CN110325183A - 瓜氨酸治疗镰状细胞危象 - Google Patents

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Abstract

给予瓜氨酸治疗镰状细胞病及其他镰状细胞病并发症的方法。

Description

瓜氨酸治疗镰状细胞危象
发明领域
本发明总体上涉及用瓜氨酸治疗镰状细胞疾病患者和镰状细胞危象患者。
背景技术
一氧化氮
一氧化氮是一种强力血管扩张剂，由血管内皮细胞响应多种不同刺激而产生。一氧化氮由血管内皮细胞扩散到血管平滑肌细胞，在那里激活鸟苷酸环化酶，引起细胞内环GMP(cGMP)水平升高。cGMP水平升高继而令血管平滑肌细胞松弛、血流量增加。NO半衰期极短因而能够实施非常紧密的血管调节。
一氧化氮由不同的一氧化氮合酶(NOS)同型酶合成。内皮NOS(eNOS)是一种组成型酶，负责钙-钙调蛋白依赖性的产生基线水平的NO。诱导型NOS(iNOS)响应某些细胞因子和炎性刺激而催化非钙依赖性地产生大量NO。第三种形式的NOS是神经元NOS(nNOS)，在中枢神经系统和外周神经系统中充当神经递质。内皮细胞从精氨酸产生内源性NO。Palmer等，Biochem Biophys Res Commun(1988)153:1251–6；Moncada等，N Engl J Med(1993)329:2002–12。事实上，两种尿素循环酶，精氨基琥珀酸合成酶(ASS)和精氨基琥珀酸裂解酶(ASL)，参与内皮组织中NO的再生途径(图1)。
作为缺陷废氮处理一部分的肝尿素循环被发现在两种一氧化氮前体即精氨酸和瓜氨酸的生产中具有非常重要的作用。精氨酸是碱性氨基酸，主要由尿素循环合成(图1)。瓜氨酸是天然氨基酸，是尿素循环中的第一个中间体(图1)，也是精氨酸和一氧化氮(NO)的前体。肝尿素循环的前两步由氨甲酰磷酸合成酶I(CPSI)和鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)进行，局限于肝脏和肠道的线粒体中，该循环路径的其余部分则遍布全身包括肺血管内皮。Summar(1998)Journal of Inherited Metabolic Disease 21(S1):30-39。
下一个尿素循环步骤中，瓜氨酸由线粒体转运至细胞质。瓜氨酸由选择性膜转运体胞内转运后迅速地被精氨琥珀酸合成酶(AS)和精氨基琥珀酸裂解酶(AL)转化为精氨酸。精氨琥珀酸合成酶(AS)是胞质尿素循环酶系中的第一个，它将瓜氨酸与天冬氨酸结合形成精氨基琥珀酸。见图1。精氨基琥珀酸裂解酶(AL)从精氨基琥珀酸切掉富马酸以形成精氨酸。见图1。
瓜氨酸与尿素循环
NO途径新的底物供应完全来自作为正常尿素循环功能一部分的瓜氨酸生产。因此，理论上NO生产与尿素循环功能之间存在关联。精氨酸的胞内浓度数倍高于循环血浆浓度，但NOS功能似乎是由精氨酸血浆浓度调控的。目前的理论认为这一现象是因为精氨酸转运体CAT-1和eNOS在质膜内的胞内共定位所致。CAT-1摄取的血浆精氨酸直接进入通过eNOS的NO合成通道，而胞内精氨酸储备则各自分隔无法用到。精氨酸和瓜氨酸都可口服提供，但肠道具有部分完整的尿素循环，精氨酸酶将大部分膳食精氨酸转化为尿素。正常志愿者中，口服L-瓜氨酸提高循环精氨酸浓度甚于口服精氨酸。因此，全身性瓜氨酸提供组织中生产NO更可靠的模式。
镰状细胞病
镰状细胞病(SCD)是一组遗传性血液病。最常见的类型称为镰状细胞性贫血(SCA)。它导致血红细胞中的携氧蛋白血红蛋白异常。在某些情况下，这会造成刚性的镰刀形状。在5至6个月大的时候可能会出现许多健康问题，例如疼痛发作(“镰状细胞危象”)、贫血、细菌感染和中风。随着患者年龄的增长可能会发展成长期疼痛。发达国家SCD患者的平均预期寿命为40至60岁。“镰状细胞病”，国家心、肺和血液研究所网站(National Heart,Lung,and Blood Institute website)(2016)。
镰状细胞病是遗传性的，当患者的血红蛋白基因同质异常时引起该病。国家心、肺和血液研究所网站(National Heart,Lung,and Blood Institute website)(2016)。根据各个血红蛋白基因的确切突变，存在几种亚型。SCD会因温度变化、应激、脱水和高海拔而引发。单个异常拷贝的人通常没有症状，被称为具有镰状细胞性状(trait)。通过血检来诊断，有些国家对全体婴儿在出生时进行该病筛查。也可以在怀孕期间进行诊断。“镰状细胞病”，国家心、肺和血液研究所网站(2016)。
镰状细胞病患者治疗可包括接种疫苗和抗生素预防感染、高液体摄入、叶酸补充和止痛药。其他措施可包括输血和羟基脲(hydroxycarbamide，hydroxyurea)给药。少部分人能通过骨髓细胞移植治愈。“镰状细胞病”，国家心、肺和血液研究所网站(2016)。
截至2013年，约有320万人患有镰状细胞病，另有4300万人有镰状细胞性状。全球 疾病负担研究2013(Global Burden of Disease Study 2013)研究组(2015)柳叶刀386。据信约80％的镰状细胞病病例发生在撒哈拉以南非洲。Rees等，(2010)柳叶刀376(9757):2018–31。比较高发的还有印度、阿拉伯半岛部分地区以及生活在世界其他地区的非洲裔人中。Elzouki和Abdelaziz(2012)，临床儿科教科书(Textbook of clinical pediatrics) (第2版)，柏林:施普林格出版社(Springer)，第2950页。2013年，该病造成176,000人死亡，超出1990年的113,000人死亡。GBD 2013死亡率和死亡原因(Mortality and Causes ofDeath)，研究组(2014年12月17日)。“1990-2013年240种死因的全球、地区和国家年龄-性别特异性全因和特定原因死亡率：对全球疾病负担研究2013的系统分析”，柳叶刀385:117-171。该病最早的记载可见美国医生詹姆斯·B·赫里克(James B.Herrick)于1910年医学文献中描述。Savitt和Goldberg(1989)JAMA 261(2):266–71；Serjeant(2010)British Journal of Haematology 151(5):425–9。镰状细胞病可引起各种急性和慢性并发症，其中有些是高死亡率的。Yawn等，(2014)JAMA 312(10):1033–48。
骨髓移植是目前唯一可用于镰状细胞性贫血的治疗方法。但捐赠者很难找，而且过程有严重风险，包括死亡。因此，镰状细胞性贫血治疗通常旨在避免危象、缓解症状和预防并发症。梅奥诊所(Mayo Clinic)网站“镰状细胞性贫血—治疗与药物(Sickle CellAnemia—Treatments and Drugs)”(2016)。因此，本领域需要对镰状细胞性贫血和镰状细胞危象更好的治疗手段。
发明实施方式的概述
本发明提供治疗患者镰状细胞病的方法，包括给予有需要的患者含有效量瓜氨酸的组合物。本发明还提供治疗患者镰状细胞性贫血的方法，包括给予有需要的患者含有效量瓜氨酸的组合物。或者，本发明提供治疗患者镰状细胞危象并发症的方法，包括给予有需要的患者含有效量瓜氨酸的组合物，所述并发症可以是镰状细胞危象、血管闭塞危象、急性胸部综合征、再生障碍性危象、溶血性危象、指趾炎、急性胸部综合征、癫痫发作、中风、缺血、短暂性脑缺血发作、缺血性结肠炎或其组合。有效量的瓜氨酸可以是100-1,000mg/kg；尤其，有效量的瓜氨酸可以是100、200、300、400、500、600、700、800、900或1,000mg/kg，瓜氨酸可以按剂量单位形式提供。根据本发明，瓜氨酸给药可以是经口、静脉或其组合。
一些具体实施方式中，镰状细胞病包括镰状细胞性贫血的患者同时也是瓜氨酸缺乏的，给予有效量的瓜氨酸可使患者血浆瓜氨酸水平升高至超过37μmol/L，更好的是，患者血浆瓜氨酸水平升高至超过100μmol/L；还要好的是，患者血浆瓜氨酸水平升高至约100–200μmol/L，和/或患者血浆瓜氨酸水平持续升高达48小时。
本发明一些实施方式中，典型的患者是哺乳动物，可以是人。本发明所述的患者可以低于6岁，或者，患者可以小于10日龄。而且，患者可以是儿童、青少年或成人。
本发明某些具体实施方式中，患者有急性肺损伤风险。
本发明一些实施方式中，治疗或预防患者镰状细胞病并发症的方法可包括向有需要的患者施用含有效量瓜氨酸从而能够减轻并发症的组合物。并发症可以是镰状细胞危象、血管闭塞性危象、急性胸部综合征、再生障碍性危象、溶血性危象、指趾炎、急性胸部综合征、癫痫发作、中风、缺血、短暂性脑缺血发作、缺血性结肠炎或其组合。并发症可以是镰状细胞危象。
本发明一些实施方式中，治疗患者镰状细胞性贫血的方法可包括给予有需要的患者含有效量瓜氨酸的组合物。
本发明一些实施方式中，有效量瓜氨酸可以是100-1,000mg/kg。有效量瓜氨酸可以是100、200、300、400、500、600、700、800、900或1,000mg/kg。有效量瓜氨酸可以是含于剂量单位形式内100-1,000mg。有效量瓜氨酸可以是含于剂量单位形式内100、200、300、400、500、600、700、800、900或1,000mg。
本发明一些实施方式中，所收获方法可包括最初的10-30mg/kg瓜氨酸推注5分钟，和推注给药后1小时，1-10mg/kg/小时连续输注瓜氨酸1-24小时。
所述方法可包括静脉推注5-50mg/kg瓜氨酸。静脉推注可包括约5、6、7、8、9、10、15、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45或50mg/kg瓜氨酸。静脉推注可包括约5-10、15-25或30-50mg/kg瓜氨酸。
本发明一些实施方式中，所述方法可包括静脉推注20mg/kg瓜氨酸1-60分钟。所述方法可包括静脉推注20mg/kg瓜氨酸1分钟、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟。所述方法可包括静脉推注20mg/kg瓜氨酸1-5分钟、6-10、11-15、20-25、30-35、40-45或50-60分钟。所述方法还可包括一1-10分钟5-50mg/kg瓜氨酸的第二静脉推注。
本发明一些实施方式中，所述方法还可包括比瓜氨酸第一静脉推注晚一小时的1-10分钟5-50mg/kg瓜氨酸的第二静脉推注。
本发明一些实施方式中，所述方法可包括静脉推注20mg/kg瓜氨酸5分钟，剂量增量为10mg/kg，直至达到80至100μmol/L的目标血浆瓜氨酸水平。
所述方法可包括按1-10mg/kg/小时连续输注瓜氨酸。瓜氨酸连续输注可以是按照约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg/小时。瓜氨酸连续输注可以是按照约1-5、6-9或8-10mg/kg/小时。
许多实施方式中，连续输注可以持续1-24小时。连续输注可以持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。
许多实施方式中，患者血浆瓜氨酸水平可提高至超过37μmol/L。患者血浆瓜氨酸水平可提高至超过40μmol/L、50μmol/L、60μmol/L、70μmol/L、80μmol/L、90、μmol/L、100μmol/L、110μmol/L、120μmol/L、130μmol/L、140μmol/L、150μmol/L、160μmol/L、170μmol/L、180μmol/L、190μmol/L或200μmol/L。患者血浆瓜氨酸水平可提高至约50–100μmol/L、75–100μmol/L、80–100μmol/L或90–100μmol/L。患者血浆瓜氨酸水平可提高至超过100μmol/L。患者血浆瓜氨酸水平可提高至约100–200μmol/L。
许多实施方式中，患者血浆瓜氨酸水平可持续提高达48小时。患者血浆瓜氨酸水平可持续提高至少24小时。患者血浆瓜氨酸水平可持续提高至少48小时。患者血浆瓜氨酸水平可在2小时、5小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、24小时、36小时或48小时内提高至超过50–100μmol/L。
许多实施方式中，患者可能具有急性肺损伤风险。
许多实施方式中，患者的CPSI基因可能有以下T1405N基因型：CC、AC、AA或其组合。患者的CPSI基因T1405N基因型可为CC。
本发明一些实施方式中，有效量瓜氨酸是足以避免或减少eNOS二聚体解偶联的量。
本发明一些实施方式中，患者瓜氨酸相对缺乏。瓜氨酸相对缺乏患者的血浆瓜氨酸水平可能低于40、50、60、70、80、90或100μmol/L瓜氨酸。患者血浆瓜氨酸水平可能低于80-100μmol/L瓜氨酸。
根据本发明，瓜氨酸可配制成用于口服给药、吸入给药或静脉给药。
本发明还提供用于治疗镰状细胞性贫血并发症的含瓜氨酸药物组合物，所述并发症可以是镰状细胞危象、血管闭塞性危象、急性胸部综合征、再生障碍性危象、溶血性危象、指趾炎、急性胸部综合征、癫痫发作、中风、缺血、短暂性脑缺血发作、缺血性结肠炎或其组合。本发明组合物可配制成用于口服给药或静脉给药。
本发明还提供用于治疗或预防镰状细胞病并发症的含瓜氨酸药物组合物，所述并发症可以是镰状细胞危象、血管闭塞性危象、急性胸部综合征、再生障碍性危象、溶血性危象、指趾炎、急性胸部综合征、癫痫发作、中风、缺血、短暂性脑缺血发作、缺血性结肠炎或其组合。
许多实施方式中，就药物组合物而言的瓜氨酸有效量可以是100-1,000mg/kg。有效量瓜氨酸可以是100、200、300、400、500、600、700、800、900或1,000mg/kg。有效量瓜氨酸可以是含于剂量单位形式内100-1,000mg。有效量瓜氨酸可以是含于剂量单位形式内100、200、300、400、500、600、700、800、900或1,000mg。
本发明组合物可配制成用于口服给药、吸入给药或静脉给药。
附图说明
图1显示4名患者5分钟内静脉推注20mg/kg瓜氨酸后6小时的血浆瓜氨酸水平。
图2显示患者1-4在5分钟内静脉推注20mg/kg瓜氨酸后6小时中的血浆瓜氨酸水平变化。
图3显示患者1-4在5分钟内静脉推注20mg/kg瓜氨酸后6小时的血浆精氨酸水平。
图4显示5分钟静脉推注20mg/kg瓜氨酸后6小时的血浆瓜氨酸水平，推注后1小时，7mg/kg/小时连续输注瓜氨酸。
优选实施方式详述
本发明提供通过给予瓜氨酸、优选静脉给予瓜氨酸来治疗镰状细胞性贫血及其并发症的方法。作为另一种模式，本发明提供通过给予瓜氨酸、优选静脉给予瓜氨酸来治疗镰状细胞病及其并发症的方法。优选模式中，瓜氨酸给予镰状细胞危象患者；更好的是，待治疗的患者还表现出瓜氨酸相对缺乏。
为了能充分理解本文所述发明，提供以下详细说明。对本发明的多种实施方式进行详细描述，并可通过提供实施例进行进一步说明。其他有效的实施方式变异形式是显而易见的。
镰状细胞病并发症—镰状细胞危象
“镰状细胞危象”或“镰状危象”可用于描述镰状细胞病(SCD)患者中数种彼此独立的急性状况。SCD造成很多类型的贫血和危象，包括血管闭塞性危象、再生障碍性危象、隔离危象、溶血性危象等等。大多数镰状细胞危象发作持续5到7天。虽然感染、脱水和酸中毒(所有这些都促进镰状化)都可能成为诱因，但大多数情况下没有发现诱发因素。Kumar等，(2009)，《Robbins和Cotran病理学基础》(Robbins and Cotran Pathologic Basis ofDisease)，专业版：专家咨询-线上(Robbins病理学)，《Elsevier健康》(Elsevier Health)，Kindle版。本发明的优选方式包括给予SCD患者瓜氨酸，所述患者处于这样那样形式的镰状细胞危象或曾暴露于镰状细胞危象的诱发因素或触发因素。
本发明提供包含瓜氨酸的喷雾干燥制剂，用于治疗镰状细胞病(SCD)，优选用于治疗镰状细胞性贫血的并发症，包括但不限于镰状细胞危象、血管闭塞性危象、再生障碍性危象、溶血性危象、指趾炎、急性胸部综合征、癫痫发作、中风、缺血、短暂性脑缺血发作、缺血性结肠炎或其组合。
血管闭塞性危象
血管闭塞性危象是由镰状红细胞引起的，这些镰状红细胞阻塞毛细血管并限制血液流向器官，导致缺血、疼痛、坏死并经常造成器官损伤。这些危象的频率、严重程度和持续时间差别很大。通过补水、镇痛和输血来应对这些痛苦的危象；疼痛控制需要定期给予阿片类药物直至危象平息。对于较轻的危象，患者亚群使用NSAIDs(如双氯芬酸或萘普生)。对于更严重的危象，大多数患者需要住院治疗接受静脉注射阿片类药物；此时常会使用由患者控制的镇痛装置。涉及阴茎或肺等器官的血管闭塞性危象被认为是紧急情况，采用红细胞输血来处置。建议采用激励性肺活量测定法，这是一种鼓励深呼吸以尽量减少肺不张发展的技术。Glassberg(2011)，急诊医学实践(Emergency Medicine Practice)13(8):1–20；Olujohungbe和Burnett(2013)British Journal of Haematology 160(6):754–65。脾脏隔离危象
由于其血管狭窄且行使清除缺陷红细胞的功能，脾脏经常受到影响。Anie KA,Green J(2012).Anie,Ed.“镰状细胞病和疼痛的心理治疗”(“Psychological therapiesfor sickle cell disease and pain”)，Cochrane Database of Systematic Reviews 2:CD001916。在患有镰状细胞贫血的个体中，它通常在童年结束前发生梗塞。这种脾损伤增加了被有荚膜生物感染的风险；Pearson(1977)J Infect Dis.136增刊:S25–30；Wong等，(1992)Am J Hematol 39(3):176–82；对缺乏健全脾脏功能的患者建议使用抗生素和疫苗接种。
脾脏隔离危象是脾脏的急性、疼痛性增大，由脾内红细胞捕获引起，导致血红蛋白水平急剧下降，可能出现低血容量性休克。脾脏隔离危象被认为是紧急情况。如果不治疗，患者可能会在1-2小时内因循环衰竭而死亡。给予支持性护理，有时采用输血。这些危象是暂时性的，通常持续3-4小时，也可能持续一天。Khatib等，(2009)Pediatric Radiology 39(1):17–22。
急性胸部综合征
急性胸部综合征(ACS)由至少两项以下迹象或症状来定义：胸痛、发热、肺部浸润或局灶性异常、呼吸道症状或低氧血症。Glassberg(2011)Emergency Medicine Practice13(8):1–20。它是第二常见的并发症，约占SCD患者死亡人数的25％，大多数病例出现血管闭塞性危象，然后发展成ACS。Mekontso等，(2008)Am.J.Respir.Crit.CareMed.177(6):646–53；Paul等，(2011)Eur.J.Haematol.87(3):191–207。然而，约80％的患者在ACS期间发生血管闭塞性危象。
再生障碍性危象再生障碍性危象为患者基线贫血的急剧恶化，造成面色苍白、心率加快和疲劳。这种危象通常由细小病毒B19引发，细小病毒B19通过侵入红细胞前体、在其中繁殖并造成破坏从而直接影响红细胞的产生。Kumar等，(2009)，《Robbins和Cotran病理学基础》(Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease)，专业版：专家咨询-线上(Robbins病理学)，《Elsevier健康》(Elsevier Health)，Kindle版。细小病毒感染几乎完全阻止红细胞生产达两到三天。正常个体中，这没什么影响，但SCD患者的红细胞寿命缩短，这造成了突然的危及生命的情况。疾病期间网织红细胞数急剧下降(引起网状细胞减少)，红细胞的快速更新导致血红蛋白下降。这一危象4天或一周后消失。大多数患者给予支持性护理即可，部分需要输血。Slavov等，(2011)FEMS Immunology and Medical Microbiology62(3):247–62。
溶血性危象
溶血性危象是血红蛋白水平的急剧加速下降。红细胞加速分解。这在共存G6PD缺乏的患者中尤为常见。Balgir(2012)Cardiovascular&Hematological Agents in Medicinal Chemistry 10(1):3–13。给予支持性处置，有时采用输血。Glassberg(2011)Emergency Medicine Practice 13(8):1–20。
镰状细胞病的其他并发症
最早的临床表现之一是指趾炎，早在6月龄时即可出现，也可能出现在有镰状细胞性状的儿童期。Jadavji和Prober(1985)Can Med Assoc J 132(7):814–5。这种危象可持续达一个月。Worrall和Butera(1976)J Bone Joint Surg Am 58(8):1161–3。另一种已知镰状细胞危象类型，急性胸部综合征，其特征是发烧、胸痛、呼吸困难以及胸部X射线的肺部浸润。鉴于肺炎和肺内镰状化均可产生这些症状，患者接受对这两种病症的治疗。Miller(2011)Blood 117(20):5297–305。它可能由疼痛危象、呼吸道感染、骨髓栓塞引发，或可能由肺不张、阿片类药物用药或手术引发。和可能发生造血性溃疡。James等，(2006)，安德鲁斯的皮肤疾病：临床皮肤病学(Andrews'Diseases of the Skin:clinical Dermatology)，Saunders Elsevier，第847页。
作用方式
不受特定理论束缚，发明人指出：镰状细胞病(SCD)的病理生理学标志是小血管内血管闭塞或小血管的血管闭塞。脱氧期间，血红蛋白S分子转化并聚合使得圈饼形红细胞(rbcs)呈镰刀状，形成高粘性的半固体凝胶，导致微血管阻塞(血管闭塞)。FerroneMicrocirculation(2004)11:115–128；Samuel等，Nature 345:833–835。数年来这一点变得清楚，即，血管闭塞是一种高度复杂的现象，有多种因素在其中起着重要作用。SCD小鼠模型中发生内皮激活，表现为内皮细胞粘附分子表达增加和P-选择蛋白表达增加。Solovey等，N Engl J Med(1997)337:1584–1590。这促使变形的镰状红细胞与内皮粘附，进一步引起微循环中镰状红细胞聚合和捕获，同时，炎性细胞因子的产生增加。Hebbel等，N Engl J Med(1980)302:992–995。此外，内皮激活推进白细胞的进行性募集和粘附，令镰状红细胞和白细胞之间发生更多的相互作用，这进一步促进了血管闭塞的进程。Finnegan等，Am J Hematol(2007)82:266–275。已有数项研究表明有血小板活化增加和血栓形成标志物升高，这些表明SCD是一种高凝状态。Hsu等，Blood(2007)109:3088–3098。上述因素之外，已发现精氨酸路径中的扰动以及伴随的溶血相关一氧化氮(NO)耗竭在SCD血管闭塞发病机理中起重要作用。
NO是一种强血管扩张剂，在维持正常血管舒缩张力方面起着重要作用。NO，在内皮细胞中由NO合成酶系统连续合成的可溶性气体，调节基础血管张力和内皮功能。SCD中这些重要的稳态过程可能发生损坏并参与例如血管闭塞性危象(VOC)、腿部溃疡和阴茎异常勃起等SCD并发症的发病机制，这是因为内皮中扰乱的NO产生，导致内皮功能障碍和局部血管收缩剂超过血管扩张剂。因此，NO在SCD的病理生理学中起重要作用。
NO由称为NO合酶(NOS)的酶家族从精氨酸来合成。NOS催化精氨酸氧化成NO和L-瓜氨酸，然后L-瓜氨酸又可因精氨酸琥珀酸合成酶(ASS)和精氨酸琥珀酸裂解酶(ASL)的共同作用再循环成为精氨酸，这在所有细胞类型中都有表达。精氨酸也可以由精氨酸酶分解代谢产生鸟氨酸作为尿素循环的燃料。
SCD中红细胞膜的溶血和分解的结果是产生可能与NO反应的活性氧物质。溶血期间，精氨酸酶从红细胞膜释放到循环中降解精氨酸，使得NO生物利用度进一步降低。SCD中发生的有限的血管内溶血导致血红蛋白释放进入血浆清除NO。Hsu等，Blood(2007)109:3088–3098；Taylor等，PLos One(2008)3:e2095。乳酸脱氢酶，血管内溶血的标志物，被发现在患有SCD的患者中升高并与NO加速消耗相关。所有这些因素在不同程度上促成了与SCD相关的NO的全面消耗。
已有多项研究评述了SCD中的NO水平及其前体。血浆精氨酸水平似乎随着年龄和VOC存在情况而不同。Morris等，J Pediatr Hematol Oncol(2000)22:515–520。SCD稳态儿童的精氨酸水平是正常的，但VOC患儿中则显著偏低。这些患者接收时的水平是正常的，但VOC患儿在住院期间水平下降，这提示精氨酸-一氧化氮路径与SCD中的VOC之间存在关联。已证实患SCD的成人在稳态期间为低精氨酸水平，VOC期间进一步显著降低。给正常对照、SCD患者和有VOC的住院SCD患者口服精氨酸，这在正常对照组中令NO形成增加68％，但稳态SCD患者表现出高剂量都无法抵消的NO的异相减少，这提示SCD中的精氨酸代谢不同于健康对照。在一项随机双盲安慰剂对照临床研究中证实精氨酸有减少VOC患儿肠胃外阿片类药物使用和降低疼痛评分的益处。Morris等，Haematologica(2013)98:1375–1382。然而，出于多种缘由，瓜氨酸是比精氨酸更强的NO增强剂。
精氨酸受肠道和肝脏中精氨酸酶广泛消除的作用。Morris J Nutr(2004)134:2743S–2747S；Morris J Nutr(2007)137:1602S–1609S。精氨酸可以作为NOS和精氨酸酶的共同底物，而精氨酸酶可以通过与NOS竞争精氨酸来减少NO产生。与精氨酸不同，瓜氨酸不受肠道中系统前降解的作用。肠道释放的大部分瓜氨酸在肾脏内代谢，在肾脏中转化为精氨酸，这被称为肠-肾轴，占从头生产精氨酸的约15％。Curis等，Amino Acids(2005)29:177–205。瓜氨酸因此可作为精氨酸前体。如前所述，瓜氨酸还可以由ASS和ASL转化为精氨酸。虽然在包括血管内皮在内的多种组织中精氨酸和瓜氨酸都支持NO合成，NOS和精氨酸酶都使用精氨酸作为共同底物，精氨酸酶可通过与NOS竞争精氨酸来减少NO产生，这使瓜氨酸成为比精氨酸更有效的NO前体。
内皮细胞活化在与SCD相关的血管病变中起关键作用。VOC期间显著偏低的精氨酸水平可能导致内皮NO代谢失衡，这参与造成SCD中微脉管系统中的灌注缺损。在一项小鼠内皮细胞中进行的确定精氨酸琥珀酸合成酶(由瓜氨酸再生精氨酸的限速酶)是否在向内皮(eNOS)而不是诱导(iNOS)提供精氨酸供NO生产之用中起关键作用的研究中发现：胞外精氨酸是iNOS生产NO的唯一精氨酸来源，同时，由于内皮细胞中存在精氨酸琥珀酸合酶，瓜氨酸是胞内精氨酸和内皮NO生产的主要来源。Shen等，Biochem Pharmacol(2005)69:97–104。内皮细胞中存在精氨基琥珀酸合成酶似乎起关键作用，并提供了使用瓜氨酸补充来提高胞内内皮精氨酸利用度以产生NO产物的机会，这可能有助于改善SCD中所见的微循环阻塞。此外，精氨酸酶诱导的精氨酸消耗增强被认为在镰状细胞并发症的发病机制中发挥不可或缺的作用，并且，在最近的研究中，在急性精氨酸酶诱导的精氨酸缺乏中，瓜氨酸补充增加NO产生并改善微循环流动，但精氨酸不增加NO产生。Wijands等，Nutrients(2015)7:5217–5238。
已知吸入一氧化氮(iNO)对小鼠镰状细胞病模型有影响。然而，一项随机安慰剂对照与iNO研究显示对血管闭塞性危象的解决时间(time-to-resolution)没有影响。Gladwin等，JAMA(2011)305(9):893-902。本发明的发明人推测，该研究中缺乏效果是因为组织中NO的半衰期总体较短，以及肺组织中NO扩散路径短。另一方面，内源性产生的NO仅需要从血管内皮细胞扩散到附近血管平滑肌细胞。
已公布了一项研究：试验性II期临床试验中，4名纯合型镰状细胞病患者和1名镰状细胞血红蛋白C病患者[10-18岁]在稳定状态期间每日两次口服瓜氨酸，每日剂量约为0.1g/kg。健康状态各项症状显著改善，血浆精氨酸水平升高，偏高的白细胞总数和偏高的分段中性粒细胞数降低，趋向正常指标或降至正常范围内。在顺应性受试者中继续补充瓜氨酸继续减轻症状，维持血浆精氨酸浓度高于对照水平，并维持近乎正常的总白细胞和中性粒细胞计数。未见瓜氨酸所致副作用或毒性。Waugh等，N Natl Med Assoc.(2001)93:363–371。
瓜氨酸
精氨酸是一氧化氮合成酶产生一氧化氮的底物。因为大多数循环精氨酸来自尿素循环合成而不是膳食来源，瓜氨酸的利用度对于维持足够的精氨酸供应以产生一氧化氮来说至关重要。瓜氨酸是尿素循环中限速酶氨基甲酰磷酸合成酶I后的第一个中间体。瓜氨酸还能轻易穿越线粒体和细胞膜从而能被运送到体内的其他器官。在血管内皮(包括肺内皮)中，瓜氨酸可以转化为精氨酸、然后转化为一氧化氮。因此，调整全身性瓜氨酸以增强内源性NO产生是比iNO更可靠的向组织递送NO的方法。
口服瓜氨酸使得瓜氨酸通过肠道、然后通过肝脏清除瓜氨酸。这是由于瓜氨酸从肠道吸收并在第一次通过患者系统时由肝门静脉直接输送到肝脏。例如，发明人发现ICU(特护病房)中口服瓜氨酸时，3名患者中仅2名达到瓜氨酸目标水平。因此需要多次给药方案来达到治疗血浆水平的瓜氨酸。所以，对于瓜氨酸治疗来说最好能绕过肠道来给予活性物质。
相对低瓜氨酸血症
相对低瓜氨酸血症即患者的血浆瓜氨酸水平低于没有这种情况的主体的病症。相对低瓜氨酸血症患者的血浆瓜氨酸水平可能低于100μmol/L，例如低于37、40、50、60、70、80、90或100μmol/L。例如，相对低瓜氨酸血症患者的血浆瓜氨酸水平可能低于80-100μmol/L瓜氨酸。这些患者在稳定状态并不同时存在统计学显著的一氧化氮缺乏或精氨酸缺乏。然而，低瓜氨酸血症患者对于需要提高NO来激发短期血管扩张的响应度可能低得多。
使用方法
给予瓜氨酸的结果是血浆瓜氨酸水平升高。Smith教导称可以安全地给予口服瓜氨酸来提高并维持血浆瓜氨酸水平。Smith等，(2006)J Thorac Cardiovasc Surg 132:58-65，图3。Barr教导称可以安全地静脉给予瓜氨酸来提高并维持血浆瓜氨酸水平。Barr等，(2007)J Thorac Cardiovasc Surg 134:319-326，图5。因此，瓜氨酸给药可用来通过提高血浆瓜氨酸水平来克服相对低瓜氨酸血症。
瓜氨酸制剂
瓜氨酸(2-氨基-5-(氨基甲酰基氨基)戊酸)[C6H13N3O3]是一种氨基酸。IV给药的瓜氨酸溶液可用已知方法制备。见例如Kakimoto等，(1971)Appl Microbiol 22(6):992–999。
有效量瓜氨酸可以是约100–300μmol/L血浆。可将瓜氨酸配制成约100、125、150、175、200、225、250、275或300μmol/L的浓度。
瓜氨酸剂量
瓜氨酸可以计量单位的形式来提供。例如，可以将瓜氨酸包含在容器中来提供，所述容器中包含配制成注射用的300mg无菌瓜氨酸。用6mL无菌水对其进行复原，然后用5.9mL左右的无菌0.9％NaCl溶液(欧洲药典)稀释至12mL体积和300mg/12mL(即25mg/mL)的浓度。可将瓜氨酸配制成10-40mg/mL、例如10、15、20、25、30、35或40mg/mL的浓度用于注射。提供瓜氨酸可以是10mL无菌水中500mg无菌瓜氨酸的注射用药物产品。这可用来用0.9％氯化钠(欧洲药典)给患者输注。
有效量瓜氨酸可以是约10–300mg/kg。有效量瓜氨酸可以是约10、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275或300mg/kg。优选方式中，有效量瓜氨酸可以是约150mg/kg。
或者，瓜氨酸可以按照约5–15g/kg、即约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15g/kg瓜氨酸的剂量口服给药。优选方式中，瓜氨酸口服剂量可以是约9g/kg瓜氨酸。
可将血浆瓜氨酸目标水平维持在约37μmol/L至2.5mM。例如，可维持患者的血浆瓜氨酸水平高于37、40、45、50、75、100、125、150、175、200、225、250或300μmol/L。可维持患者的血浆瓜氨酸水平高于37、100或200μmol/L。本文所述方法可用于将患者的瓜氨酸血浆水平维持在约37μmol/L至200μmol/L、100μmol/L至1mM/L、150μmol/L至500μmol/L瓜氨酸之间。优选方式中，血浆瓜氨酸水平可维持在约100μmol/L。
有时，适宜递送单位剂量例如50mg、优选100mg、更优选160mg剂量的瓜氨酸。上述剂量50mg、100mg、160mg、250mg和300可以单剂递送。
以下剂量范围与达到并维持100μM/L的血浆瓜氨酸水平相关。可采用以下给药方案：20mg/kg、5分钟的静脉推注剂量后以7mg/kg/小时的速度连续输注接下来的23小时，或者20mg/kg的静脉推注剂量后以9mg/kg/小时给药23小时或以5mg/kg/小时的更低连续剂量给药23小时。
虽然出于理解清楚的目的通过阐述和举例对本发明进行了一定程度的详细说明，但应当明白的是，所附权利要求的范围内可实施改变和调整。权利要求的范围涵盖了对于外科、生物化学、医药、生理学和/或相关领域技术人员来说鉴于以上描述、结合常规实践即可理解或可显而易见得出的前文所述各种本发明实施方式的修改形式。
本说明书中提及的所有出版物(例如非专利文献)、专利、专利申请公开和专利申请指示本发明所涉领域技术人员的水平。所有这些出版物(例如非专利文献)、专利、专利申请公开和专利申请通过引用纳入本文，一如各篇出版物、专利、专利申请公开或专利申请各自单独特地通过引用纳入本文。
本文包含的实施例是以举例说明的方式提供的，不构成任何限制。
实施例
实施例1
瓜氨酸与镰状细胞危象
背景：溶血相关性一氧化氮(NO)耗竭在镰状细胞病(SCD)血管阻塞中起主要作用。瓜氨酸是一种SCD特征性的、有效的NO助推剂，即使在炎症和急性精氨酸酶诱导型精氨酸缺乏症的情况下亦是如此。本项研究阐明镰状细胞病患者中静脉瓜氨酸的安全性和药代动力学特征，为适当的剂量范围提供建议。
方法：各队列的参试者接收静脉推注20mg/kg瓜氨酸5分钟，剂量增量为10mg/kg，直至达到80至100μmol/L的目标血浆瓜氨酸水平。图1。在指定时间点采集血浆样品进行药代动力学研究。按照NCI不良事件常用术语标准(CTCAE)跟踪不良事件。
结果：4名参试者的第一队列中，静脉推注输注20mg/kg瓜氨酸后4小时，平均峰值水平为259μmol/L，谷值水平为20-40μmol/L的范围。图2。全部参试者的精氨酸水平都在接收瓜氨酸静脉推注后的1小时内显著升高(平均增量为182％)。图3。一名参试者在接收研究药物的30分钟内舒张压瞬时降低>20％，但无需干预。没有其他不良反应报告。使用模拟给药方案的进一步分析表明，需要20mg/kg推注剂量的静脉内瓜氨酸后接连续输注7mg/kg/小时来维持目标瓜氨酸浓度。见图4。
表1患者个体的药代动力学参数
结论：静脉推注瓜氨酸在SCD患者中是安全的且耐受良好，但清除较快。在SCD中采用连续剂量的静脉瓜氨酸，包括其对于NO产生的作用，看来能够用于治疗镰状细胞疼痛危象。
尽管已经结合优选实施方式描述了本发明，但这并不限制本发明，本发明仅有所附权利要求限定其范围。

Claims (60)

1.一种治疗或预防患者镰状细胞病的并发症的方法，包括向有需要的患者给予含有减轻所述并发症有效量的瓜氨酸的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，所述并发症是镰状细胞危象、血管闭塞性危象、急性胸部综合征、再生障碍性危象、溶血性危象、指趾炎、急性胸部综合征、癫痫发作、中风、缺血、短暂性脑缺血发作、缺血性结肠炎，或其组合。
3.如权利要求2所述的方法，所述并发症是镰状细胞危象。
4.一种治疗患者镰状细胞性贫血的方法，包括给予有需要的患者含有有效量瓜氨酸的组合物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，所述瓜氨酸的有效量是100-1,000mg/kg。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，所述瓜氨酸的有效量是100、200、300、400、500、600、700、800、900或1,000mg/kg。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，所述瓜氨酸的有效量是剂量单位形式内100-1,000mg。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，所述瓜氨酸的有效量是剂量单位形式内100、200、300、400、500、600、700、800、900或1,000mg。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，所收方法包括最初的10-30mg/kg瓜氨酸推注5分钟，以及推注给药后1小时，1-10mg/kg/小时连续输注瓜氨酸1-24小时。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，所述方法包括静脉推注5-50mg/kg瓜氨酸。
11.如权利要求10所述的方法，所述静脉推注包含约5、6、7、8、9、10、15、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45或50mg/kg瓜氨酸。
12.如权利要求10所述的方法，所述静脉推注包含约5-10、15-25或30-50mg/kg瓜氨酸。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，所述方法包括静脉推注20mg/kg瓜氨酸1-60分钟。
14.如权利要求13所述的方法，所述方法包括静脉推注20mg/kg瓜氨酸1分钟、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟。
15.如权利要求13所述的方法，所述方法包括静脉推注20mg/kg瓜氨酸1-5分钟、6-10、11-15、20-25、30-35、40-45或50-60分钟。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，所述方法还包括50mg/kg瓜氨酸1-10分钟的第二静脉推注。
17.如权利要求16所述的方法，所述方法包括比瓜氨酸第一静脉推注晚一小时的1-10分钟5-50mg/kg瓜氨酸的第二静脉推注。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，所述方法包括静脉推注20mg/kg瓜氨酸5分钟，其中，剂量增量为10mg/kg，直至达到80至100μmol/L的目标血浆瓜氨酸水平。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，所述方法包括1-10mg/kg/小时的瓜氨酸连续输注。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，所述瓜氨酸连续输注为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg/小时。
21.如权利要求1-19中任一项所述的方法，所述瓜氨酸连续输注为约1-5、6-9或8-10mg/kg/小时。
22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，所述连续输注持续1-24小时。
23.如权利要求19-21中任一项所述的方法，所述连续输注持续约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，所述患者的血浆瓜氨酸水平提高至超过37μmol/L。
25.如权利要求1-23中任一项所述的方法，所述患者的血浆瓜氨酸水平提高至超过40μmol/L、50μmol/L、60μmol/L、70μmol/L、80μmol/L、90、μmol/L、100μmol/L、110μmol/L、120μmol/L、130μmol/L、140μmol/L、150μmol/L、160μmol/L、170μmol/L、180μmol/L、190μmol/L或200μmol/L。
26.如权利要求1-23中任一项所述的方法，所述患者的血浆瓜氨酸水平提高至约50–100μmol/L、75–100μmol/L、80–100μmol/L或90–100μmol/L。
27.如权利要求1-23中任一项所述的方法，所述患者的血浆瓜氨酸水平提高至超过100μmol/L。
28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，所述患者的血浆瓜氨酸水平提高至约100–200μmol/L。
29.如权利要求1-27中任一项所述的方法，所述患者的血浆瓜氨酸水平持续提高达48小时。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，所述患者的血浆瓜氨酸水平持续提高至少24小时。
31.如权利要求1-29中任一项所述的方法，所述患者的血浆瓜氨酸水平持续提高至少48小时。
32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，所述患者血浆瓜氨酸水平在2小时、5小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、24小时、36小时或48小时内提高至超过50–100μmol/L。
33.如权利要求1至32中任一项所述方法，所述患者是哺乳动物。
34.如权利要求33所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，所述患者小于约6岁。
36.如权利要求1-34中任一项所述的方法，所述患者小于约10日龄。
37.如权利要求1-34中任一项所述方法，所述患者是儿童、青少年或成人。
38.如权利要求1-37中任一项所述方法，所述患者有急性肺损伤风险。
39.如权利要求1至38中任一项所述方法，其中，瓜氨酸经口服、吸入、静脉或其组合给药。
40.如权利要求1-39中任一项所述方法，所述患者的CPSI基因T1405N基因型为CC、AC、AA或其组合。
41.如权利要求40所述的方法，所述患者的CPSI基因T1405N基因型为CC。
42.如权利要求1-41中任一项所述方法，所述瓜氨酸的有效量是足以避免或减少eNOS二聚体解偶联的量。
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，所述患者有相对低瓜氨酸血症。
44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，所述患者有相对低瓜氨酸血症，所述患者的血浆瓜氨酸水平低于40、50、60、70、80、90或100μmol/L瓜氨酸。
45.如权利要求44所述的方法，其中，血浆瓜氨酸水平低于80-100μmol/L瓜氨酸。
46.一种药物组合物，包含瓜氨酸，用于治疗或预防患者的镰状细胞病的并发症。
47.一种药物组合物，包含瓜氨酸，用于治疗患者的镰状细胞性贫血的并发症。
48.如权利要求46或47所述的药物组合物，所述并发症是镰状细胞危象、血管闭塞性危象、急性胸部综合征、再生障碍性危象、溶血性危象、指趾炎、急性胸部综合征、癫痫发作、中风、缺血、短暂性脑缺血发作、缺血性结肠炎，或其组合。
49.如权利要求46-48中任一项所述的药物组合物，其中，瓜氨酸配制成用于口服给药、吸入给药或静脉给药。
50.如权利要求49所述的药物组合物，其中，瓜氨酸配制用于口服给药。
51.如权利要求49所述的药物组合物，其中，瓜氨酸配制用于吸入给药。
52.如权利要求49所述的药物组合物，其中，瓜氨酸配制用于静脉给药。
53.如权利要求46-52中任一项所述的药物组合物，所述瓜氨酸的有效量是100-1,000mg/kg。
54.如权利要求46-52中任一项所述的药物组合物，所述瓜氨酸的有效量是100、200、300、400、500、600、700、800、900或1,000mg/kg。
55.如权利要求46-52中任一项所述的药物组合物，所述瓜氨酸的有效量是剂量单位形式内100-1,000mg。
56.如权利要求46-52中任一项所述的药物组合物，所述瓜氨酸的有效量是剂量单位形式内100、200、300、400、500、600、700、800、900或1,000mg。
57.如权利要求46-56中任一项所述的药物组合物，所述患者有相对低瓜氨酸血症。
58.如权利要求46-57中任一项所述的药物组合物，所述患者有相对低瓜氨酸血症，所述患者的血浆瓜氨酸水平低于40、50、60、70、80、90或100μmol/L瓜氨酸。
59.如权利要求46-58中任一项所述的药物组合物，所述患者的血浆瓜氨酸水平低于80-100μmol/L瓜氨酸。
60.如权利要求46-59中任一项所述药物组合物，所述瓜氨酸的有效量是足以避免或减少eNOS二聚体解偶联的量。
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