容性，因此可以安全地应用于角膜或角结膜。进而，钙是在自然界中丰富存在的非常廉价的金属，可以进一步改善经济性。

根据上述〔4〕的构成，可以提供用于保护角膜或角结膜免受外部环境的影响的角结膜被覆片，可以用于过敏性结膜炎等过敏疾病的发病的预防、术后的角膜或角结膜的感染预防等。

根据上述〔5〕的构成，可以使凝胶层含有治疗有效量的药剂，可以提供能够适宜地用于眼疾病的治疗、预防、诊断的角结膜被覆片。本公开的角结膜被覆片沿着角膜或角结膜的形状而被覆角膜或角结膜表面，因此可以直接且高效地将药剂给药至角膜或角结膜，可以实现治疗效果的改善。进而，由于可以通过凝胶层控制药剂的释放速度，因此可以提高药剂的生物利用度，同时还可以减轻副作用。另外，还可以改善服药依从性。

根据上述〔6〕的构成，可以提供构成为具有折射率的隐形眼镜的角结膜被覆片。本公开的角结膜被覆片可以用作具有良好的佩戴感、透氧性、耐污染性、润湿性、操作性和光学特性的隐形眼镜，可以用作用于近视矫正、远视矫正、远近两用矫正等的软质隐形眼镜。

根据上述〔7〕的构成，可以使凝胶层含有高折射率性的水溶性成分，可以提供能够适宜地用于视力矫正用途的角结膜被覆片。构成本公开的角结膜被覆片的凝胶层的大部分是水，因此可以通过高折射率性的水溶性成分的种类、浓度等控制凝胶层的折射率。藉此，可以适宜地用作用于近视矫正、远视矫正、远近两用矫正等的软质隐形眼镜，可以提供针对佩戴者优化了的定制型的隐形眼镜。

根据上述〔8〕的构成，可以提供利用了糖、多元醇、水溶性聚合物和它们的混合物作为高折射率性的水溶性成分的、能够适宜地用于视力矫正用途的角结膜被覆片。糖、多元醇、水溶性聚合物为高折射率性，并且良好地混和或溶解于水中，因此本公开的角结膜被覆片可以有效地控制折射率。另外，这些物质具有还能够用作食物添加剂等的高生物相容性和生物降解性，可以安全地应用于角膜或角结膜。进而，这些物质非常廉价，可以进一步改善经济性。

根据上述〔9〕的构成，可以提供良好地维持其功能，并且抑制水分从凝胶层内部蒸发从而提高了保水性的角结膜被覆片，可以有效地抑制已知以往因佩戴隐形眼镜而诱发的泪液蒸发的促进、眼部干燥所导致的干眼症状等的诱发。

根据上述〔10〕的构成，可以提供含有凝胶层的角结膜被覆片的制作方法，所述凝胶层由在金属离子的存在下显示凝胶化能力的水溶性凝胶化剂与金属离子形成。本公开的角结膜被覆片的制作方法基于滴眼这一简单的手法，不要求熟练的技能等。另外，也不要求大规模的制作装置等，可以极其廉价地提供角结膜被覆片。本公开的角结膜被覆片的制作方法由于在制作的同时由受试者佩戴，并以佩戴者的佩戴部位为铸模，因此可以提供适应于佩戴者的眼结构（特别是角膜和眼睑结膜的形状）的定制型的角结膜被覆片。进而，本公开的角结膜被覆片的制作方法是添加较泪液所含的金属离子更充分量的金属离子而使水溶性凝胶化剂发生凝胶化的方法。因此，与例如上述专利文献1、专利文献2和非专利文献1等记载的利用泪液使水溶性凝胶化剂发生凝胶化的方法相比，可以期待高凝胶强度、高凝胶厚度、和确保对角膜或角结膜的被覆面积等的效果。另外，本公开的角结膜被覆片的制作方法中，对于通过在角膜或角结膜上添加水溶性凝胶化剂并接着添加金属离子而形成的凝胶层来说，作为金属离子添加侧的与外部空气接触的面的凝胶坚硬，从而抑制水分的蒸发，并且与角膜或角结膜接触的面的凝胶柔软，从而可以期待佩戴感的改善。进而，由于在滴加水溶性凝胶化剂后可以瞬间凝胶化，因此可以良好地被覆角膜或角结膜，而不会如上述专利文献1、专利文献2和非专利文献1那样水溶性凝胶化剂在作为泪液留存位置的下眼睑的结膜囊发生凝胶化而滞留。

根据上述〔11〕的构成，可以提供使凝胶层含有治疗有效量的药剂的、能够适宜地用于眼疾病的治疗、预防、诊断的角结膜被覆片的制作方法。利用本公开的角结膜被覆片的制作方法制作的角结膜被覆片由于沿着角膜或结膜的形状被覆角膜或角结膜表面，因此可以直接且高效地将药剂给药至角膜或角结膜，可以实现治疗效果的改善。进而，由于可以通过凝胶层控制药剂的释放速度，因此可以提高药剂的生物利用度，同时还可以减轻副作用。另外，还可以改善服药依从性。

根据上述〔12〕的构成，可以提供使凝胶层含有高折射率性的水溶性成分的、能够适宜地用于视力矫正用途的角结膜被覆片的制作方法。构成利用本公开的角结膜被覆片的制作方法制作的角结膜被覆片的凝胶层的大部分为水，因此可以通过高折射率性的水溶性成分的种类、浓度等控制凝胶层的折射率。藉此，可以用作用于近视矫正、远视矫正、远近两用矫正等的软质隐形眼镜，可以提供针对佩戴者优化了的定制型的隐形眼镜。

根据上述〔13〕的构成，可以提供使由单一成分构成的凝胶层或由多种成分构成的凝胶层层叠而成的、能够适宜地用于视力矫正用途的角结膜被覆片的制作方法。利用本公开的角结膜被覆片的制作方法制作的角结膜被覆片中，由于形成于凝胶层间的界面的影响，光的折射率发生变化，从而可以合适地控制角结膜被覆片的折射率。

根据上述〔14〕的构成，可以提供对凝胶层的粘性、磁导率、介电常数、电导率和凝胶厚度等与折射率相关的因子进行了调整的、能够适宜地用于视力矫正用途的角结膜被覆片的制作方法。利用本公开的角结膜被覆片的制作方法制作的角结膜被覆片通过适宜调整上述与折射率相关的因子，从而可以合适地控制折射率。

根据上述〔15〕的构成，可以提供良好地维持其功能，并且抑制水分从凝胶层内部蒸发从而提高了保水性的角结膜被覆片的制作方法，可以提供能够有效地抑制已知以往因佩戴隐形眼镜而诱发的泪液蒸发的促进、眼部干燥所导致的干眼症状等的诱发的角结膜被覆片。

附图说明

[图1] 示出体外验证角结膜被覆片的制作的实施例1的结果，并通过使用镊子的夹持来确认制作的角结膜被覆片的凝胶强度的图。

[图2] 示出体外验证角结膜被覆片的制作的实施例1的结果，并确认制作的角结膜被覆片具有类似镜片的功能的图。

[图3] 示出体内验证角结膜被覆片的制作的实施例2的结果，并确认可以通过滴眼在角结膜上以圆形凝胶的形式形成角结膜被覆片的图。

[图4] 示出体内验证角结膜被覆片的制作的实施例2的结果，并通过使用镊子的夹持来确认在角结膜上制作的角结膜被覆片的凝胶强度的图。

[图5] 示出验证角结膜被覆片的折射率调整的实施例3的结果，并确认角结膜被覆片的折射率依赖于高折射率性的水溶性成分即蔗糖的浓度而发生变化的图表。

[图6] 示出验证角结膜被覆片的着色的实施例4的结果，并确认角结膜被覆片可通过食用色素等色素而着色的图。

[图7] 示出验证角结膜被覆片的缓释效果的实施例5的结果，并通过荧光强度测定确认药剂从角结膜被覆片缓释的图表（荧光光谱经时变化）。

[图8] 示出验证角结膜被覆片的折射率调整的实施例5的结果，并确认来自角结膜被覆片的缓释行为的图表（最大值的经时变化），是对图7的最大值的经时变化进行描点得到的图表。

[图9] 示出验证体内的角结膜被覆片的抗过敏效果的实施例6的结果，图9是进行了吉姆萨（Giemsa）染色的结膜部位的显微镜观察图像，组A示出未施加角结膜被覆片的组(A)的结果，组B示出施加了角结膜被覆片的试验组(B)的结果，组C示出未进行抗原攻击的对照组(C)的结果，图中的灰色颗粒表示白细胞的粒细胞的存在。

[图10] 示出验证角结膜被覆片的保水效果的实施例7的结果，并确认通过将添加剂添加至角结膜被覆片能够控制水从角结膜被覆片的蒸发的图表。

[图11] 是在验证角结膜被覆片的药剂缓释效果的实施例8中，以扫描型电子显微镜照片确认用作验证药剂的干眼治疗药瑞巴派特的纳米粒子的图。

[图12] 示出验证角结膜被覆片的药剂缓释效果的实施例8的结果，并通过荧光强度测定确认瑞巴派特从含有用于干眼治疗药的瑞巴派特的纳米粒子的角结膜被覆片缓释的图表（荧光光谱经时变化）。

[图13] 示出验证角结膜被覆片的药剂缓释效果的实施例8的结果，并且确认来自角结膜被覆片的缓释行为的图表（最大值的经时变化），是对图12的最大值的经时变化进行描点得到的图表。

具体实施方式

（角结膜被覆片）

本实施方式中的角结膜被覆片由凝胶层构成，该凝胶层含有在金属离子的存在下具有凝胶化能力的水溶性凝胶化剂与该金属离子，且具有能够被覆角膜或角结膜的表面积。这里，角结膜是指角膜和角结膜。

本实施方式的角结膜被覆片，例示有人、非人灵长类、兔子、大鼠、豚鼠、小鼠、狗、猫、猫、马、牛、猪、绵羊、山羊、鸡等动物，特别优选人。

构成本实施方式的角结膜被覆片的凝胶层是水溶性凝胶化剂通过金属离子可逆地交联的物理凝胶。这里，凝胶层是具有凝胶化剂通过其分子上的特定部位的交联而分子内或分子间彼此相互部分地连接形成的网孔状三维结构的骨架，且在该骨架的间隙大量保持丧失了流动性的水性溶剂的结构体。凝胶层包含仅表面发生凝胶化，并在被凝胶包围的区域保持水性溶剂、该水性溶剂中溶解有水溶性凝胶化剂和金属离子的水溶性凝胶化剂和金属离子的水溶液等的存在状态、和吸收水性溶剂而溶胀但不溶解的存在状态的凝胶层。凝胶化意指凝胶化剂通过其分子上的特定部位的交联而分子内或分子间彼此相互部分地连接，而形成对水性溶剂为不溶性或难溶性的上述网孔状的三维结构物。作为水性溶剂，可利用水、纯水、生理盐水等。

凝胶层的含水率优选为60～98 %、特别优选为70～95 %、或非常高至80～90%，透氧性、润湿性、和对油性成分的耐污染性优异。优选的是，凝胶层由于含水率高因而柔软性充分，能够相对于外力平滑地变形，同时在去除外力时能够利用构成凝胶层的三维结构体的弹性力而恢复原状。籍此，可以获得良好的佩戴感而不会形成眼睑的开闭运动和眼球运动的障碍。另外，凝胶层可设定为在眼内随着时间的经过而生物降解的凝胶层，例如，可以构成为在约48～72小时内生物降解。进而，凝胶层也可以是通过适当的螯合剂将交联水溶性凝胶化剂的金属离子螯合而分解其三维结构体的凝胶层。作为螯合剂，可例示EDTA、EGTA、柠檬酸等。优选的是，根据角结膜被覆片的使用目的等适宜改变水溶性凝胶化剂的种类、浓度、金属离子的种类、浓度等，并适宜设定凝胶层的外形保持时间、生物降解时间。

凝胶层的形状只要是具有能够被覆眼前节的角膜表面或角结膜表面的一部分或全部的表面积，并且是能够容纳于被眼前节的角膜与结膜（眼睑结膜）所包围的空隙中的厚度，并适合于角膜或角结膜的曲面，则没有特别限制。优选为沿着角膜或角结膜的曲面的半球面状的膜，例如，大小可以设为直径9～15mm，厚度可以设为中心厚度20～200nm、基弧8～9mm。还可以设为隐形眼镜等人工晶状体的形状。外观优选为透明。

本实施方式的角结膜被覆片所含的水溶性凝胶化剂是离子响应性凝胶化剂。水溶性凝胶化剂可以溶解于水性溶剂，具有在该水溶液中在金属离子的存在下凝胶化的能力，只要是生理学上和制剂学上可接受的，则可没有特别限制地使用，其种类、制法等也没有特别限制，可以是来自天然的，也可以是人工合成的，还可以使用市售品。这里，生理学上可接受意指应用于生物体时具有可容忍的稳定性、且对所应用的生物体而言毒性被抑制到最小限度且是安全的。制剂学上可接受意指制剂为滴眼剂等时具有可容忍的稳定性。

作为水溶性凝胶化剂，具体地，虽然并不限定于此，但可利用：藻酸和其衍生物、κ-角叉菜胶和其衍生物、ι-角叉菜胶和其衍生物、天然结冷胶、脱酰基化吉兰胶等结冷胶和其衍生物、半乳糖醛酸甲酯所占的比例小于50%的低甲氧基果胶（LM果胶）和其衍生物、黄原胶和其衍生物、羧甲基纤维素和其衍生物、透明质酸类和其衍生物等在其分子内含有羧基（-COOH）、磺酸基（-SO₃H）、磷酸基（-PO₄H₂）等阴离子基团的阴离子多糖类、以及聚丙烯酸和其衍生物等阴离子高分子等，可以单独利用它们，或者可以利用它们的多种组合而成的物质、以及多种组合形成复合体而得的物质等。已知阴离子多糖类等阴离子高分子由于其分子内的羧基、磺酸基、磷酸基等在水性溶剂中离解质子而带负电，因此通常二价以上的金属离子发生分子间交联而凝胶化。进而，还可以利用壳聚糖和其衍生物等在其分子内含有氨基（-NH₂）等阳离子基团的阳离子多糖类等阳离子高分子等。

这里，衍生物广义上包含由作为母体的化合物衍生的化合物，例如，包括盐类、酯和醚等。可举出例如，具有上述阴离子高分子内的羧基、磺酸基、磷酸基的至少一部分转换为盐的结构的物质，具有上述阴离子高分子内的羧基、砜基、磷酸基的一部分被替换为酯的结构的物质等，但并不限定于此。

优选可利用藻酸、或藻酸的衍生物。藻酸是来自藻类等的细胞间粘质多糖类，且已知部分地乙酸酯化的藻酸被一部分细菌分泌生产至生物体外。作为藻酸、或藻酸的衍生物，具体可以利用藻酸、以及藻酸钠和藻酸钾等藻酸的碱金属盐、和藻酸铵等藻酸盐、以及藻酸丙二醇酯等藻酸酯等。藻酸是甘露糖醛酸（M）与古洛糖醛酸（G）线性聚合而成的多糖类，包括仅由M成分组成的M嵌段、仅由G成分组成的G嵌段、由M成分与G成分无规地键合而成的无规嵌段。藻酸类在其分子内具有的羧基通过多价离子交联形成分子链的网孔结构而凝胶化，但藻酸类的凝胶化浓度和凝胶强度受到M/G比、MG序列模式的影响。这里，所使用的藻酸的M/G比没有特别限制，优选为0.5～3、或者0.5～2.5。通常，富含G成分的藻酸类（例如，M/G比为0.5～1.0）可以通过低浓度的金属离子发生凝胶化，所形成的凝胶也是凝胶强度高的刚性的凝胶。由富含M成分的藻酸类（例如，M/G比为1.0以上、或者1.5以上）则形成柔软的凝胶。所以，藻酸类的M/G比、MG序列模式可以根据对应于角结膜被覆片的使用目的而要求的凝胶层的凝胶强度、形状、生物降解性等而适宜改变。

水溶性凝胶化剂的重均分子量、分子量分布、和粘度可以根据水溶性凝胶化剂的种类、以及对应于角结膜被覆片的使用目的而要求的凝胶层的凝胶强度、形状、生物降解性等而适宜改变，但优选具有1万～30万的重均分子量，优选具有50～1000cp。另外，水溶性凝胶化剂的含量也同样可以根据水溶性凝胶化剂的种类、分子量、以及对应于角结膜被覆片的使用目的而要求的凝胶层的凝胶强度、形状、生物降解性等而适宜改变，可优选设为5%～95%（浓度）。水溶性凝胶化剂由于是以水性滴眼液的形式应用于眼，因此优选水中的溶解度在25℃下显示为1 mg/g以上的那些。

本实施方式的角结膜被覆片所含的金属离子只要是具有将水溶性凝胶化剂凝胶化的能力，并且是生理学和制剂学上可接受的，则可没有特别限制地使用。所以，可以对应于使用的水溶性凝胶化剂而适宜选择。

金属离子为一价或多价的金属离子，无论其是阳离子还是阴离子。例如，虽然并非限定于此，作为一价的金属阳离子，例示有钠离子、钾离子等碱金属离子，作为多价的金属阳离子，例示有钙离子、镁离子、铬离子、锰离子、铁离子、钴离子、铜离子、锌离子、硒离子、钼离子、钡离子、铝离子等。可以将它们单独利用，或者可以将它们多种组合来利用。金属阳离子的形式没有特别限制，可以是氯化物盐、碳酸盐、磷酸盐等无机盐，也可以是乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐盐等有机酸盐。进而，还可以是结合了配体的络离子即六水合钴离子等。作为金属阴离子，例示有金属离子与氧原子等结合的多原子离子即高锰酸根离子、重铬酸根离子、铬酸根离子等，另外还例示有金属离子上结合了配体的络离子即六氰基铁离子、四氢氧化锌酸根离子等。可以将它们单独利用，或者可以将它们多种组合来利用。另外，还可以将金属阳离子与金属阴离子组合使用，藉此可以调整凝胶层的凝胶化速度、凝胶强度等。

优选地，水溶性凝胶化剂为藻酸或其衍生物、ι-角叉菜胶或其衍生物、LM果胶或其衍生物时，多价的金属阳离子特别优选可利用二价的金属阳离子即钙离子、镁离子。另外，对于聚丙烯酸或其衍生物，也可以利用多价的金属阳离子。在κ-角叉菜胶或其衍生物的情形中，可以利用一价的金属阳离子，特别优选可利用钾离子、钠离子。在结冷胶或其衍生物的情形中，上述任意均可优选地利用。在黄原胶或其衍生物的情形中，由于通过铝离子、铁离子等三价的金属阳离子以中性水平形成凝胶，因此可以利用这些三价的金属阳离子。

金属离子的含量可以根据水溶性凝胶化剂的种类、分子量、金属离子的种类、以及对应于角结膜被覆片的使用目的而要求的凝胶层的凝胶强度、形状、生物降解性等而适宜改变，优选可配制为1 mg/g～100 mg/g的浓度。

如上所述，本实施方式的角结膜被覆片由凝胶层构成，该凝胶层是具有水溶性凝胶化剂的分子内和分子间以金属离子作为交联点通过离子键部分地交联而成的三维网孔结构，且在该网孔结构的空间内保持丧失了流动性的水性溶剂并溶胀而成的结构体。例如，在藻酸或藻酸衍生物的情形中，藻酸或藻酸衍生物的分子内和分子间的羧基通过隔着多价的金属离子而制作蛋盒结，形成三维网孔结构。

只要不损害上述水溶性凝胶化剂与金属离子的功能，本实施方式的角结膜被覆片可以根据需要在含有缓冲剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂、增稠剂、清涼化剂等添加剂。

缓冲剂只要是能够调整本实施方式的角结膜被覆片的pH，特别是能够调整伴随于金属离子的添加等的pH改变，并且是生理学上或制剂学上接受的物质，则并无特别限制。作为缓冲剂，可以利用柠檬酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钠等，但并不限定于此。

等渗剂只要是能够调整本实施方式的角结膜被覆片的渗透压，并且是生理学的或制剂上接受的物质，则并无特别限制。作为等渗剂，可以利用例如氯化钾、氯化钠、浓缩甘油、葡萄糖、D-甘露糖醇等，但并不限定于此。

防腐剂只要是能够防止本实施方式的角结膜被覆片的细菌、霉菌所致的污染，并且是生理学上或制剂上接受的物质，则并无特别限制。作为防腐剂，可以利用例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯等的对羟基苯甲酸类、苯甲醇、氯丁醇、苄索氯铵、苯扎氯铵等，但并不限定于此。

作为稳定剂，可以利用例如柠檬酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、聚山梨醇酯80、聚维酮、葡聚糖40等，但并不限定于此。作为增稠剂，可以利用甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、硫酸软骨素等，但并不限定于此。作为清涼化剂，可以利用d-樟脑、dl-樟脑、l-薄荷醇、水杨酸甲酯等，但并不限定于此。

本实施方式的角结膜被覆片含有添加剂时，其含量根据添加剂的种类和添加目的、水溶性凝胶化剂、金属离子的种类和含量等而适宜设定。

本实施方式的角结膜被覆片的凝胶层的pH只要是生理学上和制剂学上接受的范围内则并无特别限定，调整至达到优选4.0～9.5、特别优选4.8～8.5的范围。

本实施方式的角结膜被覆片也可以是含有并非离子响应性的其它种类的凝胶化剂作为进行凝胶层的粘度调整的增稠剂而构成的角结膜被覆片，例如，可以为了改善凝胶层的凝胶化能力而含有。优选可以含有通过离子响应性以外的其它外部刺激而显示出作为相变现象的溶胶-凝胶转变的刺激响应性凝胶化剂。作为刺激响应性凝胶化剂，虽然并不限定于此，但例示有温度、pH、和光响应性聚合物等，可与离子响应性互相结合而赋予复合性的响应性。

温度响应性聚合物是指在恒定的温度下显示溶胶-凝胶转变的高分子化合物，优选可以使用下限临界溶液温度为体温附近，例如30℃左右的那些。这样的温度响应性聚合物在下限临界溶液温度以下时为溶液的溶胶状态，在下限临界溶液温度以上时则变得不溶于水而形成凝胶。具体例示有聚N-异丙基丙烯酰胺、聚（N-乙烯基异丁酰胺）、聚乙烯基甲基醚、聚乙二醇-聚乙二醇-聚乙二醇的ABA嵌段共聚合体等，但并不限定于此。

pH响应性聚合物是指在恒定的pH下显示溶胶-凝胶转变的高分子化合物，可以使用相变pH处于优选4.0～9.5、特别优选4.8～8.5的范围的那些。具体例示有在碱性区域显示溶液状态的聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸等阴离子聚合物，在酸性区域显示溶液状态的聚丙烯酰胺等阳离子聚合物等，但并不限定于此。上述的藻酸和衍生物的凝胶化能力也受pH影响。另外，高甲氧基果胶（HM果胶）和其衍生物的凝胶化能力受其糖浓度与pH影响，它们也可以适宜地用作pH响应性聚合物。

光响应性聚合物是指对光照射响应而显示溶胶-凝胶转变的高分子化合物，可以使用根据光波长、强度、照射时间等而发生相变的那些。具体例示有偶氮苯、螺苯并吡喃等通过光照射而可逆地发生异构化的化合物等被导入侧链的一部分的高分子化合物等，但并不限定于此。作为当作主链的高分子化合物，并无特别限制，通过将对离子、温度、pH等外部刺激发生响应性的聚合物作为主链，可以进一步赋予复合性的响应性。

另外，本实施方式的角结膜被覆片也可以替代上述离子响应性凝胶化剂，而将温度、pH、光响应性等刺激响应性凝胶化剂构建作为凝胶层的主成分。

只要不损害上述水溶性凝胶化剂与金属离子的功能，本实施方式的角结膜被覆片可以根据需要进一步含有油成分。通过含有油成分，可以良好地维持角结膜被覆片的功能，同时还可以抑制水分从角结膜被覆片的凝胶层内部的蒸发而提高保水性。籍此，可以有效地抑制已知以往因佩戴隐形眼镜而诱发的泪液蒸发的促进、眼部干燥所导致的干眼症状等的诱发。

油成分可以使用通常能够用作眼科用制剂的那些，而无论合成油、植物油、动物油、矿物油等。优选在常温下为液体的液体油，特别优选为无色透明的液体油。作为合成油，可以利用硅油等、以及它们的衍生物，但并不限定于此。作为植物油，可以利用例如蓖麻油、亚麻籽油、芝麻油、大豆油、玉米油、松节油、杏仁油、雪松油、椰子油、棉籽油、橙油、菜籽油、葵花籽油、红花油、橄榄油等、以及它们的衍生物，但并不限定于此。作为动物油，可以利用例如角鲨烷油、橙色鲷油、马油、貂油、蛋黄油等、以及它们的衍生物，但并不限定于此。作为矿物油，可以利用例如石蜡油、液体石蜡、液体异链烷烃等、以及它们的衍生物，但并不限定于此。另外，这些油成分可以单独使用一种，或者可以组合两种以上使用。

油成分可以是油成分的油滴分散于角结膜被覆片的凝胶层的水分中的水包油型，也可以是与该凝胶层的水分、该凝胶层自身形成分离的层的两层型等的分离层型。在水包油型的情形中，油成分的油滴优选均等地分散于本实施方式的角结膜被覆片的凝胶层的内部。在分离层型的情形中，基于油成分的油层形成于角结膜被覆片的凝胶层内部、或该凝胶层的外侧。优选地，油成分的覆膜形成于角结膜被覆片的凝胶层的与外部空气的接触面，通过该油成分的覆膜可以特别有效地抑制该凝胶层内部的水分的蒸发，可以提供保水功能方面特别优异的角结膜被覆片。

油成分的含量只要不损害水溶性凝胶化剂与金属离子的功能则并无特别限制，相对于本实施方式的角结膜被覆片的凝胶层，优选为1～90%、特别优选为1～50%。特别地，在上述分离层型的情形中，通过将油成分的含量调整至该范围内，可以在凝胶层的表面形成均匀的油的覆膜，有效地改善本实施方式的角结膜被覆片的保水性。

另外，只要不损害上述水溶性凝胶化剂与金属离子的功能，本实施方式的角结膜被覆片还可以根据需要含有保湿成分。通过含有保湿成分，与上述油成分相同地，可以良好地维持角结膜被覆片的功能，同时还可以抑制水分从角结膜被覆片的凝胶层内部的蒸发而提高保水性。籍此，可以有效地抑制已知以往因佩戴隐形眼镜而诱发的泪液蒸发的促进、眼部干燥所导致的干眼症状等的诱发。

保湿成分可以使用通常能够用作眼科用制剂的那些，可以是水溶性的保湿成分，也可以是脂溶性的保湿成分。优选为无色透明的水溶性保湿成分。作为保湿成分，可以使用例如透明质酸、软骨素、肝素等粘多糖，胶原蛋白、弹性蛋白等蛋白，神经酰胺等鞘脂，三甲基甘氨酸、聚（2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱）等甜菜碱类，胆固醇等甾醇，山梨糖醇、麦芽糖醇等糖醇，甘油、戊二醇等多元醇，硬脂醇、鲸蜡醇等脂肪醇等，但并不限定于此。另外，这些保湿成分可以单独使用一种，或者可以组合两种以上使用。

保湿成分在水溶性成分的情形中，优选作为水溶液均等地含有在本实施方式的角结膜被覆片的凝胶层的内部。在脂溶性成分的情形中，与上述油成分相同地，可以是保湿成分分散于角结膜被覆片的凝胶层的水分中的水包油型，也可以是与该凝胶层的水分、该凝胶层自身形成分离的层的分离层型。

保湿成分的含量只要不损害水溶性凝胶化剂与金属离子的功能则并无特别限制，相对于本实施方式的角结膜被覆片的凝胶层，优选为1～90%、特别优选为1～50%。通过将保湿成分的含量调整至该范围内，可以有效地改善本实施方式的角结膜被覆片的保水性。

如此，本实施方式的角结膜被覆片由于其大部分由水构成，因此在显示良好的透氧性的同时，还显示良好的润湿性，并能够抑制干眼等眼障碍的发生。本公开的角结膜被覆片显示高亲水性，因此能够抑制来自油性成分即泪液和眼脂的脂质、蛋白的生物体成分、和以眼影、睫毛膏等眼妆用品为代表的化妆品成分的附着，可以发挥良好的耐污染性。进而，本公开的角结膜被覆片可以通过滴眼这一简便的手法来佩戴，并且凝胶层还可以构成为在眼内自然生物降解而排出，因此可以简便地操作而不会有以往类型的隐形眼镜等所需要的繁杂脱取的麻烦。进而由于凝胶层为柔软的原材料，因此可以获得良好的佩戴感。另外，本公开的角结膜被覆片由水溶性凝胶化剂与金属离子构成，因此非常廉价。具有这样的特性的本公开的角结膜被覆片可以适宜地用于医疗、视力矫正和美容目的等。

本实施方式的角结膜被覆片通过含有油成分、保湿成分等，可以良好地维持角结膜被覆片的功能，并且抑制水分从角结膜被覆片的凝胶层内部的蒸发而提高保水性，可以有效地抑制已知以往因佩戴隐形眼镜而诱发的泪液蒸发的促进、眼部干燥所导致的干眼症状等的诱发。

〔角结膜被覆片的利用形式〕

本实施方式的角结膜被覆片为了适宜地用于医疗、视力矫正和美容等目的，可以赋予特定功能，另外，还可以用作隐形眼镜等人工晶状体。以下，对各利用形式详细进行说明，但并不限定于此，另外，对角结膜被覆片而言，不仅单一的用途，而且可以组合多种用途。

（医疗用角结膜被覆片）

对本实施方式的角结膜被覆片而言，可以在凝胶层中含有治疗有效量的药剂，可以制为用于疾病、特别是眼疾病的治疗、预防、诊断的角结膜被覆片。角结膜被覆片由于沿着角膜或角结膜的形状而被覆在角膜或角结膜上，因此可以直接且高效地将药剂递送至角膜或角结膜。此外，通过角膜或角结膜，还可以高效地将药剂迁移至结膜、巩膜、眼内的前房、虹膜、后房、睫状体、晶状体、玻璃体、视网膜等眼球内、特别是眼后段，可以实现治疗效果的改善。凝胶层可以以显示生物降解性的方式构成，伴随凝胶层的降解，可以释放内包于凝胶层的药剂而具有缓释性。籍此，可以控制药剂的释放速度，可以进行缓释制剂化。通过进行缓释制剂化，可以在恒定期内从角结膜被覆片以合适的药剂浓度持续地释放药剂，可以提高药剂的生物利用度。进而，由于可以降低给药次数，因此还可以减轻过量给药所致的副作用，例如，伴随于从泪囊的粘膜吸收药剂等的全身性的副作用，同时还可以改善服药依从性。

眼疾病并无特别限制，本实施方式的角结膜被覆片可特别优选地用于通过持续性或局部性的药剂给药可有效地抑制其进展、发病的疾病。例示有例如角膜感染症等角膜疾病、视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜症、视网膜静脉阻塞、中心性浆液性脉络膜视网膜病变等视网膜・玻璃体的疾病，青光眼、白内障等晶状体的疾病，葡萄膜炎、感染性眼内炎等葡萄膜的疾病，过敏性和病毒性结膜炎等结膜的疾病，干眼等，但并不限定于此。

药剂只要是能够用于疾病、特别是眼疾病的治疗、预防、诊断，则可以没有特别限制地利用。作为药剂，可举出例如左氧氟沙星、氧氟沙星、氯霉素等抗菌药、头孢甲肟盐酸盐等抗生素、阿昔洛韦等抗病毒药、匹马菌素等抗真菌药、双氯芬酸钠、薁磺酸钠等抗炎药、色甘酸钠、酮替芬富马酸盐等抗过敏药、泼尼松龙、氟米龙等皮质类固醇药、透明质酸钠、硫酸软骨素酯钠等角膜治疗药、卡替洛尔、噻吗洛尔等青光眼治疗药、托吡卡胺等散瞳药、奥布卡因等局部麻醉药、白内停等抗白内障药、多佐胺等碳酸酐酶抑制剂等视网膜色素变性治疗药、雷珠单抗等抗VEGF抗体、阿柏西普等VEGF抑制剂和左旋卟啉等年龄相关性黄斑变性治疗药、VEGF抑制剂和曲安西龙等类固醇药等糖尿病视网膜症治疗药、瑞巴派特、地夸磷索等的粘蛋白分泌促进药、透明质酸、环孢菌素、和人工泪液等干眼治疗药、维生素药等，但并不限定于此。

只要是能够包封于凝胶层，则药剂的形式并无特别限制，而不论为固体或液体。在固体的情形中，优选在滴眼之际溶解或溶解或悬浮于适当的水性溶剂中。另外，药剂还可以制备为纳米粒子。通过制为纳米粒子，可以将水溶性差的物质分散于水性溶剂中，另外，通过以纳米粒子的形式包封于凝胶层中，可以使药剂在凝胶层中均匀分散，可以进一步提高药剂的缓释性。籍此，可以进一步高效地进行药剂的递送，可以进一步高效地将药剂递送至玻璃体、视网膜等眼后段。这里，纳米粒子是指具有纳米级（1nm～小于1000nm的程度）的大小的粒子，可以通过该技术领域公知的方法制备。可通过例如气相沉积、激光烧蚀、均质化、超声波破碎、粉碎法等物理方法、以及溶胶凝胶法、胶束法、沉淀法、喷雾干燥法、脂质体法、乳液法等化学方法来制备，但并不限定于此。

药剂的含量只要是能够包封于凝胶层的量则没有特别限制。优选可以在凝胶层中含有0.001～10重量%，本领域技术人员可以根据药剂的治疗有效量、溶解度和药剂缓释期等适宜设定。

进而，本实施方式中的角结膜被覆片可用于保护角膜或角结膜免受紫外线等光线、温度、病毒、细菌、抗原性物质等外界刺激等外部环境的影响。可以抑制例如飞散于空中的花粉、螨虫、屋尘、动物的毛垢等诱发过敏反应的抗原性物质（过敏原）对角膜或角结膜的附着，预防过敏性结膜炎等过敏疾病的发病。另外，还可以用于保护损伤的角膜或角结膜，或用于创伤愈合，例如，可用于术后的角膜或角结膜的再生治疗和感染预防等。另外，若眼睛因面部神经麻痹而变得无法闭合（兔眼），则眼球会变干燥。由于这个原因，有时会发生眼部炎症、点状表面角膜病、混浊、溃疡和细菌、真菌感染症等，并变得严重。本实施方式中的角结膜被覆片可用于防止日常生活或术前、术中、术后发生的面部神经麻痹所伴随的兔眼等导致的眼表面的干燥。

（视力矫正用角结膜被覆片）

本实施方式的角结膜被覆片利用构成角结膜被覆片的凝胶化剂的分子量、种类、浓度而控制凝胶层的粘度，由此可以调整角结膜被覆片的厚度等，可以改变光的折射率。

另外，本实施方式的角结膜被覆片可以在凝胶层中含有高折射率性的水溶性成分，籍此也可以改变光的折射率。例如，蔗糖水溶液的折射率取决于蔗糖浓度而在1.33～1.5更高的范围变化等，取决于高折射率性的水溶性成分的浓度，水溶液的折射率发生变化。构成角结膜被覆片的凝胶层的大部分为水，因此可以通过利用该特性控制角结膜被覆片的折射率。

高折射率性的水溶性成分是指在水溶液或液体中的折射率优选为1.5以上的水溶性成分，特别优选为1.9以上的那些，只要是生理学上和制剂学上可接受的则可以没有特别限制地使用。优选地，折射率优选设为依照日本药典通过阿贝折射计等在温度为20℃、光线使用钠谱的D线得到的测定值。

作为高折射率性的水溶性成分，可以利用例如糖类和多元醇类、水溶性聚合物等。作为糖类，可例示葡萄糖、山梨糖、甘露糖、半乳糖、果糖、木糖和阿拉伯糖等水溶性単糖类，蔗糖（sucrose）、乳糖、麦芽糖和海藻糖等水溶性二糖类等水溶性多糖类，葡糖胺等氨基糖等，以及它们的衍生物，优选可利用蔗糖。多元醇是在分子内具有2个以上羟基的化合物，可例示例如乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇和二乙二醇等二醇类、甘油、双甘油等甘油类、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇、阿拉伯糖醇和乳糖醇等糖醇、以及它们的衍生物等。作为水溶性聚合物，可例示聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚乙二醇（聚环氧乙烷）、和聚丙二醇（聚环氧丙烷）、丙烯酸系聚合物、马来酸系聚合物、以及它们的衍生物等。作为水溶性聚合物，还可以利用上述刺激响应性凝胶化剂，可以一并进行凝胶化能力的改善和折射率的控制。作为高折射率性的水溶性成分，它们可以单独利用，或者可以以它们的多种组合而成的混合物的形式利用。在使用蔗糖、葡萄糖等常温下为固体的化合物的情形中，优选溶解于水、纯水、生理盐水等适当的水性溶剂而制备为水溶液。水溶液的折射率根据介质的浓度而改变，因此适宜地调整至适当的浓度。

在高折射率性的水溶性成分中，有的具有作为上述保湿成分的功能，在该情形中，可以与折射率控制功能一起同时还赋予保水性改善功能。

本实施方式的角结膜被覆片可以设为将多个凝胶层层叠而成的层叠物，由于形成于凝胶层间的界面的影响而使光的折射率发生变化，籍此可以控制折射率。此时，可以是将由利用一种水溶性凝胶化剂与一种金属离子的组合的单一成分构成的凝胶层层叠而成的层叠物，也可以是将由水溶性凝胶化剂与金属离子的组成不同的多种成分构成的凝胶层层叠而成的层叠物。

进而，本实施方式的角结膜被覆片通过对凝胶层的粘性、磁导率、介电常数、电导率和凝胶厚度等与折射率相关的因子进行调整，也可以控制折射率。凝胶层的粘性可以通过例如水溶性凝胶化剂的种类、分子量和浓度等来调整。凝胶层的磁导率、透电率和电导率可以通过例如水溶性凝胶化剂的种类、分子量和浓度等，特别是水溶性凝胶化剂的荷电官能团的种类和未与金属离子结合的游离型的荷电官能团的比例，金属离子的种类、浓度等，特别是金属离子的价数和电离能，以及含有作为高折射率性的水溶性成分的糖类、多元醇类和水溶性聚合物等的种类等来进行调整。凝胶层的凝胶厚度可以通过例如水溶性凝胶化剂的种类、分子量、浓度和量等来进行调整。在制为将多个凝胶层层叠而成的层叠物的情形中，通过在凝胶层的粘性、磁导率、介电常数、电导率和凝胶厚度等的方面具有不同物性的凝胶层的层叠，可以对应多种多样的光的折射率控制。

由此，角结膜被覆片可以用作用于近视矫正、远视矫正、远近两用矫正等的软质隐形眼镜，通过调整凝胶层的层叠、水溶性凝胶化剂的种类、分子量和浓度、金属离子的种类和浓度、以及高折射率性的水溶性成分的种类和浓度等，可以提供针对佩戴者优化了的定制型的隐形眼镜。

（美容用角结膜被覆片）

本实施方式的角结膜被覆片可以在凝胶层中含有着色剂，可以将角结膜被覆片着色。由此，角结膜被覆片可以用于彩色隐形眼镜等美容目的。

着色剂只要是能够将凝胶层着色，并且是生理学上和制剂学上可接受的物质，则可以没有特别限制地使用。因此，无论合成色素还是天然色素，均可优选使用作为食品添加剂等被接受的色素，优选为水溶性色素。具体地，作为合成色素，虽然并不限定于此，但可举出红色2号、红色3号、红色40号、红色102号、红色104号、红色105号、红色106号、黄色4号、黄色5号、蓝色1号、蓝色2号、和绿色3号等焦油系色素等。作为天然色素，虽然并不限定于此，但例示有胭脂树色素、栀子黄色素、和藏花素等类胡萝卜素系色素、醌系色素、花青素系色素、黄酮系色素、卟啉系色素等。可以将它们单独利用，或者可以将它们多种组合来利用。

将本实施方式的角结膜被覆片用作彩色隐形眼镜的情形中，优选在中央区域的外侧区域以同心圆状形成有环状的着色区域。优选的是，例如，在角结膜被覆片的与角膜或角结膜的接触面的角膜外周、角膜外周的外侧区域形成有环状的着色区域。

〔角结膜被覆片的制作方法〕

本实施方式的角结膜被覆片的制作方法是制作具有上述特性的本实施方式的角结膜被覆片的方法，该方法包括，将在金属离子的存在下显示凝胶化能力的水溶性凝胶化剂滴眼于眼前节的水溶性凝胶化剂滴眼步骤，和将前述金属离子滴眼于眼前节的金属离子滴眼步骤；并且该方法中，经由基于前述金属离子的交联使前述水溶性凝胶化剂发生凝胶化而在角膜上或角结膜上形成凝胶层，由此制作角结膜被覆片。

本实施方式的角结膜被覆片的制作方法可以构成为：以将在金属离子的存在下显示凝胶化能力的水溶性凝胶化剂滴眼于眼前节的水溶性凝胶化剂滴眼步骤作为第一滴眼步骤，以将金属离子滴眼于眼前节的金属离子滴眼步骤作为第二滴眼步骤，将前述金属离子滴眼于通过前述第一滴眼步骤所滴眼的前述水溶性凝胶化剂上，使前述水溶性凝胶化剂发生凝胶化而在角膜或角结膜上形成凝胶层（下述（A））。另外，本实施方式的角结膜被覆片的制作方法还可以构成为：以将金属离子滴眼于眼前节的金属离子滴眼步骤作为第二滴眼步骤，以将在金属离子的存在下显示凝胶化能力的水溶性凝胶化剂滴眼于眼前节的水溶性凝胶化剂滴眼步骤作为第二滴眼步骤，将前述水溶性凝胶化剂滴眼于通过前述第一滴眼步骤所滴眼的前述金属离子上，使前述水溶性凝胶化剂发生凝胶化而在角膜或角结膜上形成凝胶层（下述（B））。以下，对各步骤详细进行说明。

（A）第一滴眼步骤为水溶性凝胶化剂滴眼步骤，第二滴眼步骤为金属离子滴眼步骤的情形

（i）水溶性凝胶化剂滴眼步骤（第一滴眼步骤）

水溶性凝胶化剂滴眼步骤优选将溶解于适当的水性溶剂中的水溶性凝胶化剂的水溶液滴眼于眼前节。水性溶剂可以例示水、纯水、生理盐水等，根据需要，可以添加缓冲剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、清涼化剂等添加剂。pH只要在生理学上和制剂学上接受的范围内则没有特别限定，水溶性凝胶化剂中有的在低pH下发生凝胶化，因此调整至达到优选4.0～9.5、特别优选4.8～8.5的范围。可以将水溶性凝胶化剂以在使用时进行溶解或稀释的方式构成为用于使用时配制。

水溶性凝胶化剂滴眼于眼前节，优选滴眼于角膜上。水溶性凝胶化剂的浓度可以根据水溶凝胶化剂的种类、分子量、滴眼量、以及对应于角结膜被覆片的使用目的而要求的凝胶层的凝胶强度、形状、生物降解性等而适宜改变，但为5～95%。滴眼量也可以适宜改变，但优选为10μL～200μL，可以1次或分数次滴眼。滴眼形式也可以适宜改变，可以通过滴加或喷雾等进行。滴眼后可以进行眨眼等眼睑的开闭运动和眼球运动，但优选不进行眨眼。另外，滴眼时佩戴者的姿势没有特别限制，可以为臥姿、坐姿和站姿等。

水溶性凝胶化剂滴眼步骤中，可以制为1次用完的单位剂量型的滴眼液进行滴眼，也可以制为能够重复使用的多剂量型的滴眼液进行滴眼。

（ii）金属离子滴眼步骤（第二滴眼步骤）

金属离子滴眼步骤优选将溶解于适当的水性溶剂中的金属离子的水溶液滴眼于眼前节。水性溶剂可以例示水、纯水、生理盐水等，根据需要，可以添加缓冲剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、清涼化剂等添加剂等。pH只要是生理学上和制剂学上接受的范围内则并无特别限定，但调整至达到优选4.0～9.5、特别优选4.8～8.5的范围。可以将金属离子以在使用时进行溶解或稀释的方式构成为用于使用时配制。

金属离子滴眼于眼前节，优选滴眼于角膜上，以金属离子能够与通过水溶性凝胶化剂滴眼步骤所滴眼的水性凝胶化剂接触的方式进行滴眼。金属离子的浓度可以根据水溶凝胶化剂的种类、分子量、浓度、滴眼量等、金属离子的种类、滴眼量、以及对应于角结膜被覆片的使用目的而要求的凝胶层的凝胶强度、形状、生物降解性等而适宜改变，但优选为1mg/g～100 mg/g。滴眼量也可以适宜改变，但优选为10μL～200μL，可以1次或分数次滴眼。滴眼形式也可以适宜改变，可以通过滴加或喷雾等进行。水溶性凝胶化剂滴眼步骤与金属离子滴眼步骤的间隔优选设为30秒左右。滴眼后可以进行眨眼等眼睑的开闭运动和眼球运动，但优选不进行眨眼。另外，滴眼时佩戴者的姿势没有特别限制，可以为臥姿、坐姿和站姿等。

金属离子滴眼步骤中，可以制为1次用完的单位剂量型的滴眼液进行滴眼，也可以制为能够重复使用的多剂量型的滴眼液进行滴眼。

金属离子滴眼步骤后瞬间水溶性凝胶化剂通过金属离子交联发生凝胶化，形成凝胶层，从而制作角结膜被覆片。凝胶化之际，滴加于角膜上的水溶性凝胶化剂的水溶液从与金属离子接触的表面部分起直至内部发生离子交联而进行凝胶化。同时，水溶性凝胶化剂的水溶液由于其表面张力而倾向于维持与金属离子接触前的形状。籍此，水溶性凝胶化剂以滴加时的形状凝胶化，因此可以形成沿着滴加部位即角膜或角结膜的形状的凝胶层。

（B）第一滴眼步骤为金属离子滴眼步骤，第二滴眼步骤为水溶性凝胶化剂滴眼步骤的情形

（i）金属离子滴眼步骤（第一滴眼步骤）

金属离子滴眼步骤优选将溶解于适当的水性溶剂中的金属离子的水溶液滴眼于眼前节。金属离子滴眼步骤中的滴眼形式和滴眼量等可以按照上述（A）进行。

（ii）水溶性凝胶化剂滴眼步骤（第二滴眼步骤）

水溶性凝胶化剂滴眼步骤优选将溶解于适当的水性溶剂中的水溶性凝胶化剂的水溶液滴眼于眼前节。水溶性凝胶化剂优选以通过金属离子滴眼步骤所滴眼的金属离子与水溶性凝胶化剂能够接触的方式进行滴眼。水溶性凝胶化剂滴眼步骤中的滴眼形式和滴眼量等可以按照上述（A）进行。

与上述（A）相同地，水溶性凝胶化剂滴眼步骤后瞬间水溶性凝胶化剂通过之前滴眼的金属离子交联发生凝胶化，形成凝胶层，从而制作角结膜被覆片。

（C）追加步骤

本实施方式的角结膜被覆片的制作方法中，除了水溶性凝胶化剂滴眼步骤和金属离子滴眼步骤之外，还可以根据需要设置用于将油成分、保湿成分等含有在本实施方式的角结膜被覆片中的步骤。

优选地，可以设置将油成分滴眼于眼前节的油成分滴眼步骤。油成分的滴眼只要不损害上述水溶性凝胶化剂与金属离子的功能，则对其滴眼形式、滴眼量等并无特别限制，例如，可以作为水溶性凝胶化剂滴眼步骤与水溶性凝胶化剂的水溶液同时滴眼，或者可以作为金属离子滴眼步骤与金属离子的水溶液同时滴眼，另外还可以使之为水溶性凝胶化剂滴眼步骤和金属离子滴眼步骤之外的另外的滴眼步骤。

在与水溶性凝胶化剂的水溶液同时滴眼的情形中，可以以油成分的油滴分散于水溶性凝胶化剂的水溶液中的水包油型的滴眼液的形式滴眼，也可以以与水溶性凝胶化剂的水溶液分离的分离层型的滴眼液的形式滴眼。在水溶性凝胶化剂滴眼步骤中，将油成分以与水溶性凝胶化剂的水溶液的水包油型滴眼液的形式滴眼时，通过基于金属离子的交联，形成油成分的油滴分散于凝胶层的内部的角结膜被覆片。在以分离层型的滴眼液的形式滴眼的情形中，滴眼由于是将药液滴加至眼前节，因而通常使得比重小的油层成为上层，即，使得油成分的油层形成在该角结膜被覆片的与外部空气接触的面上。因此，通过基于金属离子的交联，形成在凝胶层的与外部空气的接触面上形成有油的覆膜的角结膜被覆片。在水溶性凝胶化剂滴眼步骤和金属离子滴眼步骤之外另外地进行滴眼的情形中，优选在水溶性凝胶化剂或金属离子的滴眼前后将油成分连续地滴眼。另外，还可以以在通过水溶性凝胶化剂的基于金属离子的交联而形成的凝胶层上滴眼而形成油成分的覆膜的方式进行滴眼。

在作为水溶性凝胶化剂滴眼步骤而将油成分与水溶性凝胶化剂同时滴眼的情形中，本实施方式的角结膜被覆片的制作方法优选通过上述（B）的流程，即，第一滴眼步骤为金属离子滴眼步骤，第二滴眼步骤为水溶性凝胶化剂滴眼步骤，来进行，但也可以是上述（A）的流程。上述（B）的流程的情形中，比重大的水溶性凝胶化剂在角结膜上可以与之前所滴眼的金属离子高效地接触并瞬间凝胶化而形成凝胶层，同时比重小的油成分形成凝胶层的上层，即在与外部空气的接触面上以均匀被覆的方式形成覆膜，可以进一步有效地抑制水分从凝胶内部的蒸发。

油成分的添加量只要不损害水溶性凝胶化剂与金属离子的功能则并无特别限制，相对于水溶性凝胶化剂的水溶液，优选为1～90%，特别优选为1～50%。

油成分滴眼步骤中，可以制为1次用完的单位剂量型的滴眼液进行滴眼，也可以制为能够重复使用的多剂量型的滴眼液进行滴眼。这里，在除了水溶性凝胶化剂的水溶液之外还将油成分滴眼的情形中，优选制为混合了两者的单位剂量型的滴眼液进行滴眼，籍此，可以适宜地调整水溶性凝胶化剂与油成分的滴眼量和滴眼比率。

优选地，可以设置将保湿成分滴眼于眼前节的保湿成分滴眼步骤。保湿成分的滴眼只要不损害上述水溶性凝胶化剂与金属离子的功能，则对其滴眼形式、滴眼量等并无特别限制，例如，可以作为水溶性凝胶化剂滴眼步骤与水溶性凝胶化剂的水溶液同时滴眼，或者可以作为金属离子滴眼步骤与金属离子的水溶液同时滴眼，另外还可以使之为水溶性凝胶化剂滴眼步骤和金属离子滴眼步骤之外的另外的滴眼步骤。

例如，在将水溶性的保湿成分与水溶性凝胶化剂的水溶液同时滴眼的情形中，可以使保湿成分溶解于水溶性凝胶化剂的水溶液中进行滴眼。在脂溶性的保湿成分的情形中，与上述油成分相同地，可以以分散有保湿成分的油滴的水包油型的滴眼液的形式滴眼，也可以以与水溶性凝胶化剂的水溶液分离的分离层型的滴眼液的形式滴眼。

保湿成分的添加量只要不损害水溶性凝胶化剂与金属离子的功能则并无特别限制，相对于水溶性凝胶化剂的水溶液，优选为1～90%，特别优选为1～50%。

保湿成分滴眼步骤中，可以制为1次用完的单位剂量型的滴眼液进行滴眼，也可以制为能够重复使用的多剂量型的滴眼液进行滴眼。这里，在除了水溶性凝胶化剂的水溶液之外还将保湿成分滴眼的情形中，优选制为混合了两者的单位剂量型的滴眼液进行滴眼，籍此，可以适宜地调整水溶性凝胶化剂与油成分的滴眼量和滴眼比率。

如此，本实施方式的角结膜被覆片的制作方法基于滴眼这一简单的手法，不要求熟练的技能等。另外，也不要求大规模的制作装置等，可以极其廉价地提供角结膜被覆片。本公开的角结膜被覆片的制作方法由于在制作的同时由受试者佩戴，并以佩戴者的佩戴部位为铸模，因此可以提供适应于佩戴者的眼结构（特别是角膜和眼睑结膜的形状）的定制型的角结膜被覆片。

另外，本实施方式的角结膜被覆片的制作方法是添加较泪液所含的金属离子更充分量的金属离子的方法。所以是使水溶性凝胶化剂发生凝胶化的方法，因此与例如上述专利文献1、专利文献2和非专利文献1等记载的利用泪液使水溶性凝胶化剂发生凝胶化的方法相比，可以期待高凝胶强度、高凝胶厚度、和确保对角膜或角结膜的被覆面积等的效果。另外，对于如上述（A）那样通过在角膜或角结膜上添加水溶性凝胶化剂并接着添加金属离子而形成的凝胶层来说，作为金属离子添加侧的与外部空气接触的面的凝胶坚硬，从而抑制水分的蒸发，并且与角膜或角结膜接触的面的凝胶柔软，从而可以期待佩戴感的改善。进而，由于在滴加水溶性凝胶化剂后可以瞬间凝胶化，因此可以良好地被覆角膜或角结膜，而不会如上述专利文献1、专利文献2和非专利文献1那样水溶性凝胶化剂在作为泪液留存位置的下眼睑的结膜囊发生凝胶化而滞留。

进而，本实施方式的角结膜被覆片的制作方法通过设置将油成分、保湿成分等滴眼的步骤，可以提供良好地维持其功能，并且抑制水分从凝胶层内部的蒸发从而提高了保水性的角结膜被覆片。籍此，可以提供能够有效地抑制已知以往因佩戴隐形眼镜而诱发的泪液蒸发的促进、眼部干燥所导致的干眼症状等的诱发的角结膜被覆片。

〔角结膜被覆片的制作方法的利用形式〕

本实施方式的角结膜被覆片的制作方法可以具有用于赋予特定功能的步骤，以便能够将角结膜被覆片适宜地用于医疗、视力矫正、美容等目的。例如，可以具有将药剂、高折射率性的水溶性成分、着色剂滴眼的步骤。在滴眼之际，在药剂、高折射率性的水溶性成分、着色剂等的滴眼之际，优选将它们溶解于水性溶剂来进行，水性溶剂可以例示水、纯水、生理盐水等。根据需要，可以添加缓冲剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、清涼化剂等添加剂等。pH只要是生理学上和制剂学上接受的范围内则并无特别限定，但调整至达到优选4.0～9.5、特别优选4.8～8.5的范围。另外，可以将药剂、高折射率性的水溶性成分、着色剂等以在使用时进行溶解或稀释的方式构成为用于使用时配制。

将药剂、高折射率性的水溶性成分、着色剂滴眼的步骤可以在水溶性凝胶化剂滴眼步骤之前、同时或之后进行。在与水溶性凝胶化剂滴眼步骤同时进行的情形中，可以使药剂、高折射率性的水溶性成分、着色剂与水溶性凝胶化剂一起溶解于适当的水性溶剂中，制为相同的溶液进行滴眼。在水溶性凝胶化剂滴眼步骤之后进行的情形中，优选在金属离子滴眼步骤之前进行。籍此，在利用金属离子的凝胶化之前，药剂、高折射率性的水溶性成分、着色剂可以与水溶性凝胶化剂在水性溶剂中充分混和，可以将药剂、高折射率性的水溶性成分、着色剂包封于凝胶层的内部，可以使它们有效地发挥功能。另外，可以将溶解有药剂、高折射率性的水溶性成分或着色剂的水溶液、与水溶性凝胶化剂的水溶液填充于以在内部设置隔断等而使两者不混和的方式设计的滴眼容器中，并构成使得两者会在滴眼时混和。其中，凝胶层具有三维网孔结构，因此药剂、高折射率性的水溶性成分、着色剂的滴眼液向凝胶层内部的迁移较为容易，因此并不排除在水溶性凝胶化剂的利用金属离子的凝胶化后进行滴眼。

可以仅在本实施方式的角结膜被覆片的特定区域形成含有药剂、高折射率性的水溶性成分、或着色剂的区域。例如，可将混合了药剂、高折射率性的水溶性成分或着色剂与水溶性凝胶化剂的水溶液、与仅混合了水溶性凝胶化剂的水溶液填充于上述以在内部设置隔断等而使两者不混和的方式设计的滴眼容器中，并在滴眼口也设置隔断等。水溶性凝胶化剂在金属离子的存在下瞬间凝胶化，因此在保持滴加时的形状且两者不会过度混和的情形下发生凝胶化，可以形成仅在特定区域含有药剂、高折射率性的水溶性成分或着色剂的区域。相同地，本实施方式的角结膜被覆片的特定区域中，可以形成药剂、高折射率性的水溶性成分、着色剂的含有浓度不同的部分。作为滴眼口的形状，可例示以将中央区域与环状的外侧区域以同心圆状分离的方式形成的形状。特别地，可以用于彩色隐形眼镜等的制作，可以在角结膜被覆片的与角膜或角结膜的接触面处的角膜外周、角膜外周的外侧区域形成环状的着色区域。

本实施方式的角结膜被覆片的制作方法可以重复进行水溶性凝胶化剂滴眼步骤和金属离子滴眼而将凝胶层层叠。由于形成于凝胶层间的界面的影响而使光的折射率发生变化。籍此，可以合适地控制所制作的角结膜被覆片的折射率。此时，可以将由利用一种水溶性凝胶化剂与一种金属离子的组合的单一成分构成的凝胶层层叠，也可以将由水溶性凝胶化剂与金属离子的组成不同的多种成分构成的凝胶层层叠。

进而，本实施方式的角结膜被覆片的制作方法也可以对凝胶层的粘性、磁导率、介电常数、电导率和凝胶厚度等与折射率相关的因子进行调整，可以控制所制作的角结膜被覆片折射率。在制为将多个凝胶层层叠而成的层叠物的情形中，通过在凝胶层的粘性、磁导率、介电常数、电导率和凝胶厚度等的方面具有不同物性的凝胶层的层叠，可以对应多种多样的光的折射率控制。

由此，本实施方式的角结膜被覆片的制作方法可以提供用于近视矫正、远视矫正、远近两用矫正等的软质隐形眼镜用途的角结膜被覆片，通过调整凝胶层的层叠、水溶性凝胶化剂的种类、分子量和浓度、金属离子的种类和浓度、以及高折射率性的水溶性成分的种类和浓度等，可以提供针对佩戴者优化了的定制型的隐形眼镜。

〔角结膜被覆片制作用试剂盒〕

本实施方式的角结膜被覆片制作用试剂盒是用于在角结膜上制作具有上述特性的本实施方式的角结膜被覆片的试剂盒，其含有将在金属离子的存在下显示凝胶化能力的水溶性凝胶化剂溶解于水、纯水、生理盐水等适当的水性溶剂而成的水溶性凝胶化剂滴眼液、和将前述金属离子溶解于水、纯水、生理盐水等适当的水性溶剂而成的金属离子滴眼液而构成，水溶性凝胶化剂滴眼液与金属离子滴眼液填充于另外的滴眼瓶等合适的容器中。水溶性凝胶化剂滴眼液和金属离子滴眼液可根据需要含有缓冲剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、清涼化剂等添加剂。水溶性凝胶化剂滴眼液的水溶性凝胶化剂、和金属离子滴眼液的金属离子可以以用于使用时配制的方式以例如片剂、粉末等固体形式、浓缩形式填充于容器内，还可以具备填充有用于使用时配制时的溶解、稀释的水、纯水、生理盐水等适当水性溶剂的另外的合适容器。进而，还可具备用于佩戴者进行滴眼的使用说明书。

水溶性凝胶化剂和金属离子可以是储存于1次用完的单位剂量型的滴眼容器中的滴眼液，也可以是储存于能够重复使用的多剂量型的滴眼容器中的滴眼液。另外，还可以是将一者储存于单位剂量型的滴眼用容器中，将另一者储存于多剂量型滴眼用容器中的滴眼液。

本实施方式的角结膜被覆片制作用试剂盒可以含有包含油成分、保湿成分等的滴眼液而构成。油成分和保湿成分可以含有在水溶性凝胶化剂滴眼液或金属离子滴眼液中，也可以作为另外的滴眼液含有。在将油成分、保湿成分等含有于水溶性凝胶化剂滴眼液中的情形中，优选为储存于单位剂量型的滴眼容器中的滴眼液，藉此可以适宜地调整水溶性凝胶化剂与油成分或保湿成分的滴眼量和滴眼比率。

本实施方式的角结膜被覆片的制作用试剂盒可以含有用于赋予特定功能的成分而构成，以便能够将所制作的角结膜被覆片适宜地用于医疗、视力矫正、美容等目的。例如，可以具备填充了含有药剂、高折射率性的水溶性成分、着色剂等功能性成分的滴眼液的容器，另外，还可以将这些功能性成分含有在水溶性凝胶化剂滴眼液中而构成。进而，可以将药剂、高折射率性的水溶性成分、着色剂等功能性成分以在使用时进行溶解或稀释的方式构成为用于使用时配制。

实施例

以下，通过实施例详细地说明本公开。本实施例中，例示了通过作为水溶性凝胶化剂的藻酸钠、作为金属离子的钙离子而构成的角结膜被覆片，但本实施例并不限定于此。

实施例1.体外的角结膜被覆片的制作

1.目的

本实施例中，从凝胶强度和光学特性的观点出发对角结膜被覆片的制作进行了验证。

2.材料

本实施例中使用的角结膜被覆片的材料摘要于表1。

[表1]

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3.方法

3-1.藻酸钠水溶液的制备

将藻酸钠粉末1g加入纯水100mL中，通过搅拌进行溶解。此时，藻酸钠粉末分别使用上述2的各粘度范围的藻酸钠粉末，制备粘度不同的3种藻酸钠水溶液（1g/100mL）。

3-2.藻酸钠・蔗糖水溶液的制备

将通过3-1制备的粘度范围300～400 cp的藻酸钠水溶液（1g/100mL）20g与蔗糖20g混合，制备藻酸钠・蔗糖水溶液。

3-3.氯化钙水溶液的制备

将氯化钙二水合物7.4g加入纯水100mL中，通过搅拌进行溶解，制备氯化钙水溶液（7.4g/100mL）。

3-4.凝胶化

将刻画缓和球面（假定为眼球表面）的玻璃板静置在印刷有字母的纸面上，将3-1中制备的3种藻酸钠水溶液、和3-2中制备的藻酸钠・蔗糖水溶液各自移液50μL，并圆状地滴加至玻璃板上。接着，将3-3中制备的氯化钙水溶液移液50μL，滴加至玻璃板上的3种藻酸钠水溶液和藻酸钠・蔗糖水溶液上。

4.结果

3种藻酸钠水溶液、和藻酸钠・蔗糖水溶液均在与氯化钙水溶液混合的瞬间发生凝胶化，得到类似隐形眼镜的圆形的凝胶。该凝胶的强度充分高，是能够用镊子夹持的状态（图1）。由藻酸钠・蔗糖水溶液中的凝胶化而产生的凝胶具有类似镜片的行为，能够放大地看到印刷字母（图2）。

已知若将钙离子加入藻酸钠水溶液，则瞬间引起离子交联，藻酸发生凝胶化，认为本实施例中也是发生了相同现象的缘故。关于该凝胶的强度，由于用镊子夹持也不容易破裂，因此确认到可确保能够用作角结膜被覆片的强度。在高折射率性的水溶性成分即蔗糖的添加系统中能够放大地看到印刷字母意味着蔗糖的添加导致折射率的上升，表明能够通过蔗糖控制藻酸凝胶的折射率。

实施例2.体内的角结膜被覆片的制作

1.目的

本实施例中，对在实验动物的眼（角膜或角结膜）表面上制作角结膜被覆片进行验证。

2.材料和实验动物

本实施例中使用的角结膜被覆片的材料与实施例1中使用的相同，以兔子为实验动物进行验证。

3.方法

3-1.藻酸钠水溶液、藻酸钠・蔗糖水溶液、和氯化钙水溶液的制备

与实施例1的3-1～3-3相同地，制备粘度不同的3种藻酸钠水溶液、藻酸钠・蔗糖水溶液、和氯化钙水溶液。

3-2.眼表面上的凝胶化

将3-1中制备的3种藻酸钠水溶液、和藻酸钠・蔗糖水溶液各自移液50μL，圆状地滴加至实施了麻醉的兔子的眼球上。接着，将3-1中制备的氯化钙水溶液移液50μL，滴加至眼球上的3种藻酸钠水溶液、和藻酸钠・蔗糖水溶液上。

4.结果

与实施例1相同地，3种藻酸钠水溶液、和藻酸钠・蔗糖水溶液均在与氯化钙水溶液混合的瞬间在眼球上发生凝胶化，得到类似隐形眼镜的圆形的凝胶（图3的虚线内）。该凝胶的强度充分高，是能够用镊子夹持的状态（图4的箭头部分）。

已知若将钙离子加入藻酸钠水溶液，则瞬间引起离子交联，藻酸发生凝胶化，认为在如本实施例的眼球上也是发生了相同现象的缘故。关于该凝胶的强度，由于用镊子夹持也不容易破裂，因此确认到可确保能够用作角结膜被覆片的强度。

实施例3.角结膜被覆片的折射率调整

1.目的

本实施例中，对之前的实施例中进行了制作验证的角结膜被覆片的折射率的调整进行了验证。

2.材料

本实施例中使用的角结膜被覆片的材料摘要于表2。

[表2]

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3.方法

3-1.藻酸钠水溶液的制备

将藻酸钠粉末1g加入纯水100mL中，通过搅拌进行溶解，制备藻酸钠水溶液（1g/100mL）。

3-2.氯化钙水溶液的制备

将氯化钙二水合物7.4g加入纯水100mL中，通过搅拌进行溶解，制备氯化钠水溶液（7.4g/100mL）。

3-3.凝胶化和折射率的测定

为了控制折射率，将作为高折射率性的水溶性成分的蔗糖100mg、200mg、400mg、600mg、800mg各自在上述3-1中制备的藻酸钠水溶液1mL中搅拌溶解。接着，将所得藻酸钠・蔗糖水溶液100μL滴加至折射率测定装置（测定原理：基于阿贝折射计的原理）的测定部（保持于37℃）后，滴加上述3-2中制备的氯化钙水溶液50μL而使之凝胶化。在37℃下测定所得凝胶的折射率。

4.结果

折射率的测定结果摘要于表3中，并且绘图于图5中。图5是示出根据蔗糖浓度的折射率的变化的图表，横轴为蔗糖浓度（重量%），纵轴为折射率。如表3和图5所示，揭示所得凝胶的折射率依赖于蔗糖浓度而发生变化。该结果，如实施例1中所确认，表明通过蔗糖等高折射率性的水溶性成分的添加，可以控制角结膜被覆片的折射率。因此，揭示角结膜被覆片可用作用于视力矫正的隐形眼镜，可以通过利用高折射率性的水溶性成分的浓度等的调整的折射率控制，提供针对佩戴者优化了的隐形眼镜。

[表3]

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实施例4.角结膜被覆片的着色

1.目的

本实施例中，对之前的实施例中进行了制作验证的角结膜被覆片进行着色，对美容目的中的使用可能性进行验证。

2.材料

本实施例中使用的角结膜被覆片的材料除了实施例3中使用的藻酸钠和氯化钙水合物之外，还为了着色而使用了藏花素（东京化成C1527）。藏花素是含有在藏红花等中，自古以来为了着色而被用作食品添加剂的水溶性的类胡萝卜素系食用色素。

3.方法

3-1.藻酸钠水溶液和氯化钙水溶液的制备

与实施例3相同地制备藻酸钠水溶液和氯化钙水溶液。

3-2.凝胶化和凝胶的着色

将作为用于着色的色素的藏花素10mg，在上述3-1中制备的藻酸钠水溶液10mL中搅拌并溶解，由此得到深橙色的水溶液（藏花素浓度0.1重量%）。接着，将所得藻酸钠・藏花素水溶液50μL滴加至平坦的玻璃上，然后滴加上述3-1中制备的氯化钙水溶液50μL而使之凝胶化，观察凝胶的外观。

4.结果

确认到外观呈现黄色的角结膜被覆片的形成（图6）。揭示通过使食用色素等色素混合于水溶性凝胶化剂的水溶液中，可以均匀地着色，可以将角结膜被覆片用于彩色隐形眼镜等的美容目的。

实施例5.角结膜被覆片的药剂缓释效果

1.目的

本实施例中，对之前的实施例中进行了制作验证的角结膜被覆片的药剂缓释效果进行了验证，对医疗目的中的使用可能性进行了验证。

2.材料

本实施例中使用的角结膜被覆片的材料除了实施例3中使用的藻酸钠和氯化钙水合物之外，还使用了作为进行缓释制剂化的药剂成分的左氧氟沙星（东京化成L0193）。左氧氟沙星是用于治疗结膜炎、预防术后感染症等的新型喹诺酮系抗菌药。

3.方法

3-1.藻酸钠水溶液和氯化钙水溶液的制备

与实施例3相同地制备藻酸钠水溶液和氯化钙水溶液。

3-2.凝胶化和药剂的包封

将作为进行缓释制剂化的药剂成分的左氧氟沙星5mg在上述3-1中制备的藻酸钠水溶液1mL中搅拌并溶解。接着，将所得藻酸钠・左氧氟沙星水溶液50μL滴加至平坦的玻璃上，然后滴加上述3-1中制备的氯化钙水溶液50μL而使之凝胶化，制作含有左氧氟沙星的角结膜被覆片。

3-3.缓释效果的确认

将上述3-2中制作的角结膜被覆片浸渍于加入有100mL纯水的烧杯中。每隔规定的时间（浸渍后5、10、15、20、和30分钟后）从烧杯采集等分试样，通过荧光光谱测定装置测定荧光光谱，求出从角结膜被覆片溶出至纯水中的左氧氟沙星的荧光强度。此时，激发波长设为300nm，荧光光谱的最大值为波长495nm。

4.结果

结果示于图7和图8。图7是示出荧光光谱的经时变化的图表，横轴为波长（nm），纵轴为荧光强度。图8是示出最大值（495nm）的荧光强度的经时变化的图表，横轴为缓释时间（分钟），纵轴为荧光强度。如图7和图8所示，可确认角结膜被覆片具有药剂缓释能力。已知在通常的滴眼药剂给药形式中，药剂由于泪液、眨眼而受到快速清除。与之相对，揭示角结膜被覆片可作为药剂缓释制剂用于医疗目的，根据条件还可以期待作为能够实现更长期药剂缓释的持续缓释制剂使用的可能性。

实施例6.体内的角结膜被覆片的抗过敏效果

1.目的

本实施例中，通过使用小鼠的动物实验系统，对之前的实施例中进行了制作验证的角结膜被覆片的抗过敏效果进行了验证，对医疗目的中的使用可能性进行了验证。

2.材料

实验动物：小鼠（C57BL6/N）

过敏原：Ragweed Pollen[豚草花粉（PSI Polysciences, Inc. 07673-1），以下简称为“RW”]抗原

佐剂：Inject（注册商标）Alum（Thermo SCIENTIFIC, 77161）

用于制作角结膜被覆片的藻酸钠和氯化钙：使用了实施例3中使用的藻酸钠和氯化钙水合物。

3.方法

3-1.过敏性结膜炎小鼠模型的制作

将小鼠（C57BL6/N）的腹部用70%乙醇消毒后，通过腹腔给药三重混合麻醉（美托咪定（Domitore（注册商标））0.3mg/kg + 咪达唑仑4mg/kg + 布托啡诺（Vetorphale（注册商标））5mg/kg）使之感觉不到痛苦，然后将RW（1.5mg）与Inject（注册商标）Alum（1.5ml）的悬浮液(50μL)分别注射至小鼠的后足垫和尾根部，使小鼠对RW抗原致敏，制作RW抗原特异性过敏性结膜炎小鼠模型。

3-2.角结膜被覆片的制作和抗原攻击

在上述3-1的抗原致敏后第10～14日实施抗原攻击。具体地，在上述3-1中制作的RW特异性过敏性结膜炎小鼠模型的眼（角膜或角结膜）表面上制作角结膜被覆片，准备实施了角结膜被覆片化的试验组(B)（n=4）。角结膜被覆片是使用与实施例3相同地制备的藻酸钠水溶液和氯化钙水溶液，依照上述实施例2的方法通过滴眼而制作。另外，将未实施角结膜被覆片化的组(A)（n=4）、和未进行抗原攻击滴眼的眼准备为对照组(C)（n=2）。接着，用2mgRW/10 mL PBS将RW抗原对各组（(A)和(B)）的小鼠进行滴眼，进行抗原攻击。上述任一滴眼中均将1次的滴眼量设为10μL/眼。

3-3.组织・形态学评价

在上述3-2的抗原攻击后第24小时，将各组小鼠利用过量麻醉给药而安乐死，摘出具有眼睑・眼球附属组织的眼球，在10%福尔马林中性缓冲液（和光纯药工业株式会社 062-01661）中浸渍一天一夜后，包埋于Tissue-Tek O.C.T. Compound（サクラファインテックジャパン株式会社）后，使用恒冷箱进行厚度10μm的切片。接着，通过规定的吉姆萨染色法（Sigma-Aldrich、GS500、20倍稀释，30分钟浸渍），对白细胞的粒细胞的存在和存在数目进行组织・形态学评价。

4.结果

结果示于图9。图9是进行了吉姆萨染色的结膜部位的显微镜观察图像，组A示出未施加角结膜被覆片的组(A)的结果，组B示出施加了角结膜被覆片的试验组(B)的结果，组C示出未进行抗原攻击的对照组(C)的结果。在未施加角结膜被覆片的组(A)中，在结膜部位确认到被染色为紫系色的大量白细胞的粒细胞的聚集（图中的灰色的颗粒）（图9的组A）。另一方面，施加了角结膜被覆片的试验组(B)和未施加抗原攻击的对照组(C)中，在结膜部位很少确认到被染色为紫系色的白细胞的粒细胞的聚集（图中的灰色的顆粒）（图9的组B、C）。其原因被认为是角结膜被覆片物理地被覆眼表面而物理阻断了抗原攻击。所以，表明角结膜被覆片具有能够预防过敏的发病的效果。

实施例7.角结膜被覆片的保水效果

1.目的

本实施例中，对之前的实施例中进行了制作验证的角结膜被覆片的保水效果进行了验证。

2.材料

本实施例中使用的角结膜被覆片的材料除了实施例3中使用的藻酸钠和氯化钙水合物之外，为了提高角结膜被覆片的保水性，还使用了作为保湿成分的透明质酸钠（和光纯药工业株式会社、Cat. No 089-10343）、或用于形成表面覆膜的硅油（信越化学株式会社、KF-96-50CS）。

3.方法

3-1.藻酸钠水溶液的制备

将藻酸钠500mg溶解于纯水50mL中制作藻酸钠水溶液（溶液1）。

3-2.氯化钙水溶液的制备

将氯化钙1480mg溶解于纯水20mL中，制作氯化钙水溶液（溶液2）。

3-3.凝胶化和保水率的确认

制作以下的(1)～(3)的角结膜被覆片，通过与(1)的对照的比较来确认保水率。

(1)角结膜被覆片（对照）：将上述3-1中制备的50μL的藻酸钠水溶液滴加至载玻片上，然后滴加上述3-2中制备的50μL的氯化钙水溶液而使之凝胶化，制作角结膜被覆片。

(2)含硅油的角结膜被覆片：在上述3-1中制备的50μL的藻酸钠水溶液中加入溶解有50μL的硅油的水溶液50μL，采集所得藻酸钠・硅油水溶液100μL，滴加至载玻片上，然后滴加上述3-2中制备的50μL的氯化钙水溶液而使之凝胶化，制作含硅油的角结膜被覆片。

(3)含透明质酸的角结膜被覆片：在上述3-1中制备的50μL的藻酸钠水溶液中加入溶解有1mg/50μL的透明质酸的水溶液50μL，收集所得藻酸钠・透明质酸水溶液100μL，滴加至载玻片上，然后滴加上述3-2中制备的50μL的氯化钙水溶液而使之凝胶化，制作含透明质酸的角结膜被覆片。

对于角结膜被覆片的保水率，预先测量上述(1)～(3)的重量后，在室温下静置，测定每个经过时间的重量，评价重量变化。

4.结果

结果示于图10。图10是示出各角结膜被覆片的含水率的经时变化的图表，横轴是经过时间（分钟），纵轴是含水率（%）。 由(1)角结膜被覆片（对照）的结果确认到随着时间的经过，水分蒸发，重量减少。在(2)～(3)的角结膜被覆片间进行比较时，由(2)含硅油的角结膜被覆片的油形成了覆膜的角结膜被覆片的经时重量变化最少。即，意味着在(2)含硅油的角结膜被覆片中，水分从角结膜被覆片的蒸发由于油带来的覆膜效果而被有效地抑制，表明使用硅油作为角结膜被覆片的覆膜是有效的。接着，在(3)含透明质酸的角结膜被覆片中，水分的蒸发也较(1)角结膜被覆片而言受到抑制，因此表明通过使透明质酸等保湿成分含有在角结膜被覆片内，显示出抑制水分从角结膜被覆片的蒸发的效果。

实施例8.角结膜被覆片的药剂缓释效果

1.目的

本实施例中，继实施例5之后，对之前的实施例中进行了制作验证的角结膜被覆片的药剂缓释效果进行了验证，对医疗目的中的使用可能性进行了验证。这里，对干眼治疗药瑞巴派特的药剂缓释效果进行了验证。

2.材料

本实施例中使用的角结膜被覆片的材料除了实施例3中使用的藻酸钠和氯化钙水合物之外，还使用了作为进行缓释制剂化的药剂成分的干眼治疗药瑞巴派特（东京化成工业株式会社、R0085）。

3.方法

3-1.藻酸钠水溶液和氯化钙水溶液的制备

与实施例7相同地制备藻酸钠水溶液和氯化钙水溶液。

3-2.瑞巴派特药剂的纳米粒子化

瑞巴派特是水溶性差的药剂。因此为了使药剂分散于水中，实施该药剂的纳米粒子化。将药剂50mg混入纯水50ml中，通过超声波破碎装置照射30分钟超声波，制作悬浮液。接着使该悬浮液通过孔径0.8μm的注射器过滤器，得到药剂纳米粒子的水分散液。纳米粒子的制作通过扫描型电子显微镜照片（图11）来确认。

3-3.凝胶化和药剂的包封

作为进行缓释制剂化的药剂成分，在上述3-2中制备的瑞巴派特纳米粒子水分散液10ml中将藻酸钠100mg搅拌溶解。接着，将所得各藻酸钠・药剂水溶液100μL滴加至用于测定荧光强度的石英皿的底部后，滴加上述3-1中制备的氯化钙水溶液100μL而使之凝胶化，在石英皿的底部制作含有各药剂的角结膜被覆片。

3-4.缓释效果的确认

通过在上述3-3中制作的含有角结膜被覆片的石英皿中加入纯水2mL，使角结膜被覆片浸渍并静置于纯水中。每隔规定的时间（浸渍后10、20、30、40、60分钟后）通过荧光光谱测定装置测定荧光光谱，求出从角结膜被覆片溶出至纯水中的药剂的荧光强度。通过经时性地进行测定，对药剂从角结膜被覆片的缓释进行评价。此时，激发波长设为270nm，荧光光谱的最大值为波长370nm。

4.结果

结果示于图12和图13。图12是示出荧光光谱的经时变化的图表，横轴为波长（nm），纵轴为荧光强度。如图12所示，随着时间经过，荧光光谱的荧光强度增大。图13是示出最大值的荧光强度的经时变化的图表，横轴是缓释时间（分钟），纵轴是荧光强度，是对图12的荧光强度的最大值（波长370 nm）进行描点得到的。根据图12和图13的结果，意味着含有在角结膜被覆片中的药剂被缓释至纯水中，可确认角结膜被覆片具有药剂缓释能力。另外，与实施例5的结果一起可以确认无论药剂的种类和形式如何，均能够发挥药剂缓释能力。所以，揭示角结膜被覆片可作为药剂缓释制剂用于医疗目的。

产业实用性

本公开涉及角结膜被覆片、和角结膜被覆片的制作方法，能够适宜地用于医疗、视力矫正、美容等领域，能够适宜地用于药剂缓释用片材、视力矫正用隐形眼镜、彩色隐形眼镜等。

Claims (15)

1.角结膜被覆片，其由凝胶层构成，该凝胶层含有在金属离子的存在下显示凝胶化能力的水溶性凝胶化剂与所述金属离子，且具有能够被覆角膜或角结膜的表面积。

2.权利要求1所述的角结膜被覆片，其中，所述水溶性凝胶化剂为藻酸、或藻酸衍生物，所述金属离子为阳离子或阴离子。

3.权利要求2所述的角结膜被覆片，其中，所述金属离子为钙离子。

4.权利要求1～3中任一项所述的角结膜被覆片，其用于保护免受外部环境的影响。

5.权利要求1～4中任一项所述的角结膜被覆片，其在所述凝胶层含有治疗有效量的药剂，且该角结膜被覆片用于药剂缓释。

6.权利要求1～5中任一项所述的角结膜被覆片，其中，所述凝胶层由具有规定折射率的隐形眼镜构成。

7.权利要求6所述的角结膜被覆片，其在所述凝胶层含有高折射率性的水溶性成分，且该角结膜被覆片用于视力矫正。

8.权利要求7所述的角结膜被覆片，其中，所述高折射率性的水溶性成分选自糖、多元醇、水溶性聚合物和它们的混合物。

9.权利要求1～8中任一项所述的角结膜被覆片，其中，所述凝胶层含有油成分或保湿成分。

10.角结膜被覆片的制作方法，其含有：将在金属离子的存在下显示凝胶化能力的水溶性凝胶化剂滴眼于眼前节的水溶性凝胶化剂滴眼步骤，和

将所述金属离子滴眼于眼前节的金属离子滴眼步骤；

该方法中，通过所述金属离子使所述水溶性凝胶化剂发生凝胶化而在角膜上或角结膜上形成凝胶层。

11.权利要求10所述的角结膜被覆片的制作方法，其中，所述水溶性凝胶化剂滴眼步骤含有将治疗有效量的药剂滴眼于眼前节的步骤。

12.权利要求10或11所述的角结膜被覆片的制作方法，其中，所述水溶性凝胶化剂滴眼步骤含有将高折射率性的水溶性成分滴眼于眼前节的步骤。

13.权利要求12所述的角结膜被覆片的制作方法，其中，重复所述水溶性凝胶化剂滴眼步骤和所述金属离子滴眼步骤，使由单一成分构成的凝胶层或由多种成分构成的凝胶层层叠而控制折射率。

14.权利要求12或13所述的角结膜被覆片的制作方法，其中，至少对所述凝胶层的粘性、磁导率、介电常数、电导率和凝胶厚度中的任一与折射率相关的因子进行调整而控制折射率。

15.权利要求10～14中任一项所述的角结膜被覆片的制作方法，其进一步含有将油成分或保湿成分滴眼于眼前节的步骤。