CN110302192A - 新的抗微生物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗微生物组合物，其包括月桂酰精氨酸乙酯(LAE)离子对衍生物，所述抗微生物组合物是一种抗包膜病毒的抗病毒剂，其中包膜病毒选自疱疹病毒的水疱性口炎病毒，或选自副粘病毒的新城疫病毒。该抗病毒剂是包含来源于脂肪酸和酯化二元氨基酸的缩合物的抗病毒剂，能够在体外作用于新城疫病毒、水疱性口炎病毒，减少新城疫病毒、水疱性口炎病毒对细胞的感染。将该抗病毒剂加入到培养的新城疫病毒(NDV)、水疱性口炎病毒(VSV)中，或在病毒感染细胞前及感染后的不同时间加入该抗病毒剂，检测被感染的细胞，发现病毒数量明显减少。该抗病毒剂可以有效抑制或杀灭病毒，可用于预防或降低病毒对细胞的感染能力。本发明还提供制备所述抗微生物组合物的方法，相比于含有LAE化合物的原抗微生物组合物，其具有杀灭病毒效果更好、且使用剂量更低的特点。

Description

新的抗微生物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化合物月桂酰精氨酸乙酯及其衍生物在制备抗病毒剂中的应用。
背景技术
新城疫是由新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)引起的禽类急性、热性、败血性和高度接触性传染病，以高热、呼吸困难、下痢、神经紊乱、黏膜和浆膜出血为特征，发病率和死亡率可达90％以上，是危害养禽业的一种主要传染病，被我国农业部列为一类动物疫病。新城疫易感性较强，且四季均有发病可能性，其中秋冬和初春发病几率较高，各种家禽均可感染，其中鹅、鸭发病率较高；同时病禽为此病传染源，在其分泌物、排泄物中携带大量病菌，并且被病禽污染的饲料、饮水或垫料均携带病菌，若家禽接触后会通过消化道、呼吸道和眼结膜传播，进而诱发新城疫。新城疫于1926年首次暴发于印度尼西亚的爪哇和英国的新城，后广泛流行于亚洲、非洲、欧洲和南美洲，据OIE报道，有106个国家发生了新城疫，而野鸟和进口禽及其禽产品是发达国家暴发新城疫的主要原因。我国于1946年首次分离到新城疫病原。近年来，我国新城疫发病率呈现上升趋势，且多发于15-40日龄、60-100日龄和180-350日龄家禽中，同时近年来3-10日龄家禽发病率明显增加，可见母源抗体在阻止病毒传播中作用不尽理想。
水疱性口炎是由水疱性口炎病毒(Vesicular stomatitis virus,VSV)引起的一种动物共患的急性热性传染病，被世界动物卫生组织列为必须通报的疾病之一。它是一种高度接触性传染病，在感染马、牛、猪后的主要引发水疱症状，可造成局部继发细菌和真菌感染，从而导致跛行、体重下降、出奶下降和乳腺炎，严重可使牛和猪致死，给养殖业带来经济损失。该病在我国有地区性，在疫区内，连年点状散发，传染力不强，每次发生时，只有少数牛发病。病畜是最主要的传染来源，因此当健康畜与病畜同喂、同圈、同放牧时，容易感染该病。该病有明显的季节性，多在夏、秋季，为流行盛期。被病毒污染的饲料、水源、牧场、饲牛等都可能传染该病，同时也不能忽视被污染的公路、交通运输工具、集市等在该病传播上的作用。该病在临床症状上与口蹄疫、猪水疱病等类似，临床上容易发生误诊，准确诊断和有效防控该病具有重要意义。
目前，针对畜禽病毒性疾病的主要治疗方法有免疫接种、中兽医防治以及各种抗病毒药物等。其中，根据抗病毒的作用特点不同，兽医临床上常用的抗病毒药物主要分为：1.抑制病毒复制的药物，如：阿昔洛韦、阿糖腺普等；2.阻止病毒侵染的药物，如：金刚烷胺等；3.免疫因子型药物，如：干扰素、白细胞介素2等。但这些药物的作用都存在局限性，具有一定毒副作用，而且由于病毒快速突变的能力，传统的抗病毒药物很容易诱发病毒耐药。
除了这些治疗方法以外，对于疾病防治，畜禽圈舍及环境的消毒工作也十分重要。常用消毒剂有如下几类：酸碱类、卤素类、醛类、酚类、醇类、氧化剂类以及表面活性剂类等，然而，其缺点是刺激性大、具有腐蚀性、易分解、残留时间长、污染环境、有害健康等。并且在传统的消毒剂不断出现耐药性的今天，对新的消毒剂提出了更高的要求，如何研制出低耐药性，使用方便，稳定、高效、环保的新型消毒剂已经成为全世界面临的新的课题和挑战。
因此，综上所述，在畜牧、家禽类的养殖中，迫切需要一种能够在体外及体内快速杀灭病毒，并在体内易降解、无残留的抗病毒剂，既能有效防止养殖业中疾病发生和蔓延，还能避免产生耐药病毒及对人体和环境造成不良影响。
月桂酰精氨酸乙酯(Ethyl lauroylarginate，LAE)是一种由脂肪酸和二元氨基酸缩合而成的有机物，为白色吸湿性固体，在pH3～7范围内化学性质稳定，熔点50～58℃，该温度下247g的LAE可分散于1kg的水中，它在水和油中的分配系数大于10，即主要存在于水相中。研究发现，月桂酰精氨酸乙酯LAE具有抗菌能力强、生物毒性低、体内代谢效果好、与环境相容性高的特点。而其中最具代表性的特点是月桂酰精氨酸乙酯代谢无残留，相关研究显示月桂酰精氨酸乙酯在人体与动物体内可快速进行自然代谢，生成月桂酸和精氨酸，进一步被代谢为鸟氨酸、尿素、二氧化碳和水。月桂酰精氨酸乙酯代谢过程中所产生的所有初级代谢产物及终产物都是无毒无害的，与人和动物日常摄取的食物在体内的代谢产物相同。
例如，中国专利申请CN201710056593、发明名称为“一种果蔬防腐保鲜剂及其制备方法和应用”公开了以月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐和尼泊金甲酯钠为主要活性成分的组合物来作为果蔬防腐保鲜剂，能够有效抑制导致果蔬腐烂的细菌生长。然而，该发明中高浓度的尼泊金甲酯钠(2000μg/ml)的单独抑菌效果强于低浓度的LAE(1000μg/ml)，这是因为其具有酚羟基结构，抗菌性能远远强于苯甲酸、山梨酸，因此在保证防腐性能的前提下，该方法明确指出使用尼泊金甲酯钠代替LAE，有助于降低防腐剂的用量成本。
中国专利申请CN201510748675、发明名称为“采用月桂酰精氨酸乙酯抑制酒精发酵污染微生物的方法”公开了采用月桂酰精氨酸乙酯抑制酒精发酵污染微生物的方法，该方法包括将LAE及其盐类化合物，以低于50μg/ml的浓度加入酿酒酵母的发酵液中，能有效抑制乳酸菌的生长，并控制其他污染微生物的生长。然而，该抑菌剂在一定程度上轻微影响酵母菌的生长，并导致酒精产量降低0.6％。
中国专利申请CN201811555381.4、发明名称为“一种含矿物盐的消毒喷雾”公开一种含矿物盐的消毒喷雾，其包括以下重量份的组分：胍类消毒剂0.5-5份、辅助杀菌剂0.5-5份、矿物盐0.01-2份。所述辅助杀菌剂为苯氧乙醇、西吡氯铵、西曲氯铵、月桂酰精氨酸乙酯中的一种或任意其组合。所述消毒喷雾无色无味，无刺激，可配合香精形成所需气味的产品，有效杀灭大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等致病菌体，达到消毒技术规范水平，重现性高。然而，该方法涉及杀菌剂包括LAE在内成分，并未研究LAE的抗病毒作用。同时，该发明仅仅教导了所述组合物用于空间消毒、皮肤清洁等日化用品领域用途，并未教导如何将单一的LAE成分用于畜禽抗病毒剂的用途。
中国专利申请CN201811243879.7、发明名称为“一种阳离子复合消毒液及其应用”公开了一种可以杀灭细菌芽孢并可用于空间消毒灭菌的阳离子复合消毒液及其应用。包含：(1)0.05-5份季铵盐类消毒剂；(2)0.05-5份烷基胍类消毒剂；(3)0.05-5份氨基酸型表面活性剂。其所述氨基酸型表面活性剂选自阳离子型氨基酸表面活性剂，例如月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐(LAE)，所述杀孢子剂圆满地解决了现有杀孢子剂存在腐蚀性、不稳定性和毒性的问题。可广泛应用于各种物体表面和可密闭空间(如医院手术室、生产企业车间及隔离器、实验室和生物安全柜等)的消毒或灭菌。然而，该方法涉及包括LAE在内的多种阳离子复合消毒液成分，并未研究LAE的单独抗病毒作用。同时，该发明仅仅教导了所述组合物用于物体表面消毒和空间消毒或灭菌中的应用等用途，并未教导如何将单一的LAE成分用于抗病毒剂的用途。
研究发现LAE在体内快速降解，LAE中的月桂酰胺键或酯键断裂，脱去月桂酸部分或乙醇部分，形成精氨酸乙醇酯或月桂酰胺精氨酸，二者再分别脱去乙醇部分或月桂酸部分，形成相同的中间产物L-精氨酸。该代谢过程产生的月桂酸也是棕榈油、山胡椒油、椰子油等食用油的脂肪酸主要组成成分。精氨酸是组成蛋白质的20种氨基酸之一，存在于坚果、奶酪和鱼等食物中，根据中华人民共和国农业部公告第2045号文件——饲料添加剂品种目录(2013)，L-精氨酸属于氨基酸、氨基酸盐及其类似物大类，是一种提供能量的饲料添加剂。即，LAE在动物体内的代谢过程中产生的代谢中间产物或终产物不仅安全无毒，还将产生大量的能量物质。因此，将LAE应用于抗病毒剂同时发挥其抗病毒和提供代谢能量作用，从而有利于动物的健康、营养生长。
虽然LAE及其常规衍生物具有广泛的应用前景，但其核心专利均掌握在欧美等发达国家中，为了尽快将其服务于我国的农牧业、医疗卫生等领域，并响应“中国制造2025战略发展规划”中关于生物医药及其相关应用的需要，现在急需研究LAE的新用途以及新型衍生物和应用，以实现我国生物技术对欧美国家的弯道超车，从而服务于科技强国的伟大目标。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明所要解决的技术问题是，提供一种安全无毒的抗病毒剂。
本发明原理之一在于，根据月桂酰精氨酸乙酯LAE具有生物毒性低、水溶性好、与环境相容性高且具有良好的表面活性的特点，首次提出将LAE成分作为抗病毒剂的研究，并通过实验确定其适宜的使用浓度，以达到有效抗病毒效果的同时，对环境产生的负面影响小，毒副作用低，开发新型抗病毒剂，缓解现今养殖业滥用药物所导致的严重病毒耐药后果。
本发明原理之二在于，进一步对LAE进行改进，获得一种新型衍生物，即将LAE与有机酸盐发生缩合反应，从而获得LAE离子对化合物。将该离子对化合物用于抗病毒用途，以获得低毒高效的新型抗病毒剂。
因此，本发明第一个发明目的是提供含有月桂酰精氨酸乙酯LAE的抗微生物剂。
在一个实施方案中，所述LAE包括式(I)所示的月桂酰精氨酸乙酯化合物(LAE化合物)及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，
其中，
X是卤素或者HSO4；优选地，为Br，Cl或者HSO4；
R1是含有8-14个碳原子的直链饱和脂肪酸基团、或含有8-14个碳原子的直链含氧酸基团。
R2是含1-18个碳原子的直链脂肪酸基团、或含有1-18个碳原子的支链脂肪酸基团、或含有1-18个碳原子的芳香基团，或含1-4个碳原子的直链烷基。
R 3是下列结构的一种：
n的范围是0-4。
其中，所述微生物是包膜病毒(囊膜病毒)，以及
所述LAE在抗微生物剂中的质量百分比浓度为0.0025-1％；优选地，为0.0025-0.01％、0.01-1％。
在一个实施方案中，所述X是Cl，所述式(I)所示的化合物是月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐(LAEHCL)，其结构式如下式(II)所示：
在一个实施方案中，所述微生物是包膜病毒(囊膜病毒)；所述包膜病毒是疱疹病毒、流感病毒、副粘病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、HIV、乙肝病毒、丙肝病毒、SARS-CoV和披膜病毒。
所述疱疹病毒是水疱性口炎病毒，所述副粘病毒是新城疫病毒。
其中，所述LAE在抗抗微生物剂剂中的质量百分比浓度为0.005-0.01％。在另一个实施方案中，所述LAE在抗病毒剂中的质量百分比浓度为0.0025-0.01％。在一个优选实施方案中，所述LAE在抗病毒剂中的质量百分比浓度为0.0025-0.01％。
本发明第二个发明目的是提供含有LAE离子对化合物的抗微生物组合物，其中所述LAE离子对化合物具有如下式(III)所示结构式：
在一个实施方案中，其中，所述RCOO-有机酸或盐选自具有抗菌活性的水杨酸、甲酸、甲酸铵、甲酸钙、乙酸、双乙酸钠、丙酸、丙酸铵、丙酸钠、丙酸钙、丁酸、丁酸钠、乳酸、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、富马酸、柠檬酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钙、酒石酸、苹果酸、磷酸、碳酸钠、草酸或碳酸。在一个优选实施方案中，所述有机酸选自烟酸、酒石酸、草酸。
在一个实施方案中，所述微生物是包膜病毒(囊膜病毒)；所述包膜病毒是疱疹病毒、流感病毒、副粘病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、HIV、乙肝病毒、丙肝病毒、SARS-CoV和披膜病毒。所述疱疹病毒是水疱性口炎病毒，所述副粘病毒是新城疫病毒。
以及，其中，所述LAE离子对化合物在组合物中的质量百分比浓度为0.0025-1％；优选地，为0.0025-0.01％、0.005-0.01％或0.01-1％。
所述RCOO-的有机酸选自烟酸、酒石酸、草酸。
在上述任一实施方案中，其中抗微生物组合物还包含(i)质量百分比浓度为2-90.％的C1-6醇，(ii)质量百分比浓度为0.02-30.％的C6-10 1,2-链烷二醇。在一个具体实施方案中，其中组合物还包含增稠剂、发泡剂、赋形剂，或包含药学上可接收的载体。
本发明第三个目的是提供制备上述组合物的方法，步骤包括：
(1)加热溶解式(II)所示的化合物，而后加入有机酸盐溶液；
(2)充分搅拌混匀，并在加热的条件下，反应生成LAE离子度化合物，所述反应如下反应式所示：
其中，所述RCOO-有机酸或盐选自具有抗菌活性的水杨酸、甲酸、甲酸铵、甲酸钙、乙酸、双乙酸钠、丙酸、丙酸铵、丙酸钠、丙酸钙、丁酸、丁酸钠、乳酸、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、富马酸、柠檬酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钙、酒石酸、苹果酸、磷酸、碳酸钠、草酸或碳酸；
(3)充分反应后，冷却室温，纯化后真空干燥，从而制备式(III)所示的月桂酰精氨酸乙酯有机酸离子对化合物；
(4)在容器中，将LAE离子对化合物溶于有机溶剂中，获得离子对化合物母液；
(5)室温下，取所述母液加入组合物的基质溶液中，充分搅拌，从而获得抗微生物组合物。
步骤(1)中，所述加热溶解的温度为50℃-100℃；优选地，为90℃。
步骤(2)中，所述反应的温度为50℃-100℃；优选地，为90℃。
步骤(2)中，所述反应的时间为50℃-100℃；优选地，为90℃。
步骤(3)中，所述真空干燥的条件为50℃-100℃；优选地，为60℃。
步骤(4)中，所述容器优选为不锈钢制或惰性材质的容器。
步骤(4)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇等。
在一个实施方案中，其中，所述RCOO-有机酸或盐选自具有抗菌活性的水杨酸、甲酸、甲酸铵、甲酸钙、乙酸、双乙酸钠、丙酸、丙酸铵、丙酸钠、丙酸钙、丁酸、丁酸钠、乳酸、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、富马酸、柠檬酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钙、酒石酸、苹果酸、磷酸、碳酸钠、草酸或碳酸。
本发明还保护通过上述方法所制备的抗微生物组合物。
在上述任一实施方案中，其中所述抗微生物组合物是抗病毒剂。
还在上述任一实施方案中，所述包膜病毒的毒体的核衣壳外围有包膜(或囊膜)和刺突等辅助结构，故又称囊膜病毒。本发明的包膜病毒包括是疱疹病毒、流感病毒、副粘病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、HIV、乙肝病毒、丙肝病毒、SARS-CoV和披膜病毒。在一个优选实施方案中，所述疱疹病毒是水疱性口炎病毒，所述副粘病毒是新城疫病毒。
本发明的有益效果在于：
1、实验证明，本发明的式(I)(II)或(III)所示的化合物能够在12h内完全杀灭新城疫病毒。
2、实验证明，本发明的式(I)(II)或(III)所示的化合物能够在2h内完全杀灭水疱性口炎病毒。
3、实验证明，本发明的式(I)(II)或(III)所示的化合物在在病毒吸附过程及吸附后过程中，显示出十分明显的抗水疱性口炎病毒活性。
附图说明
图1：LAE离子对化合物的阳离子B+分子离子峰的ESI质谱图；
图2：LAE烟酸离子对化合物的阴离子A-分子离子峰的ESI质谱图；
图3：LAE的1H-NMR的峰形和化学位移图；
图4：烟酸的1H-NMR的峰形和化学位移图；
图5：LAE烟酸离子对的1H-NMR的峰形和化学位移图；
图6：LAE酒石酸离子对化合物的阴离子A-分子离子峰的ESI质谱图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例一：月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐与烟酸合成离子对化合物的制备方法
将烟酸钠(购于梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)2.0g溶于50mL水中，配制成烟酸钠盐水溶液(A)；将月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐6.8g溶于40mL水中，加热至90℃，直至月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐全部溶解，制成月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐水溶液(B)；在90℃条件下将烟酸钠盐水溶液(A)缓慢加入到月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐水溶液(B)中，不断搅拌，反应2小时，冷却至室温，过滤，用纯净水充分洗涤沉淀，沉淀60℃真空干燥，即得烟酸离子对化合物7.6g。实施例二月桂酰精氨酸乙酯烟酸离子对化合物分子式、分子量的分析
通过质谱、1H-NMR、13C-NMR波谱分析所得到的化合物分子式为：
1.质谱(ESI)分析
阳离子B+分子离子峰的m/z＝385.3，参见图1；
质谱检测ESI+为124.2，参见图2。则ESI-为122.2，即阴离子A-分子离子峰的m/z＝122.2。烟酸离子对化合物中阳离子的理论计算值为507.4，实测值与理论值吻合。
2.NMR分析
将月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐(参见图3)、烟酸的1H-NMR(参见图4)和LAE烟酸离子对化合物的1H-NMR(参见图5)相比较。由于LAE离子对化合物在成盐过程中，在该离子对化合物中月桂酰精氨酸乙酯的峰形及化学位移变化不大，但烟酸上的所有氢都有位移变化，其波谱特征与原无机酸盐(即LAE盐酸盐)相比，酸碱两部分空间距离更加接近，产生影响，因此其与原LAE及其盐酸盐相比，产生相应变化，并不是简单的酸碱两部分的迭加，例如在纯净水洗涤沉淀时，溶解性已发生改变，这说明月桂酰精氨酸乙酯的所有氢核与烟酸之间产生了强相互作用，并通过强烈的离子键形成了稳定的单一化合物结构。
实施例三：月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐与酒石酸合成离子对化合物的制备方法
将酒石酸(购于梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)2.0g溶于50mL甲醇中，加入当量的NaOH，室温搅拌直至析出白色固体，抽滤并用30mL甲醇分三次洗涤，得到酒石酸钠盐。酒石酸钠盐溶于50mL水中，配制成酒石酸钠盐水溶液(A)；将月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐5.6g溶于40mL水中，加热至90℃，直至月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐全部溶解，制成月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐水溶液(B)；在90℃条件下将酒石酸钠盐水溶液(A)缓慢加入到月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐水溶液(B)中，不断搅拌，反应2小时，冷却至室温，过滤，用纯净水充分洗涤沉淀，沉淀60℃真空干燥，即得酒石酸离子对化合物6.3g。
实施例四月桂酰精氨酸乙酯酒石酸离子对化合物分子量的分析
质谱(ESI)分析阳离子B+分子离子峰的m/z＝385.3(参见图1)
阴离子A-分子离子峰的m/z＝149.0(参见图6)
烟酸离子对化合物中阳离子的理论计算值为534.3，实测值与理论值吻合。
实施例五：月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐与草酸合成离子对化合物的制备方法
将草酸(购于探索有限公司)1.0g溶于50mL甲醇中，加入当量的NaOH，室温搅拌直至析出白色固体，抽滤并用30mL甲醇分三次洗涤，得到草酸钠盐。草酸钠盐溶于50mL水中，配制成草酸钠盐水溶液(A)；将月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐4.7g溶于40mL水中，加热至90℃，直至月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐全部溶解，制成月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐水溶液(B)；在90℃条件下将草酸钠盐水溶液(A)缓慢加入到月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐水溶液(B)中，不断搅拌，反应2小时，冷却至室温，过滤，用纯净水充分洗涤沉淀，沉淀60℃真空干燥，即得草酸离子对化合物5.0g。
按照实施例二的方法，进行NMR分析和ESI分析，结果表明该离子对化合物的波谱特征不是简单的酸碱两部分的迭加，酸碱两部分空间距离接近，产生影响，其波谱数据与原LAE及其盐酸盐相比，产生相应变化，例如在纯净水洗涤沉淀时，溶解性已发生改变，这说明月桂酰精氨酸乙酯的所有氢核与草酸之间产生了强相互作用，并通过强烈的离子键形成了稳定的单一化合物结构。
实施例六：月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐与碳酸合成离子对化合物的制备方法
将碳酸钠(购于探索有限公司)1.0g溶于50mL水中，配制成碳酸钠水溶液(A)；将月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐4.0g溶于40mL水中，加热至90℃，直至月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐全部溶解，制成月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐水溶液(B)；在90℃条件下将碳酸钠水溶液(A)缓慢加入到月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐水溶液(B)中，不断搅拌，反应2小时，冷却至室温，过滤，用纯净水充分洗涤沉淀，沉淀60℃真空干燥，即得碳酸离子对化合物4.0g。
按照实施例二的方法，进行NMR分析和ESI分析，结果表明该离子对化合物的波谱特征不是简单的酸碱两部分的迭加，酸碱两部分空间距离接近，产生影响，其波谱数据与原LAE及其盐酸盐相比，产生相应变化，这说明月桂酰精氨酸乙酯的所有氢核与碳酸之间产生了强相互作用，并通过强烈的离子键形成了稳定的单一化合物结构。
实施例七：LAE及其离子对对新城疫病毒(NDV)的活性。
原理与目的：LAE及其离子对与病毒共孵育一定的时间处理病毒后，再让病毒去感染细胞，通过实时荧光定量PCR检测细胞中病毒RNA的表达量，看LAE及其离子对是否对新城疫病毒具有活性。
方法：将LAE及其离子对用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)稀释，取100μL稀释后的LAE及其离子对和100μL新城疫病毒混悬液，一起加入到96孔板中，另设无病毒只有200μL磷酸盐缓冲液的空白对照孔以及不含药物但含病毒正常生长的对照孔。将96孔板放入37℃温箱中孵育12h后，取各孔液体100μL，分别与900μL维持培养基(高糖DMEM培养基：含有1％胎牛血清)混合，将此1mL混合液加入12孔板中经48h培养(高糖DMEM培养基：含有10％胎牛血清、1％氨苄青霉素和链霉素抗体)的293T细胞中(细胞密度约90％)。将12孔板放入37℃细胞培养箱中培养24h后，提取细胞总RNA，进行逆转录得到cDNA。加入新城疫病毒基因的前后引物，运用实时荧光定量PCR扩增去检测新城疫病毒的表达量。
结果如下表1所示，LAE及其离子对浓度在25μg/mL时，在体外有效杀灭新城疫病毒(NDV)，且LAE水杨酸离子对的抗NDV活性最高。
表1 LAE及LAE离子对对新城疫病毒的活性
实施例八：LAE及其离子对对水疱性口炎病毒(VSV)的活性。
原理与目的：LAE及其离子对与病毒共孵育一定的时间处理病毒后，再让病毒去感染细胞，通过实时荧光定量PCR检测细胞中病毒RNA的表达量，看LAE及其离子对是否对水疱性口炎病毒具有活性。
方法：将LAE及其离子对用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)稀释，取100μL稀释后的LAE及其离子对和100μL水疱性口炎病毒混悬液，一起加入到96孔板中，另设无病毒只有200μL磷酸盐缓冲液的空白对照孔以及不含药物但含病毒正常生长的对照孔。将96孔板放入37℃温箱中孵育2h后，取各孔液体100μL，分别与900μL维持培养基(高糖DMEM培养基：含有1％胎牛血清)混合，将此1mL混合液加入12孔板中经48h培养(高糖DMEM培养基：含有10％胎牛血清、1％氨苄青霉素和链霉素抗体)的293T细胞中(细胞密度约90％)。将12孔板放入37℃细胞培养箱中培养6h后，提取细胞总RNA，进行逆转录得到cDNA。加入水疱性口炎病毒基因的前后引物，运用实时荧光定量PCR扩增去检测水疱性口炎病毒的表达量。
结果如下表2所示，LAE及其离子对浓度在25μg/mL时，在体外有效杀灭水疱性口炎病毒(VSV)，且LAE水杨酸离子对的抗VSV活性最高。
表2 LAE及LAE离子对对水疱性口炎病毒的活性
实施例九：LAE对水疱性口炎病毒(VSV)的抗病毒作用时间测定。
原理和目的：在病毒感染细胞前或感染后的不同时间分别加入LAE及其离子对，通过实时荧光定量PCR检测细胞中病毒RNA的表达量，看LAE及其离子对是否能在病毒感染细胞的不同时间发挥抗病毒作用。
方法：
(1)吸附前预处理：在感染前2h，将LAE及其离子对用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)稀释，取100μL稀释后的LAE及其离子对与900μL维持培养基(高糖DMEM培养基：含有1％胎牛血清)混合，将此1mL混合液加入12孔板中经48h培养的293T细胞中(细胞密度约90％)，设置不加药物只加入1mL完全培养基的对照孔，将12孔板放入37℃细胞培养箱中培养2h后，用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)清洗两次。取100μL水疱性口炎病毒混悬液，与900μL维持培养基混合，将混合液加入PBS清洗后的12孔板中，另设无病毒只有1mL维持培养基的空白对照孔，放入37℃细胞培养箱中培养，使病毒吸附细胞1.5h。用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)清洗两次后，加1mL维持培养基。将12孔板放入37℃细胞培养箱中培养6h后，提取细胞总RNA，进行逆转录得到cDNA。加入水疱性口炎病毒基因的前后引物，运用实时荧光定量PCR扩增去检测水疱性口炎病毒的表达量。
(2)吸附过程：取100μL水疱性口炎病毒混悬液，与100μL用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)稀释的LAE及其离子对、800μL维持培养基(高糖DMEM培养基：含有1％胎牛血清)混合，加入12孔板中经48h培养的293T细胞中(细胞密度约90％)，另设无病毒只有1mL维持培养基的空白对照孔以及不含药物但含病毒的对照孔，放入37℃细胞培养箱中培养，使病毒吸附细胞1.5h。用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)清洗两次后，加1mL维持培养基。将12孔板放入37℃细胞培养箱中培养6h后，提取细胞总RNA，进行逆转录得到cDNA。加入水疱性口炎病毒基因的前后引物，运用实时荧光定量PCR扩增去检测水疱性口炎病毒的表达量。
(3)吸附后过程：取100μL水疱性口炎病毒混悬液，与900μL维持培养基(高糖DMEM培养基：含有1％胎牛血清)混合，加入12孔板中经48h培养的293T细胞中(细胞密度约90％)，设无病毒只有1mL培养基的空白对照孔，放入37℃细胞培养箱中培养，使病毒吸附细胞1.5h后，用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)清洗两次。取100μL用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)稀释的LAE及其离子对，与900μL维持培养基混合，将混合液加入PBS清洗后的12孔板中，另设不含药物只加入1mL维持培养基的对照孔。将12孔板放入37℃细胞培养箱中培养6h后，提取细胞总RNA，进行逆转录得到cDNA。加入水疱性口炎病毒基因的前后引物，运用实时荧光定量PCR扩增去检测水疱性口炎病毒的表达量。
(4)吸附及吸附后的全程：取100μL水疱性口炎病毒混悬液，与100μL用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)稀释的LAE及其离子对、800μL维持培养基(高糖DMEM培养基：含有1％胎牛血清)混合，加入12孔板中经48h培养的293T细胞中(细胞密度约90％)，另设无病毒只有1mL维持培养基的空白对照孔以及不含药物但含病毒的对照孔，放入37℃细胞培养箱中培养，使病毒吸附细胞1.5h后，用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)清洗两次。取100μL用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)稀释的LAE及其离子对，与900μL维持培养基混合，按吸附过程所加LAE及其离子对的相应浓度将混合液加入PBS清洗后的孔中。将12孔板放入37℃细胞培养箱中培养6h后，提取细胞总RNA，进行逆转录得到cDNA。加入水疱性口炎病毒基因的前后引物，运用实时荧光定量PCR扩增去检测水疱性口炎病毒的表达量。
结果如下表3、4所示，在病毒吸附过程及吸附后过程，50μg/mL浓度的LAE及其离子对显示出十分明显的抗水疱性口炎病毒(VSV)活性，且LAE水杨酸在VSV吸附过程及吸附后过程的抗VSV活性最高。
表3 LAE及LAE离子对在吸附过程抗水疱性口炎病毒活性
药物浓度(μg/ml) 0 50(0.005％) 空白
LAE 1.004±0.092 0.322±0.040 0.000±0.000
LAE甲酸离子对 1.001±0.012 0.737±0.092 0.000±0.000
LAE水杨酸离子对 1.014±0.059 0.298±0.075 0.000±0.000
LAE烟酸离子对 1.019±0.083 0.560±0.033 0.000±0.000
表4 LAE及LAE离子对在吸附后过程抗水疱性口炎病毒活性
药物浓度(μg/ml) 0 50(0.005％) 空白
LAE 1.003±0.072 0.386±0.096 0.000±0.000
LAE甲酸离子对 1.024±0.056 0.478±0.038 0.000±0.000
LAE水杨酸离子对 1.016±0.068 0.376±0.078 0.000±0.000
LAE烟酸离子对 1.004±0.024 0.537±0.063 0.000±0.000

Claims (10)

1.含有月桂酰精氨酸乙酯LAE的抗微生物剂，其特征在于，所述LAE包括式(I)所示的月桂酰精氨酸乙酯化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，
其中，
X是卤素或者HSO4；
R1是含有8-14个碳原子的直链饱和脂肪酸基团、或含有8-14个碳原子的直链含氧酸基团；
R2是含有1-18个碳原子的直链脂肪酸基团、或含有1-18个碳原子的支链脂肪酸基团、或含有1-18个碳原子的芳香基团，或含有1-4个碳原子的直链烷基；
R3是下列结构的一种：
n的范围是0-4；
其中，所述微生物是包膜病毒/囊膜病毒，以及
所述LAE在抗微生物剂中的质量百分比浓度为0.0025-1％。
2.如权利要求1所述的抗微生物剂，其特征在于，所述X是Cl，所述式(I)所示的化合物是月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐LAEHCL，其结构式如下式(II)所示：
其中，所述包膜病毒是疱疹病毒、流感病毒、副粘病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、HIV、乙肝病毒、丙肝病毒、SARS-CoV和披膜病毒。
3.如权利要求2所述的抗微生物剂，其特征在于，所述疱疹病毒是水疱性口炎病毒，所述副粘病毒是新城疫病毒。
4.含有LAE离子对化合物的抗微生物组合物，其特征在于，所述LAE离子对化合物具有如下式(III)所示结构式：
其中，所述RCOO-有机酸或盐选自具有抗菌活性的水杨酸、甲酸、甲酸铵、甲酸钙、乙酸、双乙酸钠、丙酸、丙酸铵、丙酸钠、丙酸钙、丁酸、丁酸钠、乳酸、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、富马酸、柠檬酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钙、酒石酸、苹果酸、磷酸、碳酸钠、草酸或碳酸；
所述微生物是包膜病毒/囊膜病毒；以及
其中，所述LAE离子对化合物在组合物中的质量百分比浓度为0.0025-1％。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述LAE离子对化合物在抗微生物组合物中的质量百分比浓度为0.005-0.01％；所述疱疹病毒是水疱性口炎病毒，所述副粘病毒是新城疫病毒；所述RCOO-有机酸选自烟酸、酒石酸、草酸。
6.如权利要求4或5所述的抗微生物组合物，其特征在于，所述组合物还包含(i)质量百分比浓度为2-90.％的C1-6醇，(ii)质量百分比浓度为0.02-30.％的C6-10 1,2-链烷二醇。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含增稠剂、发泡剂、赋形剂，或包含药学上可接收的载体。
8.一种抗微生物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)加热溶解式(II)所示的化合物，而后加入有机酸盐溶液；
(2)充分搅拌混匀，并在加热的条件下，反应生成LAE离子度化合物，所述反应如下反应式所示：
其中，所述RCOO-有机酸或盐选自具有抗菌活性的水杨酸、甲酸、甲酸铵、甲酸钙、乙酸、双乙酸钠、丙酸、丙酸铵、丙酸钠、丙酸钙、丁酸、丁酸钠、乳酸、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、富马酸、柠檬酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钙、酒石酸、苹果酸、磷酸、碳酸钠、草酸或碳酸；
(3)充分反应后，冷却室温，纯化后真空干燥，从而制备式(III)所示的月桂酰精氨酸乙酯有机酸离子对化合物；
(4)在容器中，将适量的LAE离子对化合物溶于有机溶剂中，获得LAE离子对化合物母液；
(5)室温下，取所述LAE离子对化合物母液加入组合物的基质溶液中，充分搅拌，从而获得抗微生物组合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加热溶解的温度为50℃-100℃；步骤(2)中，所述反应的温度为50℃-100℃。
10.通过如权利要求8或9所述方法制备得到的抗微生物组合物。
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