CN110327359A - 苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂以及在制备硼中子俘获治疗药物中的应用。苯硼酸分子本身可作为细胞核靶向性硼俘获剂，也可连接抗体制备抗体药物偶联苯硼酸硼俘获剂，还可溶于生理盐水得到苯硼酸溶液硼俘获剂。此外，还可使用脂质体包裹苯硼酸形成脂质体硼俘获剂。苯硼酸除了摄取入胞分布，还可进一步进入细胞核；制备的硼俘获剂，可在同样的胞内硼含量情况下，发挥更大的硼中子俘获治疗疗效，且生物相容性良好。

Description

苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用
技术领域
本发明涉及硼中子俘获治疗药物研发技术领域，具体涉及苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁人类健康，给全社会带来了沉重的负担。目前肿瘤治疗的主要技术手段有放疗、化疗、手术治疗和免疫治疗等，但是相当一部分肿瘤患者(如转移性肿瘤、复发性肿瘤、浸润性肿瘤等)并未能从中获益。
硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy，BNCT)是一种基于核俘获和裂变反应的精准放射治疗模式，它可以通过发生在肿瘤细胞内的原子核反应来摧毁癌细胞。其工作原理为：稳定性同位素10硼(10B)靶向递送至肿瘤细胞后，应用生物损伤很小的超热中子照射激发10B发生裂变反应：10B+n→4He(1.47MeV)+7Li(0.84MeV)+γ(0.48MeV)。4He和7Li在组织中的射程仅为一个细胞大小，杀伤范围局限于高摄取10B的肿瘤组织细胞，而对未摄取10B的正常组织几乎没有伤害。此外，4He和7Li比常规肿瘤放疗使用的X射线有更强的生物学效应，疗效不受肿瘤区域低氧条件限制。因此，BNCT可选择性在细胞尺度内高效杀伤肿瘤细胞，同时尽可能减少对患者的毒副作用，具备良好肿瘤治疗应用前景。
成功的BNCT需要高肿瘤亲和力的硼俘获剂，具体要求：(1)肿瘤组织相对高摄取(每克肿瘤组织至少摄取20μg 10B，相当于每个细胞至少含109个10B)；(2)正常组织相对低摄取(肿瘤组织10B浓度比周围组织和血液高3倍以上)。在BNCT开展之初采用了硼酸及其衍生物作为硼药，这类药物肿瘤选择性差，靶组织滞留时间短，临床试验以失败告终。第2代硼药在应用效果上有了较大改进，毒性也很低，其中2个药物仍为BNCT临床试验的主要硼药：4-硼-L-苯丙氨酸(BPA)和多面体硼烷(BSH)。然而，BPA和BSH肿瘤靶向效果不理想，有必要开发新型硼俘获剂。
BNCT作用过程中产生的4He和7Li射程很短，因而10B的胞内定位直接影响疗效。现有研究认为，定位细胞核中的10B产生的疗效是细胞浆内同等含量10B的10倍。距离肿瘤细胞核越近的10B接受中子射线照射后裂变产生的高线性能量传递射线击中核内DNA的几率越高，更容易杀灭肿瘤细胞。
发明内容
针对本领域存在的不足之处，本发明提供了苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用。发明人发现苯硼酸中的硼酸基团具备进入细胞核特性，苯硼酸具备良好肿瘤细胞摄取和细胞核靶向性。
苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用。制备得到的细胞核靶向性的硼俘获剂可应用于硼中子俘获治疗。
作为优选，所述的苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用，苯硼酸分子连接抗体制备抗体药物偶联苯硼酸硼俘获剂。
作为优选，所述抗体药物偶联苯硼酸硼俘获剂的制备方法具体步骤包括：带羧基活性基团抗体溶于超纯水中，用盐酸调节pH至4.5～5.5，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌2～6h后加入氢氧化钠调节pH至7.4～8.0，加入4-氨基苯硼酸，继续搅拌48～60h，然后使用蒸馏水为透析液透析48～72h，减压冷冻干燥即得所述的抗体药物偶联苯硼酸硼俘获剂。
作为优选，所述的4-氨基苯硼酸、带羧基活性基团抗体、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为2:1:2:2。
作为优选，所述的透析使用截留分子量为500的透析袋。
作为优选，所述的苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用，脂质体包裹苯硼酸形成脂质体硼俘获剂。
作为优选，所述脂质体硼俘获剂的制备方法具体步骤包括：
(1)将氢化大豆磷脂(HSPC)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)、胆固醇(CHOL)溶于氯仿，50～70℃负压下蒸干有机溶剂形成薄膜；
(2)得到的薄膜用苯硼酸(PBA)水溶液水化，形成均匀的乳化液体，超声后过滤获得脂质体溶液；
(3)将过滤得到的脂质体溶液转移至透析袋，使用蒸馏水为透析液透析6～12h，减压冷冻干燥即得所述的脂质体硼俘获剂。
作为优选，所述的氢化大豆磷脂(HSPC)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)、胆固醇(CHOL)、苯硼酸的摩尔比为2:1:2:1。
作为优选，步骤(2)中，所述超声具体为水浴超声15～30min后使用200～300W探头超声1～10min，有利于进一步控制粒径。
作为优选，步骤(2)中，所述过滤使用0.22μm水系滤膜。
作为优选，步骤(2)中，所述过滤的次数为2～3次。
作为优选，步骤(3)中，所述的透析使用截留分子量为3500的透析袋。
作为优选，所述的苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用，苯硼酸溶于生理盐水得到苯硼酸溶液硼俘获剂。
本发明还提供了苯硼酸在制备硼中子俘获治疗药物中的应用，所述的苯硼酸作为细胞核靶向性硼俘获剂。
作为优选，所述的苯硼酸在制备硼中子俘获治疗药物中的应用，所述的苯硼酸含有10B。
本发明与现有技术相比，主要优点包括：
(1)苯硼酸除了摄取入胞分布，还可进一步进入细胞核；
(2)制备的硼俘获剂，可在同样的胞内硼含量情况下，发挥更大的BNCT疗效；
(3)制备的含硼制剂，生物相容性良好。
附图说明
图1为实施例1的PBA和BPA对B16F10细胞的细胞毒性图；
图2为实施例2的RHB和PBA-RHB孵育B16F10细胞2小时后的核质荧光分布图；
图3为实施例2的RHB和PBA-RHB孵育B16F10细胞6小时后的核质荧光分布图；
图4为实施例2的RHB和PBA-RHB孵育B16F10细胞12小时后的核质荧光分布图；
图5为实施例3的PBA在B16F10细胞核质中硼分布图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1小分子苯硼酸(PBA)硼俘获剂对B16F10细胞的细胞毒性实验
取对数生长期的B16F10细胞接种于96孔板中，每孔细胞数量为5×103，在37℃，5％CO2细胞培养箱中培养24h后撤除培养液，每孔加入200μL含PBA或4-硼-L-苯丙氨酸(BPA)培养液，设置7个等比浓度梯度，置于细胞培养箱中继续孵育48h后撤除培养液，每孔加入100μL含10％CCK8的培养液，继续培养4h后在振荡器上振荡2min，使用酶标仪于450nm波长下测得OD值，采用公式计算细胞生存率评价细胞毒性：
如图1所示，BPA是临床应用多年的安全性硼俘获剂，在同样浓度下，PBA对细胞的毒性和BPA差不多，证明PBA同样具备生物安全性，是具备良好应用前景的硼俘获剂。
实施例2小分子苯硼酸(PBA)硼俘获剂在B16F10细胞核质荧光分布情况
氨基修饰后的苯硼酸(4-氨基苯硼酸)溶解于水，加入1当量罗丹明B和EDCI催化剂反应过夜后透析12h，得到罗丹明(RHB)荧光标记的PBA(PBA-RHB)。用RHB和PBA-RHB溶液孵育B16F10细胞(浓度均为5μg/ml)，孵育时间分别2小时、6小时和12小时，细胞漂洗后固定，DAPI染色标记细胞核，共聚焦显微镜下评估细胞核质荧光分布情况。
如图2所示，孵育2小时后PBA-RHB红色荧光明显在细胞核内有分布，在6小时PBA-RHB红色荧光仍有部分在细胞核内(图3)，但12小时后细胞核内基本很少有PBA-RHB红色荧光(图4)。三个时间点RHB均未入细胞核，说明苯硼酸具备细胞核靶向作用，携带红色荧光RHB进入细胞核内，但是这也具窗口时间，时间太长也会外排出细胞核。
实施例3小分子苯硼酸(PBA)硼俘获剂在B16F10细胞核质分布情况
配制硼浓度为1μg/mL的PBA孵育B16F10细胞4小时后分别用ICP-MS方法评估每百万个细胞内硼摄取量(n＝3)，同时应用细胞核提取试剂盒获取细胞核后用ICP-MS方法评估每百万个细胞核内硼摄取量(n＝3)。
如图5所示，B16F10细胞对PBA制剂有大于20ng B/106cells摄取量，其中一半以上的硼位于细胞核内，制剂效果满足预期设计，适合进一步修饰或包裹于纳米制剂内实现体内肿瘤靶向递送。
实施例4
苯硼酸分子连接抗体制备抗体药物偶联苯硼酸硼俘获剂，具体步骤包括：带羧基活性基团抗体溶于超纯水中，用盐酸调节pH至5，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌4h后加入氢氧化钠调节pH至8，加入4-氨基苯硼酸，继续搅拌48h，然后使用蒸馏水为透析液透析48h，减压冷冻干燥即得所述的抗体药物偶联苯硼酸硼俘获剂。
其中，4-氨基苯硼酸和带羧基活性基团抗体的摩尔比为2:1，透析使用截留分子量为500的透析袋。
实施例5
脂质体包裹苯硼酸形成脂质体硼俘获剂，具体步骤包括：
(1)将氢化大豆磷脂(HSPC)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)、胆固醇(CHOL)溶于氯仿，60℃负压下蒸干有机溶剂形成薄膜；
(2)得到的薄膜用苯硼酸(PBA)水溶液水化，形成均匀的乳化液体，水浴超声20min，200W探头超声5min进一步控制粒径后，使用0.22μm水系滤膜过滤2次获得脂质体溶液；
(3)将过滤得到的脂质体溶液转移至透析袋，使用蒸馏水为透析液透析6h，减压冷冻干燥即得所述的脂质体硼俘获剂。
其中，氢化大豆磷脂(HSPC)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)、胆固醇(CHOL)、苯硼酸的摩尔比为2:1:2:1，透析使用截留分子量为3500的透析袋。
此外应理解，在阅读了本发明的上述描述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用，其特征在于，苯硼酸分子连接抗体制备抗体药物偶联苯硼酸硼俘获剂。
3.根据权利要求2所述的苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用，其特征在于，所述抗体药物偶联苯硼酸硼俘获剂的制备方法具体步骤包括：带羧基活性基团抗体溶于超纯水中，用盐酸调节pH至4.5～5.5，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌2～6h后加入氢氧化钠调节pH至7.4～8.0，加入4-氨基苯硼酸，继续搅拌48～60h，然后使用蒸馏水为透析液透析48～72h，减压冷冻干燥即得所述的抗体药物偶联苯硼酸硼俘获剂。
4.根据权利要求3所述的苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用，其特征在于，所述的4-氨基苯硼酸、带羧基活性基团抗体、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为2:1:2:2；
所述的透析使用截留分子量为500的透析袋。
5.根据权利要求1所述的苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用，其特征在于，脂质体包裹苯硼酸形成脂质体硼俘获剂。
6.根据权利要求5所述的苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用，其特征在于，所述脂质体硼俘获剂的制备方法具体步骤包括：
(1)将氢化大豆磷脂、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、胆固醇溶于氯仿，50～70℃负压下蒸干有机溶剂形成薄膜；
(2)得到的薄膜用苯硼酸水溶液水化，形成均匀的乳化液体，超声后过滤获得脂质体溶液；
(3)将过滤得到的脂质体溶液转移至透析袋，使用蒸馏水为透析液透析6～12h，减压冷冻干燥即得所述的脂质体硼俘获剂。
7.根据权利要求6所述的苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用，其特征在于，所述的氢化大豆磷脂、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、胆固醇、苯硼酸的摩尔比为2:1:2:1；
步骤(2)中，所述超声具体为水浴超声15～30min后使用200～300W探头超声1～10min，所述过滤使用0.22μm水系滤膜，次数为2～3次；
步骤(3)中，所述的透析使用截留分子量为3500的透析袋。
8.根据权利要求1所述的苯硼酸在制备细胞核靶向性的硼俘获剂中的应用，其特征在于，苯硼酸溶于生理盐水得到苯硼酸溶液硼俘获剂。
9.苯硼酸在制备硼中子俘获治疗药物中的应用，其特征在于，所述的苯硼酸作为细胞核靶向性硼俘获剂。
10.根据权利要求9所述的苯硼酸在制备硼中子俘获治疗药物中的应用，其特征在于，所述的苯硼酸含有10B。
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