CN110339356A - 一种碳纳米点试剂、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及纳米材料技术领域，技术领域，具体公开一种纳米点试剂、其制备方法及应用。本发明的碳纳米点试剂在300nm～800nm的光谱范围内具有吸收峰；碳纳米点试剂在600nm～700nm的光谱范围内的吸收强度不低于峰值强度的二分之一，在700～800nm的光谱范围内的吸收强度不低于峰值强度的五分之一；碳纳米点试剂在红光‑近红外光谱范围内具有光热转换能力。本发明的碳纳米点试剂的制备方法包括：S1、将碳纳米点溶解于水中，搅拌均匀，得到黑色溶液；S2、将黑色溶液透析、过滤。本发明的碳纳米点试剂能够有效用于检测、诊断或治疗肿瘤。
Description
技术领域
本发明涉及纳米材料技术领域，特别涉及一种纳米点试剂、其制备方法及应用。
背景技术
碳纳米点(Carbon dots,CDs)是一种新型发光的碳纳米材料，其因具有荧光稳定性高、无光闪烁、激发光谱宽而连续、发射波长可调谐、生物相容性好、毒性低等优点，被视为有机染料和半导体量子点的潜在替代品。凭借以上优点，碳纳米点在生物成像、光电器件、生物标记及传感等领域具有广泛的应用前景。然而目前已经大多数碳点荧光发射集中在蓝光和绿光波段，红光波段及近红外波段的的发光仍然难以实现。这极大地限制了碳纳米点在各领域的应用。
癌症是当今世界上人类健康的最大威胁之一。目前已经出现了一些碳纳米点应用于癌症诊断或治疗的报道，如活体内肿瘤光声成像，光热治疗等。但是目前出现的这些碳纳米点制备试剂时，缺乏在近红外区保持足够吸收强度的同时，兼具近红外荧光发射或光声信号，以及生物体内对肿瘤的靶向性。这些特定功能的缺失或不齐全，导致目前出现的碳纳米点试剂在活体光热治疗领域的应用效果并不理想，临床应用的可行性也不高。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的缺陷，提供一种能够有效用于检测、诊断或治疗肿瘤的碳纳米点试剂。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种碳纳米点试剂，所述碳纳米点试剂在300nm～800nm的光谱范围内具有吸收峰；碳纳米点试剂在600nm～700nm的光谱范围内的吸收强度不低于峰值强度的二分之一，在700～800nm的光谱范围内的吸收强度不低于峰值强度的五分之一；所述碳纳米点试剂在红光-近红外光谱范围内具有光热转换能力。
一些实施例中，所述碳纳米点试剂在600nm～732nm波长下的光热转换效率为32％～59.19％。
一些实施例中，所述碳纳米点试剂在650nm的红光区具有吸收峰。
一些实施例中，所述碳纳米点试剂在600nm～732nm波段光谱激发下，发射光波长可延展至700nm～900nm。
另一方面，提供一种上述碳纳米点试剂的制备方法，所述制备方法包括步骤：S1、将碳纳米点溶解于水中，搅拌均匀，得到黑色溶液；S2、将所述黑色溶液透析、过滤，得到所述碳纳米点试剂。
一些实施例中，所述碳纳米点的制备方法包括：将尿素与多羧基化合物溶解于高沸点有机溶剂中，在密闭条件下加热反应。
一些实施例中，所述尿素与所述多羧基化合物的质量比为(0.1～4):1；所述尿素与多羧基化合物的总质量与高沸点有机溶剂的体积比为(5～20)g:(20～50)ml。
一些实施例中，所述高沸点有机溶剂选自N，N’-二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；所述多羧基化合物选自柠檬酸、乙二酸或酒石酸中的一种或多种；所述加热反应的温度为140～200℃，所述加热反应的时间为3～16h。
一些实施例中，所述透析包括将所述黑色溶液加入到分子量为1000～7000的透析袋中，透析1～3天；所述过滤包括将透析后得到的液体用0.2μm的除菌滤膜过滤。
本发明还提供一种碳纳米点试剂，所述碳纳米点试剂的制备方法包括步骤：S1、将碳纳米点溶解于水中，搅拌均匀，得到黑色溶液；S2、将所述黑色溶液透析、过滤，得到所述碳纳米点试剂；所述碳纳米点的制备方法包括：将尿素与多羧基化合物溶解于高沸点有机溶剂中，在密闭条件下加热反应。
再另一方面，本发明提供上述的碳纳米点试剂的应用，所述碳纳米点试剂用于检测、诊断或治疗肿瘤。
一些实施例中，所述碳纳米点试剂用于诊断或治疗肿瘤时的浓度为500ug/ml～2000ug/ml，剂量为0.1ml～0.4ml。
本发明的有益效果在于：解决了现有技术中碳纳米点试剂在红光到近红外波段吸收系数低，且在该波段照射下难于实现有效近红外发光和高效光热转换的技术难题，提供一种新型的用于癌症诊断与治疗的试剂。本发明提供的碳纳米点试剂，在红光到近红外波段具有较高的吸收强度，并在该波段照射下同时具备近红外发光和高效光热转换的性质，在生物活体内具备短时间内通过泌尿系统代谢，具有富集于肿瘤内以及光声成像的能力，通过将本发明的碳纳米点试剂静脉注射到小鼠体内，实现了活体肿瘤的光声诊断与光热治疗，为癌症的诊断与治疗提供一种有效试剂。
附图说明
图1为实施例1的碳纳米点试剂的吸收-发射光谱。
图2为不同浓度的碳纳米点试剂，在波长为655nm，功率密度为1W/cm2的激光照射下的温度变化情况。
图3为浓度为200ug/ml的近红外发光碳纳米点溶液照射及自然冷却至室温的温度变化情况。
图4为浓度为200ug/ml的近红外发光碳纳米点溶液温度变化拟合出的光热转换效率曲线。
图5为ICR小鼠内脏在注射浓度为1000ug/ml的碳纳米点试剂后不同时间点的近红外荧光照片，及对应时间段的ICR小鼠尿液的明场和近红外荧光照片。
图6a)为不同时间ICR小鼠全身的近红外荧光成像照片。
图6b)为不同时间肿瘤的近红外荧光照片。
图6c)为注射碳纳米点试剂300分钟后ICR小鼠的内脏及肿瘤荧光情况。
图7为balb/c小鼠肿瘤部位光声成像的结果图。
图8为balb/c小鼠肿瘤部位光声成像的结果3D效果图。
图9为实验组与第二对照组小鼠在激光照射时不同时间点的红外热成像照片。
图10为实验组与第二对照组小鼠在激光照射时不同时间点的红外热成像图中的温度变化趋势图。
图11为实验组与两个对照组小鼠各自肿瘤大小的变化趋势图。
图12为实验组与两个对照组小鼠各自体重的变化趋势图。
图13为实验组小鼠和正常小鼠的心脏切片，肝脏切片，脾脏切片，肺切片，肾脏切片图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，而不构成对本发明的限制。
本发明具体实施方式中提供一种碳纳米点试剂，本发明的碳纳米点试剂在300nm～800nm的光谱范围内具有吸收峰；碳纳米点试剂在600nm～700nm的光谱范围内的吸收强度不低于峰值强度的二分之一，在700～800nm的光谱范围内的吸收强度不低于峰值强度的五分之一；碳纳米点试剂在红光-近红外光谱范围内具有光热转换能力。
本发明具体实施方式中提供的碳纳米点试剂在600nm～732nm波长下的光热转换效率为32％～59.19％，具体的，在655nm的光谱下的光热转换效率为32％～59.19％；碳纳米点试剂在650nm的红光区还存在明显的吸收峰。
本发明具体实施方式中提供的碳纳米点试剂在红光到近红外波段激发下，发射光波长可延展至近红外区，具体的，碳纳米点试剂在600nm～732nm波段光谱激发下，发射光波长可延展至700nm～900nm。碳纳米点试剂在生物活体内具备通过血液循环富集于肿瘤内的能力。该碳纳米点试剂在生物活体内具备通过光声成像诊断肿瘤的能力。具体可通过活体静脉注射和在红光到近红外光照下实现肿瘤的治疗，通过活体静脉注射实现肿瘤光声成像诊断，或者光热肿瘤治疗的最佳剂量为0.1ml～0.4ml，最佳浓度为500ug/ml～2000ug/ml，但不限于此。
本发明具体实施方式中还提供一种上述碳纳米点试剂的制备方法，制备方法包括步骤：S1、将碳纳米点溶解于水中，搅拌均匀，得到黑色溶液；S2、将黑色溶液透析、过滤，得到碳纳米点试剂。其中，透析包括将黑色溶液加入到截留分子量为1000～7000的透析袋中，透析1～3天；过滤包括将透析后得到的液体用0.2μm的除菌滤膜过滤。这种方法制备出的碳纳米点试剂同时兼具了近红外吸收和荧光成像，光声成像，以及光热转换的性质；为肿瘤光热诊疗的一步实现提供了可能。
碳纳米点的制备方法包括：将尿素与多羧基化合物溶解于高沸点有机溶剂中，在密闭条件下加热反应。加热反应的温度为160～200℃，加热反应的时间为4～24h。优选的实施方式中，加热反应的温度为170～190℃，加热反应的时间为5～20h；在密闭条件下加热反应包括将混合溶液置于高压反应釜中后，关闭高压反应釜，进行加热反应。加热反应后，将反应液旋转蒸发，去除溶剂，经过醇沉，离心干燥，得到碳纳米点。
优选的实施方式中，尿素与多羧基化合物的质量比为(0.1～4):1；尿素与多羧基化合物的总质量与高沸点有机溶剂的体积比为(5～20)g:(20～50)ml。高沸点有机溶剂选自N，N’-二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；多羧基化合物选自柠檬酸、乙二酸或酒石酸中的一种或多种；进一步优选的实施方式中，尿素与多羧基化合物的质量比为1～4:1，其中最佳质量比为3:1，在最佳比例下制备出的碳纳米点在制备碳纳米点试剂时，能够使得制备得到的碳纳米点具有最好的光热转换效率59.2％，以及最佳的700～900nm的近红外发射。
更具体的实施例中，本发明的碳纳米点试剂的制备方法包括以下步骤：①以(0.1～4):1的尿素和柠檬酸作为反应原料，优选反应原料混合比例为3:1，溶解在20～40毫升(优选30毫升)二甲基亚砜DMSO中，得到无色通明的溶液；②将①所得到的无色透明溶液加入到50毫升钢衬聚四氟乙烯反应釜中，在高温下密闭加热，加热反应的温度为160～200℃，加热反应的时间为4～24h，得到反应混合液；③将②中得到的反应混合液溶解在60毫升乙醇中，以6000～9000转/分钟的转速离心4～8分钟；去除上层液体(去掉残余的反应物及反应溶剂)，将沉淀溶于60毫升乙醇中重复离心3～5次，至上层液体较为透彻为止，取沉淀；④将上述沉淀溶解于去离子水中，搅拌均匀，得到黑色溶液；⑤将所得到的黑色溶液加入到分子量为1000的透析袋中，透析1～3天；⑥将透析后得到的液体进行过滤。采用规格为0.2μm的商用除菌滤膜，进行过滤；⑦过滤后得到的液体即为本发明实施例制得的碳纳米点试剂。具体实施方式中，可将过滤后得到的液体进行浓度的定量，并配置浓度分别为25μg/ml，50μg/ml，100μg/ml，200μg/ml，1000μg/ml的碳纳米点试剂溶液备用。
本发明具体实施方式中还提供一种碳纳米点试剂，该碳纳米点试剂的制备方法包括步骤：S1、将碳纳米点溶解于水中，搅拌均匀，得到黑色溶液；S2、将黑色溶液透析、过滤，得到碳纳米点试剂；透析包括将黑色溶液加入到截留分子量为1000～7000的透析袋中，透析1～3天；过滤包括将透析后得到的液体用0.2μm的除菌滤膜过滤。碳纳米点的制备方法包括：将尿素与多羧基化合物溶解于高沸点有机溶剂中，在密闭条件下加热反应；加热反应的温度为160～200℃，加热反应的时间为4～24h。优选的实施方式中，加热反应的温度为170～190℃，加热反应的时间为5～20h。尿素与多羧基化合物的质量比为(0.1～4):1；尿素与多羧基化合物的总质量与高沸点有机溶剂的体积比为(5～20)g:(20～50)ml。高沸点有机溶剂选自N，N’-二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；多羧基化合物选自柠檬酸、乙二酸或酒石酸中的一种或多种；进一步优选的实施方式中，尿素与多羧基化合物的质量比为1～4:1，其中最佳质量比为3:1。
本发明的碳纳米点试剂通过DMSO溶剂热法，经过离心透析等后续工作制备而成，能够用于检测、诊断或治疗肿瘤。
本发明具体实施例的碳纳米点试剂具备较强的光热转换性质，在生物活体内有对肿瘤的靶向性，具有在生物活体内光声成像和生物活体近红外荧光成像的能力，以及良好的生物相容性，可应用于生物活体肿瘤的诊断与治疗。具体实施方式中，本发明的碳纳米点试剂能够在静脉注射到小鼠体内后，实现肿瘤部位的光声成像，荧光成像，以及光热治疗。静脉注射到活体内的碳纳米点富集于肿瘤上或癌细胞组织内，可以通过生物活体荧光成像或光声成像确定其体内分布，进一步通过光声信号诊断出生物活体内的肿瘤。
具体实施方式中，碳纳米点试剂经尾部静脉，注射到皮下移植肿瘤(大小为200mm3左右)的ICR小鼠中。在碳纳米点试剂注射到小鼠体内后2.5～3个小时，富集到肿瘤部位的碳纳米点达到剂量的最高值。利用碳纳米点活体内在肿瘤部位的富集，对肿瘤部位进行激光照射，同时，由于碳纳米点试剂具备出色的光热转换性质，所产生的高温可以杀死癌细胞，小鼠体内的肿瘤在一周左右被彻底祛除，实现了生物活体肿瘤的治疗。
本发明制备的碳纳米点试剂制备方法简单，价格低廉，制备得到的碳纳米点试剂是一种成本低且绿色环保的材料，在生物医疗领域具有临床应用的巨大潜力。
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，实施例中所用到的原材料均为商购获得，无需进一步提纯处理。
实施例1
2g柠檬酸和6g尿素作为反应原料，溶解在30毫升DMSO中，得到无色通明的溶液；将无色透明溶液加入到50毫升钢衬聚四氟乙烯反应釜中，在高温下密闭加热，加热反应的温度为160℃，加热反应的时间为4h，得到反应混合液；将反应混合液溶解在60毫升乙醇中，以8000转/分钟的转速离心6分钟；去除上层液体(去掉残余的反应物及反应溶剂)，将沉淀溶于60毫升乙醇中重复离心5次，至上层液体较为透彻为止，取沉淀通过离心得到沉淀；将沉淀溶解于水中，置入截留分子量为1000的透析袋中，透析2天，再对所得到的液体进行过滤，得到碳纳米点试剂。通过浓度的定量与稀释得到浓度分别为25μg/ml，50μg/ml，100μg/ml，200μg/ml，1000μg/ml的碳纳米点试剂溶液。
图1为上述过程后得到的碳纳米点试剂的吸收-发射光谱。从图中可以看出，该碳纳米点试剂在可见-近红外区都有较高的吸收强度，具体的分别在340nm，455nm，605nm和650nm存在较为明显的吸收峰。在波长为655nm激光的照射下，该碳纳米点试剂可被激发出发光中心在720nm的近红外光。
实施例2
将实施例1中制备的各浓度梯度的红外发光碳纳米点试剂溶液，在波长为600～750nm，功率密度为0.5～2W/cm2的激光照射条件下，检测各浓度溶液的光热转换效果，激光照射时间为10分钟。利用商用温度记录仪，检测每10秒钟待测溶液的温度变化。对比并记录50ug/ml浓度的上述碳纳米点试剂和同等浓度的商用氧化石墨烯溶液的光热转换升温对比。通过记录200ug/ml的碳纳米点试剂激光照射下的温度变化，以及降温至室温时的温度变化，计算得到实施例1中碳纳米点试剂的光热转换效率。
图2为不同浓度的上述碳纳米点试剂，在波长为655nm，功率密度为1W/cm2的激光照射下的温度变化情况，从图中可以看出，实施例1中的近红外发光碳纳米点溶液具有较强的光热转换能力，浓度为25～200ug/ml的上述碳纳米点溶液在波长为655nm，功率密度为1W/cm2的激光照射下10分钟内可升温33.1～52.7℃；图3为浓度为200ug/ml的近红外发光碳纳米点溶液照射及自然冷却至室温的温度变化情况；图4为浓度为200ug/ml的近红外发光碳纳米点溶液温度变化拟合出的光热转换效率曲线。根据图3和图4可以计算出，实施例1的浓度为200ug/ml近红外发光碳纳米点试剂的光热转换效率可达到59.19％，其它浓度的碳纳米点试剂光热转换效率介于32％～59.19％之间。
实施例3
将0.2ml实施例1中制备的浓度为1000ug/ml的碳纳米点试剂通过尾部静脉注射分别注射到12只ICR小鼠体内。注射碳纳米点试剂后，对ICR小鼠的尿液进行分时间段的收集(0～30分钟，30～60分钟，60～180分钟，180～300分钟，300分钟～24小时)，然后对采集到的小鼠尿液进行近红外荧光检测。并分别在注射后30分钟，60分钟，180分钟，240分钟300分钟以及24小时并解剖两只ICR小鼠，取得这些时间点的内脏(心脏，肝脏，脾脏，肺，肾脏)，同未注射上述碳纳米点的小鼠内脏进行荧光对比。
图5为ICR小鼠内脏在注射浓度为1000ug/ml的碳纳米点试剂后不同时间点(未注射，30分钟，60分钟，180分钟，300分钟，24小时)的近红外荧光照片，及对应时间段的ICR小鼠尿液的明场和近红外荧光照片。从图中可以看出，实施例1中的碳纳米点试剂通过尾部静脉注射到小鼠体内后，经血液循环，大部分碳纳米点试剂富集于肾脏并在短时间内(180分钟)通过泌尿系统排出体外，而并不会在其它内脏形成长时间的大量沉积，具有良好的生物相容性。
实施例4
对14只ICR小鼠皮下种植H22小鼠肝癌细胞，待肿瘤体积达到150～250mm3后，将0.2ml实施例1中制备的浓度为1000ug/ml碳纳米点试剂通过静脉注射分别注射到12只ICR小鼠体内。分别在注射后30分钟，60分钟，180分钟，240分钟300分钟以及24小时对ICR小鼠进行活体荧光成像，激发波长为600～750nm。解剖其中两只ICR小鼠，取得这些时间点的内脏(心脏，肝脏，脾脏，肺，肾脏)及肿瘤。分别与两只未注射实施例1的碳纳米点试剂的小鼠及内脏和肿瘤进行荧光比对。
图6a)为不同时间ICR小鼠全身的近红外荧光成像照片；图6b)为不同时间ICR小鼠中肿瘤近红外荧光照片，其中，从左到右，第一排为未注射，注射后30分钟，60分钟，第二排分别为180分钟，240分钟，300分钟和24小时的肿瘤近红外荧光照片；图6c)为注射碳纳米点试剂300分钟后ICR小鼠的内脏及肿瘤荧光情况。从图中可以看出，在注射实施例1的碳纳米点试剂后，其中一部分碳纳米点试剂经过血液循环富集在ICR小鼠肿瘤部位，并在注射3小时后达到富集量的最高值。
实施例5
对2只balb/c小鼠皮下植入小鼠乳腺癌细胞(4T1)。待肿瘤体积达到80mm3，将小鼠置入光声成像系统中，在激发波长为740nm，功率密度为6mJ/cm2，传感器频率为25MHz的条件下，得到肿瘤部位的光声成像。对这2只balb/c小鼠静脉注射剂量0.2ml，浓度为1000ug/ml的实施例1中的碳纳米点试剂，置入光声成像系统中，分别得到注射碳纳米点试剂后1小时，2小时，3小时，4小时，24小时的肿瘤部位光声成像。
图7为balb/c小鼠肿瘤部位光声成像的结果图，相应的，图8为balb/c小鼠肿瘤部位光声成像的3D效果图。从图中我们可以看出，实施例1制得的碳纳米点试剂具备活体光声成像的能力。该碳纳米点试剂注射到小鼠体内后，通过血液循环富集于肿瘤部位，并在3个小时达到剂量的顶峰。充分证明本发明的碳纳米点试剂可以应用于活体内肿瘤的检测。
实施例6
对15只ICR小鼠皮下种植H22小鼠肝癌细胞。待肿瘤体积达到150～250mm3后，将15只ICR小鼠分成三组，每组5只。
其中，对第一组(实验组)的5只ICR小鼠的操作为：将剂量为0.2ml，浓度为1000ug/ml的实施例1制备的碳纳米点试剂通过静脉注射到5只ICR小鼠体内，注射后2.5～3小时，对小鼠肿瘤部位进行激光照射，激光波长为600～750nm，功率密度为0.5～2W/cm2，照射时间为5分钟，照射期间用红外热成像仪对小鼠肿瘤部位进行温度跟踪与热成像。
对第二组(第一对照组)的5只ICR小鼠的操作为：将剂量为0.2ml，浓度为1000ug/ml的实施例1制备的碳纳米点试剂通过静脉，注射到5只ICR小鼠体内。
对第三组(第二对照组)的5只ICR小鼠的操作为：将0.2ml磷酸盐缓冲液(PBS溶液)通过尾部静脉注射到ICR小鼠体内，注射后2.5～3小时，对小鼠肿瘤部位进行激光照射，激光波长为600～50nm，功率密度为0.5～2W/cm2，照射时间为5～10分钟，照射期间用红外热成像仪对小鼠肿瘤部位进行温度跟踪与热成像。后续每天对三组小鼠的肿瘤大小趋势，以及体重趋势等身体健康情况进行跟踪监测。
图9为实验组与第二对照组小鼠在激光照射时不同时间点的红外热成像照片，从图中可以看出，注射上述碳纳米点后，小鼠肿瘤部位的温度在激光照射下明显高于注射了PBS溶液的ICR小鼠。图10为实验组与第二对照组小鼠在激光照射时不同时间点的红外热成像图中的温度变化趋势图，从图中可以看出，注射过实施例1的碳纳米点试剂的小鼠其肿瘤部位在激光照射下(0.5～2W/cm2)温度最高可以达到70℃以上，注射了PBS溶液的小鼠其肿瘤部位最高达到45℃，充分说明实施例1的碳纳米点试剂具有明显的肿瘤部位富集和活体光热的效果。图11为实验组与两个对照组小鼠各自肿瘤大小的变化趋势图，从图中可以看出，注射实施例1的碳纳米点试剂后，经过肿瘤部位激光照射，小鼠皮下肿瘤体积逐渐变小并消失，而仅仅注射了上述碳纳米点试剂而没有进行激光照射，以及注射了PBS溶液的ICR小鼠，其肿瘤体积逐渐增大，直至死亡。图12为实验组与两个对照组小鼠各自体重的变化趋势图，从图中可以看出，三组小鼠的体重特征平稳，没有明显的突变，反映出小鼠在整个实验期间身体状态平稳。
实施例7
实施例6中实验组的5只ICR小鼠，50天内没有肿瘤复发的迹象。50天后，取这一组小鼠中的其中两只进行解剖，取出其主要的内脏器官，制做成器官切片并观察内脏器官细胞。
图7为实施例6中实验组ICR小鼠和正常ICR小鼠的心脏切片，肝脏切片，脾脏切片，肺切片，肾脏切片图(从左至右依次)。从图中可以看出，经过光热治疗的ICR小鼠，其内脏器官细胞状态正常，没有癌细胞扩散的迹象。
实施例8
2g柠檬酸和6g尿素作为反应原料，溶解在30毫升DMSO中，得到无色通明的溶液；将无色透明溶液加入到50毫升钢衬聚四氟乙烯反应釜中，在高温下密闭加热，加热反应的温度为160℃，加热反应的时间为2～3h，得到反应混合液；将反应混合液溶解在60毫升乙醇中，以8000转/分钟的转速离心5分钟；去除上层液体(去掉残余的反应物及反应溶剂)，将沉淀溶于30毫升乙醇中重复离心2次，至上层液体较为透彻为止，取沉淀通过离心得到沉淀；将沉淀溶解于水中，置入截留分子量为7000的透析袋中，透析2天，再对所得到的液体进行过滤，得到碳纳米点试剂。通过浓度的定量与稀释得到浓度分别为25μg/ml，50μg/ml，100μg/ml，200μg/ml，1000μg/ml的碳纳米点试剂溶液。
实施例9
2g柠檬酸和6g尿素作为反应原料，溶解在30毫升DMSO中，得到无色通明的溶液；将无色透明溶液加入到50毫升钢衬聚四氟乙烯反应釜中，在高温下密闭加热，加热反应的温度为160℃，加热反应的时间为6～8h，得到反应混合液；将反应混合液溶解在30毫升乙醇中，以8000转/分钟的转速离心5分钟；去除上层液体(去掉残余的反应物及反应溶剂)，将沉淀溶于30毫升乙醇中重复离心3次，至上层液体较为透彻为止，取沉淀通过离心得到沉淀；将沉淀溶解于水中，置入截留分子量为7000的透析袋中，透析2天，再对所得到的液体进行过滤，得到碳纳米点试剂。通过浓度的定量与稀释得到浓度分别为25μg/ml，50μg/ml，100μg/ml，200μg/ml，1000μg/ml的碳纳米点试剂溶液。
实施例10
3g柠檬酸和6g尿素作为反应原料，溶解在30毫升DMSO中，得到无色通明的溶液；将无色透明溶液加入到50毫升钢衬聚四氟乙烯反应釜中，在高温下密闭加热，加热反应的温度为160℃，加热反应的时间为4h，得到反应混合液；将反应混合液溶解在30毫升乙醇中，以8000转/分钟的转速离心5分钟；去除上层液体(去掉残余的反应物及反应溶剂)，将沉淀溶于30毫升乙醇中重复离心3次，至上层液体较为透彻为止，取沉淀通过离心得到沉淀；将沉淀溶解于水中，置入截留分子量为7000的透析袋中，透析2天，再对所得到的液体进行过滤，得到碳纳米点试剂。通过浓度的定量与稀释得到浓度分别为25μg/ml，50μg/ml，100μg/ml，200μg/ml，1000μg/ml的碳纳米点试剂溶液。
将实施例8，实施例9和实施例10制得的碳纳米点试剂溶液分别参照实施例1～7中的方式进行测试，均能得到基本相同的效果，碳纳米点试剂在300nm～800nm的光谱范围内具有吸收峰，在600nm～700nm的光谱范围内的吸收强度不低于峰值强度的一半，在700～800nm的光谱范围内吸收强度不低于峰值强度的五分之一，在600nm～732nm波段光谱激发下，发射光波长可延展至700nm～900nm。其中，实施例8中制得的浓度为200μg/ml近红外发光碳纳米点试剂的光热转换效率可达到42％，其它浓度的碳纳米点试剂光热转换效率介于37％～42％之间；实施例9中制得的浓度为200μg/ml近红外发光碳纳米点试剂的光热转换效率可达到38％，其它浓度的碳纳米点试剂光热转换效率介于32％～38％之间。实施例10中制得的浓度为200μg/ml近红外发光碳纳米点试剂的光热转换效率可达到51％，其它浓度的碳纳米点试剂光热转换效率介于32％～51％之间。
通过以上实施例充分说明，本发明的碳纳米点试剂，在红光到近红外波段具有较高的吸收强度，并在该波段照射下同时具备近红外发光和高效光热转换的性质，在生物活体内具备短时间内通过泌尿系统代谢，具有富集于肿瘤内以及光声成像的能力，通过将本发明的碳纳米点试剂静脉注射到小鼠体内，实现了活体肿瘤的光声诊断与光热治疗，为癌症的诊断与治疗提供一种有效试剂。
以上本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所作出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种碳纳米点试剂，其特征在于，所述碳纳米点试剂在300nm～800nm的光谱范围内具有吸收峰；所述碳纳米点试剂在600nm～700nm的光谱范围内的吸收强度不低于峰值强度的二分之一，在700nm～800nm的光谱范围内的吸收强度不低于峰值强度的五分之一；所述碳纳米点试剂在红光-近红外光谱范围内具有光热转换能力。
2.如权利要求1所述的碳纳米点试剂，其特征在于，所述碳纳米点试剂在600nm～732nm波长下的光热转换效率为32％～59.19％。
3.如权利要求1所述的碳纳米点试剂，其特征在于，所述碳纳米点试剂在650nm的红光区存在吸收峰；所述碳纳米点试剂在600nm～732nm波段光谱激发下，发射光波长可延展至700nm～900nm。
4.一种如权利要求1所述的碳纳米点试剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：S1、将碳纳米点溶解于水中，搅拌均匀，得到黑色溶液；S2、将所述黑色溶液透析、过滤，得到所述碳纳米点试剂。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述透析包括将所述黑色溶液加入到截留分子量为1000～7000的透析袋中，透析1～3天；
所述过滤包括将透析后得到的液体用0.2μm的除菌滤膜过滤。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碳纳米点的制备方法包括：将尿素与多羧基化合物溶解于高沸点有机溶剂中，在密闭条件下加热反应。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述尿素与所述多羧基化合物的质量比为(0.1～4):1；所述尿素与多羧基化合物的总质量与高沸点有机溶剂的体积比为(5～20)g:(20～50)ml。
8.一种碳纳米点试剂，其特征在于，所述碳纳米点试剂的制备方法包括步骤：S1、将碳纳米点溶解于水中，搅拌均匀，得到黑色溶液；S2、将所述黑色溶液透析、过滤，得到所述碳纳米点试剂；所述碳纳米点的制备方法包括：将尿素与多羧基化合物溶解于高沸点有机溶剂中，在密闭条件下加热反应。
9.一种如权利要求1或8所述的碳纳米点试剂的应用，其特征在于，所述碳纳米点试剂用于检测、诊断或治疗肿瘤。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述碳纳米点试剂用于诊断或治疗肿瘤时的浓度为500ug/ml～2000ug/ml，剂量为0.1ml～0.4ml。
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