CN110327406A - 一种滴鼻剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及中药制剂的制备方法，具体公开了一种滴鼻剂的制备方法，包括如下步骤：准备鱼腥草、鹅不食草、肿节风、鸭跖草、马齿苋、苍耳子、辛夷花、石菖蒲、麻黄、冰片等原料；制备步骤包括提取芳香水、制备水煎液、水煎液浓缩、水煎液离心分离、制备滴鼻剂水提药液、制备滴鼻剂等步骤。使用本方法制备出来的滴鼻剂疗效显著，能够明显改善鼻腔鼻窦粘膜的水肿情况，恢复鼻腔通气，改善鼻腔引流，减少鼻腔分泌物，减轻炎症反应，同时避免引起药物性鼻炎、鼻腔干燥及药物依赖性等副作用。

Description

一种滴鼻剂的制备方法

技术领域

本发明涉及中药制剂的制备方法，特别涉及一种滴鼻剂的制备方法。

背景技术

急性鼻-鼻窦炎,是指鼻腔、鼻窦粘膜的急性化脓性炎症，严重者可累及骨质，并可引起周围组织和邻近器官的并发感染，常继发于急性鼻炎，是耳鼻咽喉科常见病。近年研究认为鼻窦解剖结构异常、细菌感染等原因为引起急性鼻-鼻窦炎的重要因素，针对急性鼻-鼻窦炎的发病机制，多采用鼻腔用药(鼻腔内减充血剂)、抗生素、糖皮质激素、上颌窦穿刺冲洗、鼻腔鼻窦手术等治疗方法。上颌窦穿刺冲洗及手术治疗的痛苦使广大患者难以接受，一般鼻腔内减充血剂(常用麻黄素类滴鼻剂)为首选，起效快，可迅速缓解鼻阻塞症状，但停药后鼻阻塞等症状易复发，长期使用又容易引起药物性鼻炎，且高血压病、糖尿病、儿童等不便使用；至今临床上仍缺少有效且副作用较小的药物及方法。

因此有必要研发出一种疗效显著，能够明显改善鼻腔鼻窦粘膜的水肿情况，恢复鼻腔通气，改善鼻腔引流，减少鼻腔分泌物，减轻炎症反应，同时避免引起药物性鼻炎、鼻腔干燥及药物依赖性等副作用的滴鼻剂。

发明内容

针对现有技术不足，本发明解决的技术问题是提供一种滴鼻剂的制备方法，使用本方法制备出来的滴鼻剂疗效显著，能够明显改善鼻腔鼻窦粘膜的水肿情况，恢复鼻腔通气，改善鼻腔引流，减少鼻腔分泌物，减轻炎症反应，同时避免引起药物性鼻炎、鼻腔干燥及药物依赖性等副作用。

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是：一种滴鼻剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)准备如下重量比组分的原料：鱼腥草80-100份、鹅不食草80-100份、肿节风80-100份、鸭跖草80-100份、马齿苋70-90份、苍耳子80-90份、辛夷花100-106份、石菖蒲70-80份、麻黄50-60份、冰片0.1-1份；

(2)将辛夷花、石菖蒲两味药混合，加入药材重量10-12倍的水，放入液体真空浓缩煎药机中，在减压状态下煎煮，提取并收集芳香水，备用；

(3)将步骤(2)中余下的水提液趁热过滤，得药液Ⅰ，弃去药渣；

(4)将步骤(2)中芳香水于60-72℃下进行重蒸馏，收集重蒸馏的芳香水备用；

(5)将鱼腥草、鹅不食草、肿节风、鸭跖草、马齿苋、苍耳子和麻黄七味药混合，加入药材重量11-15倍量水煎煮，保持微沸0.8-1.2小时，趁热分出煎液得药液Ⅱ；

(6)合并药液Ⅰ、药液Ⅱ，常压浓缩至料液比为1.31-1.34g/ml，得水煎浓缩液；

(7)将水煎浓缩液在离心机中离心，分取上清液；

(8)将清液与重蒸馏的芳香水混合，搅拌混匀即得滴鼻剂水提药液。

(9)在20Xml 95％的药用乙醇中加入1Xg聚乙二醇，搅拌溶解后加入冰片，搅拌溶解后少量多次的加入到滴鼻剂水提药液中，边加边搅拌，最后加蒸馏水至1000Xml，即得滴鼻剂(X为倍数)。

本技术方案的技术原理为：鼻炎属中医学鼻渊范畴。其病因病机多为感受风热之邪或风寒之邪入里化热，热毒浊涕阻闭鼻窍而成。

鼻窦炎属中医“鼻渊”、“脑漏”范畴。鼻窦炎多由气虚不固，外邪侵袭，邪入化热，灼腐生脓，滞留空窍、弥散清空，清浊不分，窍隙闭塞，引致鼻塞流涕、头痛头胀、智力昏蒙、身疲肢倦、常易外感。外感后鼻窦炎又加重，如此互为因果，反复发作。

过敏性鼻炎属中医“鼻鼽”范畴，鼻鼽的发生，内因多为脏腑功能失调，外因多为感受风寒，异气之邪而致，脏腑功能失调以肺、脾、肾之虚损为主，其病主要在肺，但与脾，肾关系密切。

治疗鼻炎、鼻窦炎及过敏性鼻炎可用辛散芳香开窍，兼以清热解毒之法。方选鹅不食草为君，其味辛、性温，有通窍散寒、祛风利湿、散瘀消肿之功。《本草纲目》记载：“鹅不食草，上达头脑，而治顶痛目病，通鼻气而落瘜肉。”《本草汇言》也谓其：“利九窍，通鼻气之药也”。在临床上尤善治慢性鼻炎或过敏性鼻炎。苍耳子发散风寒，通鼻窍，祛风湿，止痛；辛夷花辛散温通，芳香走窜，上行头面，善通鼻窍；石菖蒲开窍豁痰，理气活血，散风去湿；冰片通诸窍，散郁火，消肿止痛。四药为臣，助君药发散表邪，宣通鼻窍。鸭跖草、马齿苋、鱼腥草均清热泻火解毒，鱼腥草还有排脓消痈之功，针对表邪入里化热，致鼻流脓涕者效佳；肿节风祛风除湿、活血止痛；麻黄发汗解表。五药为佐药。诸药共用，可祛外邪，通鼻窍。

本制备方法中充分提取有效成分，并制备成滴鼻剂，方便保存和使用。

本方案产生的有益效果是：本方法制备出来的滴鼻剂使用方便，疗效显著，能够明显改善鼻腔鼻窦粘膜的水肿情况，恢复鼻腔通气，改善鼻腔引流，减少鼻腔分泌物，减轻炎症反应，同时避免引起药物性鼻炎、鼻腔干燥及药物依赖性等副作用。

进一步，将步骤(5)中的药渣再依次加入药材重量的8-12倍水煎煮，并重复1-3次，每次煎煮保持微沸0.8-1.2小时，趁热分出每次的煎液，合并多次煎液，得药液Ⅱ。

通过多次煎煮，使药物中的有效成分充分释放至药液中。

进一步，步骤(2)中的真空度为0.07-0.08MPa，并将混合料加热至80-87℃。

真空下液体的沸点降低，更有利于香气物质挥发出来。

进一步，提取芳香水的时间为4-7个小时，每隔一个小时收集一次。

预试验表明，在减压状态下(真空度为0.07-0.08MPa),石菖蒲和辛夷在80-87℃条件

下提取4-7个小时，挥发油基本提取完全。

进一步，步骤(7)中离心的时间为1-5min，转速为1000-5000转/min。

分离沉淀，方便提取有效成分。

进一步，步骤(9)中在制取滴鼻剂的过程中添加羟苯乙酯。

羟苯乙酯作为防腐剂使用。

进一步，聚乙二醇的分子量为600。

本制备份方法制备的滴鼻剂为液体，PEG400和PEG 600均为液体试剂，较适合于本液体制剂加入使用，且市售药用PEG600相对于药用PEG400价格便宜，因此选用药用PEG600。

进一步，多次煎煮七味混合中药采用如下设备：包括锅体，锅体的底部设置有加热板，电热板电连接有电源和加热开关；锅体的底部开设有第一通孔，加热板上开设有第二通孔，第一通孔和第二通孔对齐并通过管道连通，第二通孔下端连接有储液壶，第二通孔与储液壶之间设置有排液阀；锅体内部设置有沿水平方向布置的固定杆，固定杆外周转动套设有转筒，转筒的侧壁由筛孔板制作而成；转筒可在锅体内转动；固定杆的一端通过L型连杆固定连接有沿竖直方向布置的气缸的伸缩轴；转筒的外周固定套设有第一锥齿轮，第一通孔允许第一锥齿轮转动时通过；第一锥齿轮啮合有第二锥齿轮，第二锥齿轮固定套设在转轴上，转轴由电机驱动，转轴与电机的输出轴固定连接，电机固定在气缸的伸缩轴上，气缸与电源电连接，气缸电连接有气缸开关；电机与电源电连接，电机电连接有电机开关。

转筒用于装中药材，气缸伸缩可带动转筒上下运动，电机转动带动第二锥齿轮转动，第二锥齿轮转动驱动第一锥齿轮转动，第一锥齿轮转动带动转筒转动，从而转筒内的中药材可以翻动，使中药材中的有效物质被尽可能多地被煎煮出来；煎煮完毕后，利用气缸将转筒向上提升，药渣和药液自动分离，然后通过排液阀将药液排入储液壶中，然后关闭排液阀，同理进行后面的1-3次煎煮，多次煎煮的药液均储存在储液壶中，药渣保留在转筒中。

进一步，所述锅体为圆桶状，转轴上设置有与锅体相配合的盖体，盖体包括第一盖体和第二盖体，第二盖体为圆盘状，第二盖体固定套设在L型连杆上，第二盖体上远离L型连杆的一端内切有第一盖体，第一盖体为圆盘型，第一盖体贯穿第二盖体并与第二盖体转动连接，第一盖体固定于第二锥齿轮上方的转轴上；第一盖体与转轴同布置；当转筒的底部与锅体的内底部贴合时，盖体可将锅体的口部遮盖。

设置盖体，可以防止有效成分(尤其是芳香味物质)挥发，并且可以减少水分的蒸发以及保温。

进一步，所述转筒远离L型连杆的一端敞开并螺纹连接有封盖。

方便取放中药材。

进一步，所述转筒内部周向均匀设置有抄板。

抄板可增强中药材的翻动效果。

进一步，第二盖体上开设有圆弧形的滑槽，滑槽位于第二盖体的内侧的边沿上，滑槽的口部朝向第一盖体，第一盖体上开设有盲孔，盲孔的轴线沿第一盖体的径向，盲孔内滑动连接有滑块，滑块与第二盖体接触的一端为半球面并且半径与滑槽的横截面的半径一致，滑槽内设置有弹簧，弹簧的一端固定在盲孔底部，滑槽的另一端固定在滑块上，盲孔的上侧开设有可将盲孔内部与第一盖体的上方连通的第三通孔，盲孔的下侧开设有可将盲孔内部与第一盖体的下方连通的第四通孔，盲孔内部同轴设置有海绵，海绵套设在弹簧的外周；当滑块位于盲孔内部时，滑块可挤压海绵并可将盲孔内部和第四通孔之间封堵；当滑块滑出盲孔时，海绵恰好自然伸长，第三通孔和盲孔内部之间被海绵遮挡，第三通孔和盲孔内部之间允许气体通过；第四通孔始终与盲孔内部连通。

当滑块与滑槽对齐时，滑块在弹簧的弹力下卡入滑槽中，海绵自然伸长并将上方的第三通孔遮挡，从而第三通孔和第四通孔之间允许气体通过，从而第一盖体下方的水蒸气经过海绵吸附水分后，气体可排至第一盖体的上方，锅体内可泄压；第一盖体继续转动，滑块在第二盖体的挤压下复位至盲孔内部并且挤压海绵并将第三通孔和盲孔之间封堵，锅体内可保压，海绵中挤出的水分经第四通孔返回至锅体，实现海绵可持续吸附水分、芳香物质以及中药的刺激性味道。

附图说明

图1为本发明实施例的整体结构图。

图2为转筒竖直方向的剖视图。

图3为盖体水平方向的剖视图。

图4为图1中A部放大图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式进一步详细说明：

说明书附图中的附图标记包括：锅体10、第一通孔11、加热板12、第二通孔13、排液阀14、储液壶15、支撑腿16、转筒20、抄板201、固定杆21、L型连杆22、气缸的伸缩轴23、第一锥齿轮24、第二锥齿轮25、转轴26、电机27、封盖28、限位板29、盖体30、第一盖体301、第二盖体302、盲孔31、滑块32、弹簧33、第三通孔34、第四通孔35、滑槽36、海绵37。

组成滴鼻剂的各药物组分的重量如表1所示：

表1

表2：本发明滴鼻剂的制备方法中各参数的取值

表2

各实施例的区别仅在于原料中各组分的重量按表1中进行变化并且各工艺参数按照表2中进行变化，此处以实施例1为例具体加以说明：

实施例1

滴鼻剂的制备方法包括如下步骤：

(1)准备鱼腥草100g、鹅不食草100g、肿节风90g、鸭跖草80g、马齿苋70g、苍耳子85g、辛夷花100g、石菖蒲80g、麻黄50g、冰片1g；

(2)将辛夷花、石菖蒲两味药混合，加入2160g的水，放入液体真空浓缩煎药机(北京东化原医疗设备有限责任公司，型号：YZN50)中，在真空度为0.07MPa，将混合物加热至80℃条件下煎煮，并通过蒸馏冷凝提取并收集芳香水，提取芳香水的时间为4个小时，每隔一个小时收集一次，备用；

(3)将步骤(2)中余下的水提液趁热过滤，得药液Ⅰ，弃去药渣；

(4)将步骤(2)中芳香水倒入液体真空浓缩煎药机(厂家：北京东化原医疗设备有限责任公司，型号：YZN50)中于70℃下进行重蒸馏，收集重蒸馏的芳香水备用；

(5)将除去辛夷花、石菖蒲和冰片后的剩下的七味药混合，不提前浸泡，直接加入药材重量11倍量水煎煮(首次煎煮需多加3倍水)，保持微沸0.8小时，趁热分出煎液，药渣再依次加8倍水同法煎煮1次，同法分取煎液，合并两次煎液，得药液Ⅱ。

(6)合并药液Ⅰ、药液Ⅱ，常压浓缩至料液比(固态的“物料”的质量与作为浸提液的“液体”的体积的比)1.31g/ml，得水煎浓缩液；

(7)将水煎浓缩液在离心机(厂家：上海安亭科学仪器厂，型号：GL-16G-II)中离心，离心的时间为1min，转速为4000转/min，分取上清液；

(8)将清液与重蒸馏的芳香水混合，搅拌混匀即得滴鼻剂水提药液。

(9)在20ml 95％的药用乙醇中加入1g聚乙二醇600和1g羟苯乙酯，搅拌溶解后加入冰片1g，搅拌溶解后少量多次的加入到最终提取液中，边加边搅拌，最后加蒸馏水至1000ml，即得滴鼻剂。

以上步骤中，其中步骤(5)中两次煎煮七味混合中药采用如下设备：如图1所示，包括锅体10，锅体10为圆桶状，锅体10由食品级不锈钢制成，不锈钢的导热性能比陶瓷和砂锅的导热性好。锅体10的底部同轴固定有加热板12，加热板12为圆盘状且半径与锅体10的底部的半径一致，加热板12电连接有电源和加热开关；锅体10的底部开设有第一通孔11，第一通孔11的横截面的形状为矩形，加热板12上开设有第二通孔13，第二通孔13的横截面的形状为矩形，第一通孔11和第二通孔13上下对齐并通过管道连通，第二通孔13下端连接有开口向上的长方体型的盒体(图中未画出)，盒体的上端的口部边沿密封罩在第二通孔13的外周，盒体的底部开设有缺口，缺口通过排液管连接有储液壶15，储液壶15为上端开口的立方体形状，储液壶15与排液管螺纹连接，方便储液壶15的拆装，排液管内部设置有排液阀14，排液阀14为截止阀；加热板12的底部固定有支撑腿16，支撑腿16的数量为4根并且周向均匀分布在加热板12的底部的边沿。

如图1所示，锅体10内部设置有沿水平方向布置的固定杆21，固定杆21外周套设有转筒20，转筒20的右端封闭，转筒20的左端敞开并螺纹连接有封盖28，方便取放中药材，固定杆21的左端贯穿封盖28并与封盖28转动连接，封盖28左侧的固定杆21上螺纹连接有限位板29；固定杆21的右端贯穿转筒20的右端并且与转筒20转动连接，固定杆21与转筒20同轴布置，转筒20的侧壁由筛孔板制作而成，筛孔的尺寸为0.3cm；固定杆21的右端连接有L型连杆22,L型连杆22的竖直端竖直朝下并且与固定杆21的右端固定连接，L型连杆22的竖直端与转筒20的右端面贴合，限位板29与L型连杆22配合将转筒20进行限位。

L型连杆22的水平端水平朝左布置，L型连杆22的水平端的左端固定连接有沿竖直方向布置的气缸的伸缩轴23，气缸的结构为现有的；转筒20的外周固定套设有第一锥齿轮24，第一通孔11的宽度为第一锥齿轮24的厚度的1.2倍，第一锥齿轮24下端超出转筒20下端的长度为第一通孔11的高度的1.6倍，第一通孔11的长度为第一锥齿轮24外径的1.2倍，避免第一通孔11阻挡第一锥齿轮24转动；第一锥齿轮24上端啮合有第二锥齿轮25，第一锥齿轮24的半径为第二锥齿轮25的两倍，第二锥齿轮25沿水平方向布置，第二锥齿轮25中间同轴固定套设有转轴26，转轴26由电机27驱动，转轴26与电机27的输出轴固定连接，电机27固定在气缸的伸缩轴23上，气缸与电源电连接，气缸电连接有气缸开关；电机27与电源电连接，电机27电连接有电机开关。

转筒20用于装中药材，气缸的伸缩轴23可带动转筒20上下运动，电机27转动带动第二锥齿轮25转动，第二锥齿轮25转动驱动第一锥齿轮24转动，第一锥齿轮24转动带动转筒20转动，从而转筒20内的中药材可以翻动，使中药材受热均匀，一方面使中药材中的有效物质被尽可能多地被煎煮出来，另一方面避免糊锅；煎煮完毕后，利用气缸将转筒20向上提升，然后通过排液阀14将药液排入储液壶15中，然后关闭排液阀14，同理进行后面的再次煎煮，两次煎煮的药液均储存在储液壶15中，药渣保留在转筒20中；煎煮完毕后，利用气缸将转筒20向上提升，停电机27，第二锥齿轮25停止转动，第二锥齿轮25对第一锥齿轮24进行限位，转筒20停止转动，将封盖28取下，便可取出转筒20内的药渣。

为避免设备与药物发生反应，本实施例中的转筒20、第二锥齿轮25、固定杆21、L型连杆22、封盖28、限位板29均采用食品级不锈钢制作。

如图2所示，转筒20内部周向均匀设置有抄板201，抄板201可增强中药材的翻动效果。

如图1和如图3所示，转轴26上设置有与锅体10相配合的盖体30，盖体30包括第一盖体301和第二盖体302，第二盖体302为圆盘状并且半径与锅体10的内径相同，第二盖体302固定套设在L型连杆22上，第二盖体302的左端内切有第一盖体301，第一盖体301为圆盘型，第一盖体301贯穿第二盖体302并与第二盖体302转动连接，第一盖体301固定于第二锥齿轮25上方的转轴26上；第一盖体301与转轴26同布置；转筒20底部与盖体30顶部之间的距离等于锅体10的内侧壁的高度，当转筒20的底部与锅体10的内底部贴合时，盖体30可将锅体10的口部遮盖。

如图4所示，第二盖体302上与第一盖体301的右端接触的地方开设有横截面为半圆形的圆弧形的滑槽36，滑槽36位于第二盖体302的内侧的边沿上，滑槽36的口部朝向第一盖体301，滑槽36的两端均为四分之一球面状的凹槽，第一盖体301的右端开设有盲孔31，盲孔31的轴线沿第一盖体301的径向，盲孔31的横截面的形状为圆形并且半径与滑槽36的横截面的半径一致，盲孔31内滑动连接有滑块32，滑块32的左部为圆柱状并且半径与盲孔31的半径一致，滑块32的右部为半球面并且半径与滑槽36的横截面的半径一致，滑槽36内设置有弹簧33，弹簧33的一端固定在盲孔31底部，滑槽36的另一端固定在滑块32上，盲孔31的上侧开设有可将盲孔31内部与第一盖体301的上方连通的第三通孔34，盲孔31的下侧开设有可将盲孔31内部与第一盖体301的下方连通的第四通孔35，第三通孔34和第四通孔35的轴线均沿竖直方向布置，第四通孔35位于第三通孔34的左下方，盲孔31内部同轴设置有海绵37，本实施例中的海绵37采用的是耐高温海绵，海绵37套设在弹簧33的外周，海绵37为圆柱状并且半径与盲孔31一致，海绵37的左端固定在盲孔31的底部，海绵37的右端固定在滑块32的左端。当滑块32位于盲孔31内部时，滑块32可挤压海绵37，滑块32可将盲孔31内部和第四通孔35之间封堵；当滑块32滑出盲孔31时，海绵37恰好自然伸长，第三通孔34和盲孔31之间被海绵37遮挡，第三通孔34和盲孔31内部之间允许气体通过；第四通孔35始终与盲孔31内部连通。

第一盖体301相对于第二盖体302旋转的过程中，当滑块32与滑槽36对齐时，滑块32在弹簧33的弹力下卡入滑槽36中，海绵37自然伸长并将上方的第三通孔34遮挡，从而第三通孔34和第四通孔35之间允许气体通过，从而第一盖体301下方的水蒸气经过海绵37吸附水分后，气体可排至第一盖体301的上方，锅体10内可泄压；第一盖体301继续转动，滑块32在第二盖体302的挤压下复位至盲孔31内部并且挤压海绵37并将第三通孔34和盲孔31之间封堵，锅体10内可保压，海绵37中挤出的水分经第四通孔35返回至锅体10中，实现海绵37可持续吸附水分、及芳香物质以及中药的刺激性味道。

为避免滑块32从盲孔31中脱离，在第一盖体301停止旋转时，使滑块32被第二盖体302挤压。

气缸伸缩可带动盖体30和转筒20同步上下运动，并且电机27转动的过程中第一盖体301保持旋转，锅体10内自动间歇性泄压。锅体10中泄压的过程中，水蒸气经过海绵37时，水蒸气中的水分和芳香物质以及中药的刺激性味道被海绵37吸附，而气体可经过海绵37排至第一盖体301的上方，锅体10内可泄压，芳香物质以及中药的刺激性味道溶解在水中并可随水一起返回锅体10中，减少水分以及芳香物质的流失，并防止中药的刺激性味道刺激工作人员的口鼻以及呼吸道。

海绵37中被挤压出来的水分顺着第一盖体301的底部流下，第一盖体301旋转，第一盖体301底部的液体受到离心力的作用快速运动至锅体10的内侧壁上并顺着锅体10的内侧壁回流至锅体10底部，实现水分的快速回流。

如图1所示，由于煎药的过程中，第一盖体301的左侧与锅体10的左内侧壁接触，因此滑块32不会从盲孔31中脱离，锅体10内可自动间歇性泄压，避免锅体10内压力过大造成的爆炸事故，并且可持续减少水分以及芳香物质的流失，并防止中药的刺激性味道刺激工作人员的口鼻以及呼吸道。

具体实施过程如下：

将中药材装入转筒20中后，盖上封盖28，在锅体10内加入表2中相应倍数(首次煎煮多加3倍)的纯净水，然后打开气缸开关，气缸向下伸长带动转筒20和盖体30向下运动至转筒20的底部与锅体10的内底部贴合，此时盖体30将锅体10口部遮盖并且盖体30的顶部与锅体10的口部齐平，然后打开加热开关对锅体10内部进行加热并保持微沸0.8h，打开加热开关之后马上打开电机开关，电机27转动带动第一盖体301和第二锥齿轮25转动，一方面第二锥齿轮25驱动第一锥齿轮24转动，第一锥齿轮24带动转筒20转动对中药材进行翻动，另一方面第一盖体301相对于第二盖体302旋转，滑块32间歇性与滑槽36配合，使锅体10内部可间歇性排气泄压。

将中药材第一次煎煮完毕后，利用气缸将转筒20向上提起，并打开排液阀14将锅体10内部的药液排出至储液壶15内，然后关闭排液阀14。

同理对中药材进行第二次煎煮并将第二次煎煮的药液排至储液壶15中。第一次和第二次煎煮的药液合并。将储液壶15从排液管上取下方便使煎煮后的药液进入下一工序。

与现有煎药锅相比，现有的煎药锅无法实现在盖上盖体30的情况下对中药材进行搅拌，搅拌时必须将盖子揭开，频繁开盖会导致温度流失，若不及时对中药材进行搅拌翻动，则会导致糊锅，因此无法保证煎药的效果，煎药的过程中产生的水蒸气会带走部分中药的有效成分，影响最终的药效，水分蒸发过快会导致中药中的有效成分未充分释放进药液中；而本实施例中的煎药设备，可将盖体30盖上起到保温和保水作用的同时，转筒20转动带动中药材向上运动后又在自身重力下落下，如此往复，模拟炒菜的过程，使中药材受热均匀，避免糊锅的同时，使中药材中的有效成分尽可能多地进入药液中，使中药材的价值利用最大化，保证煎药的效果；转筒20转动还可激起锅体10内药液的震荡，对药液起到搅拌的作用，避免药液中的沉淀物质导致的糊锅；由于药材在下落的时候会激起锅体10内的药液飞溅，因此设置盖体30可避免药液溅出锅体10外；设置盖体30还可使含药物挥发成分的水蒸气在海绵37中和盖体30的底部凝集,变成水珠回流至锅体10内,由此减少药物有效成分的丢失，同时避免味道外溢，第一盖体301旋转使滑块32间歇性与滑槽36配合实现锅体10内自动间歇性泄压，提高安全性。

表3：各实施例中最终产品中的有毒成分测定和指标成分含量损失测定

表3

苍术苷二钾盐为炒苍耳子的毒性成分。《中国药典》(2015年版一部)规定，炒苍含苍术苷应为“0.10％-0.30％”，本滴鼻剂的制备方法制备出来的滴鼻剂中苍术苷的含量在“0.10％-0.30％”范围内，符合该版药典规定限量，位于安全限量范围。药液先离心去沉淀与药液在未去沉淀时比较，指标成分含量损失小于等于1.2％。因此，制剂先沉淀除杂，获取澄清液，在有效维持指标成分含量的前提下又减少沉淀物、改善成品外观。

药效性能测试

一、临床资料

1.病例来源：所有患者均来自2009年1月至2011年4月贵州中医药大学第二附属医院眼耳鼻咽喉科门诊，共120例。

2.诊断标准：

2.1中医诊断及辨证依据：参照国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》[7]鼻渊以大量脓性或粘性鼻涕，鼻塞，头昏或头痛为主要症状。可伴发热及全身不适等症。鼻腔检查粘膜肿胀、充血，鼻腔或后鼻孔有较多的粘性或脓性分泌物。X线或鼻窦CT摄片有阳性表现。白细胞总数及中性粒细胞可有增高。辨证实证分为：1.肺经风热：多见于发病初期，多因外感而急性发作。鼻塞，涕多色白或微黄，头痛，咳嗽，咯痰。鼻粘膜充血，鼻甲肿大。舌苔薄白，脉浮数。2.胆经郁热：鼻塞、头痛较甚，涕多色黄而浊。身热，口渴，大便干燥。鼻粘膜充血明显，且肿胀，鼻腔内可见较多脓性分泌物。舌红，苔黄腻，脉弦数。3.脾胃湿热：鼻塞重而持续，黄浊量多。伴头重，胸闷脘痞，小便黄赤，鼻粘膜充血肿胀，鼻腔内有较多黄浊分泌物。舌苔黄腻，脉滑数。

2.2西医诊断标准：参照《耳鼻咽喉头颈外科学》[1]急性鼻-鼻窦炎的诊断：鼻塞、脓涕较多，头痛或局部压迫痛，可伴有一定程度的嗅觉障碍。鼻内镜检查可见鼻甲肿胀，鼻道内脓性分泌物。影响学辅助诊断X线平片或CT可见窦腔形态变化，及窦腔内粘膜不同程度增厚，窦腔密度增高，或息肉影，如窦腔内积聚脓性分泌物，则可见液平面。

3.纳入与排除病例标准

3.1纳入标准：

经临床明确诊断为急性鼻-鼻窦炎患者；

符合中西医诊断标准，同时符合中医辩证为实证者；

年龄5-80岁，男女不限，能够坚持配合本次治疗者；

体健，无心、脑、肾等其他器质性病变者。

3.2排除标准：

(1)不符合中西医诊断标准，或中医辨证为虚证者；

(2)排除不能自主用药配合治疗者及不能坚持治疗者；

(3)排除合并类风湿、系统性红斑狼疮、酒精性肝硬化、哮喘、淋巴系肿瘤心脏粘液瘤者、烧伤急性感染等患者；

(4)排除孕期哺乳期患者；

(5)排除合并心、脑、肾等其他器质性病变者；

(6)长期服用其它有关治疗药物或使用其它治疗方法，且不能终止者。

研究方法

本次研究病例均来自贵州中医药大学第二附属医院眼耳鼻咽喉科门诊，将纳入诊断标准的120例患者，随机单盲分成治疗组(60例)及对照组(60例)。并考虑可能影响结果的主要因素如年龄、性别等因素，进行均衡性检验，以保证组间的可比性(P>0.05)。两组治疗前后进行临床及实验室观察并记录。两组治疗期间忌食辛辣海鲜等食物，注意脱离粉尘等诱发因素。若有不适，均应及时就诊。

病例分组

1.1治疗组共60例，其中男28例，女32例，最大年龄75岁，最小年龄8岁，20岁以下6人，20-30岁30人，40-50岁10人，60岁以上7人，平均年龄37.65±15.92岁。

1.2对照组共60例，男26人，女34例，最大年龄74岁，最小年龄9岁，20岁以下8人，20-30岁26人，40-50岁22人，60岁以上4人，平均年龄37.32±14.86岁。经统计两组间性别及年龄均无显著性差异，具有可比性(P>0.05)。

药物制备

2.1本发明滴鼻剂

贵州中医药大学第二附属医院药学部制剂室，每支10ml。批号：20081201

2.2 1％呋麻滴鼻剂：

上海运佳黄浦制药有限公司生产，每支10ml。批号国药准字：H31022695。

3.用药方法：

3.1治疗组：嘱患者擤净鼻腔分泌物后，予本发明剂滴鼻，每次2滴，每天3次，治疗7天后停药。分别在治疗7天前后及停药14天后记录临床症状、体征。

3.2对照组：嘱患者擤净鼻腔分泌物后，予1％呋麻滴鼻剂滴鼻：每次2滴，每天3次，治疗7天后停药。分别在治疗7天前后及停药14天后记录临床症状、体征。

三、疗效观察

3.1疗效判定依据：

临床观察的症状、体征进行量化积分如下[8]：

鼻塞:无鼻塞(0分)；间歇性鼻塞(2分)；鼻塞持续时间长(4分)；持续鼻塞，张口呼吸(6分)。

流涕：无流涕(0分)；多为黏脓涕，擤涕<5次/天(2分)；擤涕5～10次/天，涕量较多，多为脓涕(4分)；擤涕>10次/天，黄脓涕持续(6分)。

头痛：无头痛(0分)；轻微头痛(2分)；头痛明显(4分)；头痛难忍(6分)。

鼻粘膜充血肿胀：中下鼻甲无充血肿大(0分)；中下鼻甲轻度充血肿大，鼻道间歇1～2mm(2分)；中下鼻甲明显充血肿大，鼻道间隙<1mm(4分)；中下鼻甲严重充血肿大，鼻道无间隙(6分)。

3.2疗效判定方法：

临床疗效判定如下[8]：

治疗后积分减少率＝(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100％。

痊愈：症状体征消失，积分减少率≥95％；

有效：症状体征明显改善，积分减少率≥30％；

无效：症状体征减轻或无明显减轻，积分减少率<30％。

3.3疗效判定时间：

两组治疗前症状体征按照症状体征量化表进行积分计算，治疗7天后继续观察并按照上述判定依据进行临床疗效判定；停药14天后再次进行临床疗效判定，并将所得数据进行统计学处理。

3.4血清IL-6的检查：

患者血清白介素-6含量均由贵州中医药大学第二附属医院检验科负责检验，所用试剂为天津九鼎生物科技有限公司所提供的人白介素-6(IL-6)放射免疫试剂盒，其正常参考值为：30.82-131.74pg/ml。分别在两组治疗7天前后进行抽血测定观察。并将数据资料进行统计学处理。

4.3统计处理：所有计量资料均采用SPSS17.0统计软件进行处理。

四、研究结果

本次研究共120例，治疗组60例，经临床观察未见不良反应及用药不适症状。对照组60例，用药后有29例诉偶有鼻腔干燥不适。经临床观察，本次试验结果图表如下：

表1.治疗7天后症状体征积分统计情况：

注：与对照组比“△”P＝9.79>0.05，“△△”P＝0.751>0.05。“*”与治疗组治疗前比P＝0.00<0.05，“**”与对照组治疗前比P＝0.00<0.05。

表2.停药14天后症状体征积分统计情况：

注：与治疗前比：“△”P＝0.00<0.05，“**”P＝0.00<0.05。“*”与对照组相比P＝0.029<0.05。

表3.治疗7天后的临床疗效：

注：“*”与对照组相比P＝0.589<0.05。

表4.停药后14天后的临床疗效：

注：“*”与对照组相比P＝0.037<0.05。

表5.白介素-6(IL-6)两组治疗前后的变化

注：与对照组相比：“*”p＝0.749>0.05，“△”p＝0.00<0.05。与对照组治疗前比：“△△”：p＝0.00<0.05，“**”与治疗组治疗前比：p＝0.00<0.05。

五、疗效分析：

表1：患者治疗前症状体征的量化积分具有可比性(P>0.05)。经治疗7天后，治疗组症状积分4.733±3.844，对照组症状积分5.133±4.204，两组症状积分较治疗前均明显下降，经统计学处理后，两组治疗后的积分与治疗前相比均有显著性差异(P<0.05)，治疗后两组间的积分却无显著性差异(P>0.05)，说明治疗7天后两组药物均有效，但两组药物间的疗效无明显差异。

表2：停药14天后两组积分均下降，且经统计学处理后，两组治疗前后有显著性差异(P<0.05)，而组间比较也有显著性差异(P<0.05)。说明停药14天后，本发明剂滴鼻治疗急性鼻-鼻窦炎效果优于1％呋麻滴鼻剂。

表3、表4是关于临床疗效的判定，治疗7天后治疗组的总有效率是90％，对照组的总有效率88.33％，两组数据经统计学处理，无显著性差异(P>0.05)，停药14天后的临床疗效判定，经统计治疗组总有效率为81.67％，对照组总有效率为63.33％，经统计学处理，具有显著性差异(P<0.05)，与症状积分一致说明：两种药物治疗急性鼻-鼻窦炎在急性期均有一定的效果，但停药后的观察显示本发明剂滴鼻的效果更优于1％呋麻滴鼻剂。

表5可见：纳入本次实验观察的120例急性鼻-鼻窦炎患者的血清IL-6含量分别均高于正常值，治疗前两组IL-6的含量经统计学处理具有可比性(P>0.05)。分别经过本发明剂滴鼻及1％呋麻滴鼻剂治疗7天后，治疗组IL-6含量下降至110.22±16.94pg/ml，对照组血清IL-6含量下降至125.46±14.59pg/ml。经统计学处理后：治疗后的两组间的血清IL-6含量具有显著性差异(P<0.05)，因治疗组下降较对照组下降稍明显，故可以说明本发明剂滴鼻的对降低血清IL-6这一炎症因子的作用优于1％呋麻滴鼻剂。

IL-6是一种典型的具有多种生物学功能的细胞因子,主要参与机体细胞免疫、炎症反应、造血调控等活动[9]。IL-6不但能介导炎症反应,又具有抗炎效应。前者可以诱导细胞内的黏附分子及趋化中性粒细胞以产生炎症反应；后者可以对炎性细胞因子中的IL-1β、TNF-α等因子产生一定的抑制作用[10]。急性鼻-鼻窦炎作为一种急性发作的炎症性疾病，同样可引起炎症反应，激活前炎症因子IL-6。当鼻黏膜受到细菌、病毒侵袭时，由于局部分泌型免疫球蛋白水平的降低导致局部黏膜的清除能力降低,使体内的细胞因子通过血液运输到机体的各个部位,其中也包括IL-6，故导致血清IL-6含量的升高。根据这一关系，可以推测如果控制机体的炎症，就可以相应控制血清中的炎症因子的含量，其中也包括IL-6。故观察急性鼻-鼻窦炎患者治疗前后的血清中IL-6的含量，就可以证明本发明剂滴鼻的对降低IL-6含量具有一定的作用。

经过本次试验，可以得出如下结论：患者治疗前后症状体征的量化积分及临床疗效均显示本发明剂滴鼻及1％呋麻滴鼻剂治疗急性鼻-鼻窦炎的短期疗效显著，但两药的疗效无明显区别(P>0.05)。但停药14天后本发明剂滴鼻的效果优于1％呋麻滴鼻剂(P<0.05)。而血清IL-6的含量变化显示，两组药物对炎症因子IL-6的含量均有影响，而本发明剂滴鼻对降低血清IL-6这一炎症因子的作用优于1％呋麻滴鼻剂。

本发明剂滴鼻治疗急性鼻-鼻窦炎的短期疗效同1％呋麻滴鼻剂一样，可以迅速有效缓解患者不适症状，同时其停药14天后的疗效远高于1％呋麻滴鼻剂治疗组。通过观测血清Il-6含量的变化，研究显示两药均有不通程度的抗炎作用，但本发明剂滴鼻的抗炎作用稍优于1％呋麻滴鼻剂的抗炎作用。

在本次研究中发现，对照组采用1％呋麻滴鼻剂治疗时，患者诉滴药后2-3秒迅速改善鼻腔通气的情况，但药效维持时间偏短约1-3小时，药物时效过后仍存在鼻阻塞，甚至症状较前稍显加重，持续滴药4-6天后部分患者自感鼻腔干燥，鼻腔内分泌物结痂，需冲洗后方可将鼻腔清理干净。治疗组采用本发明剂滴鼻治疗60例患者未出现鼻腔干燥，鼻腔内干痂情况，滴药后同样可以在2-3秒内缓解鼻腔通气情况，持续时间约4-6小时，部分患者在滴药约2-3分钟后可见大量清水样或者黄脓样分泌物流出，治疗3-5天后，鼻腔内分泌物未见继续流出，部分患者在治疗4-6天后症状甚至完全消失。经检查鼻腔内清洁，鼻道内未见干痂，鼻粘膜未出现萎缩情况。

以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (7)

1.一种滴鼻剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)准备如下重量比组分的原料：鱼腥草80-100份、鹅不食草80-100份、肿节风80-100份、鸭跖草80-100份、马齿苋70-90份、苍耳子80-90份、辛夷花100-106份、石菖蒲70-80份、麻黄50-60份、冰片0.1-1份；

(2)将辛夷花、石菖蒲两味药混合，加入药材重量10-12倍的水，放入液体真空浓缩煎药机中，在减压状态下煎煮，提取并收集芳香水，备用；

(3)将步骤(2)中余下的水提液趁热过滤，得药液Ⅰ，弃去药渣；

(4)将步骤(2)中芳香水于60-72℃下进行重蒸馏，收集重蒸馏的芳香水备用；

(5)将鱼腥草、鹅不食草、肿节风、鸭跖草、马齿苋、苍耳子和麻黄七味药混合，加入药材重量11-15倍量水煎煮，保持微沸0.8-1.2小时，趁热分出煎液得药液Ⅱ；

(6)合并药液Ⅰ、药液Ⅱ，常压浓缩至料液比为1.31-1.34g/ml，得水煎浓缩液；

(7)将水煎浓缩液在离心机中离心，分取上清液；

(8)将清液与重蒸馏的芳香水混合，搅拌混匀即得滴鼻剂水提药液。

(9)在20Xml 95％的药用乙醇中加入1Xg聚乙二醇，搅拌溶解后加入冰片，搅拌溶解后少量多次的加入到滴鼻剂水提药液中，边加边搅拌，最后加蒸馏水至1000Xml，即得滴鼻剂(X为倍数)。

2.根据权利要求1所述的一种滴鼻剂的制备方法，其特征在于：将步骤(5)中的药渣再依次加入药材重量的8-12倍水煎煮，并重复1-3次，每次煎煮保持微沸0.8-1.2小时，趁热分出每次的煎液，合并多次煎液，得药液Ⅱ。

3.根据权利要求1所述的一种滴鼻剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的真空度为0.07-0.08MPa，并将混合料加热至80-87℃。

4.根据权利要求1所述的一种滴鼻剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中提取芳香水的时间为4-7个小时，每隔一个小时收集一次。

5.根据权利要求1所述的一种滴鼻剂的制备方法，其特征在于：步骤(7)中离心的时间为1-5min，转速为1000-5000转/min。

6.根据权利要求1所述的一种滴鼻剂的制备方法，其特征在于：步骤(9)中在制取滴鼻剂的过程中添加羟苯乙酯。

7.根据权利要求1所述的一种滴鼻剂的制备方法，其特征在于：聚乙二醇的分子量为600。