CN110300616A - 用于治疗泌尿生殖器官的病症的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含至少三种植物提取物和至少一种单糖的混合物的组合物，其用于治疗性或预防性治疗由泌尿生殖器官感染、优选膀胱和/或尿道感染引起的或与其相关的疾病和/或病症的症状，并且涉及包含所述混合物的药物组合物或食品补充剂或医疗器械。

Description

用于治疗泌尿生殖器官的病症的组合物
本发明涉及包含混合物的组合物，其中所述混合物包含至少下述组分或者由至少下述组分组成：
a)至少一种越桔属(genus Vaccinium)植物的提取物；
b)甘露糖；
c)至少一种熊果属(genus Arctostaphylos)植物的提取物；和
d)属于木犀榄属(genus Olea)植物、优选油橄榄(Olea europaea L.)的提取物，
其中所述组合物应用于治疗性或预防性治疗由泌尿生殖器官感染引起或与其相关的疾病和/或病症的症状，所述泌尿生殖器官优选膀胱和/或尿道，并且涉及包含所述组分a)、b)、c)和d)的混合物的药物组合物或食品补充剂或医疗器械。
泌尿道感染(UTI)非常普遍，影响了世界上很大一部分人口。
每年，美国有一千三百万妇女至少发生一次泌尿道感染，全世界有1.5亿人受到这种疾病的影响。仅在美国，与泌尿道感染相关的费用每年约为35亿美元。
当尿液中的细菌浓度超过105细菌/mL的阈值时，发生泌尿道感染。泌尿道感染的主要类型是：膀胱炎(下泌尿道感染，其特征在于尿液中存在细菌)，尿道综合征和肾盂肾炎(上泌尿道感染，带有肾脏感染)。
泌尿道由输尿管、膀胱和尿道组成。输尿管是使肾脏与膀胱连通的两个导管，其中肾脏是通过过滤血液形成尿液的器官，而膀胱是收集尿液并充当尿液“储存器”的器官。尿液通过另一个小管道(尿道)通过排尿行为排出到外面。
在大多数情况下膀胱炎是由泌尿道细菌感染(膀胱和尿道)引起的膀胱炎症。
膀胱炎的主要病原体是大肠杆菌(Escherichia coli)。为了能够在膀胱定殖，该病原体产生各种毒力因子，包括粘附素、铁载体和毒素。菌毛是细菌的参与上皮粘附的主要细胞器。细菌使用的主要菌毛被称为“1型菌毛”，并且在从膀胱中分离出的90％的大肠杆菌菌株中表达。这些细胞器的远端部分负责粘附并由FimH粘附素组成，其具有识别和结合甘露糖的能力。这种粘附素赋予细菌粘附至各种糖蛋白和非糖基化蛋白的能力：很可能，最常被细菌利用用于粘附过程的蛋白质是整合素，借由α3和β1亚基。
当自身显现症状性炎症发作时，膀胱炎表现为“急性”，当炎症发作在给定时间内反复发作时，表现为“复发性”(过去12个月发作3次，过去6个月发作2次)(Guida usofarmaci,AIFA,Agenzia Italiana del Farmaco,2008)。
急性膀胱炎是由下泌尿道感染引起的病理，其可能表现出诸如排尿困难等体征和症状，即排尿疼痛、排尿频率增加、尿急、血尿和耻骨上疼痛。在这种病理学中经常发现脓尿(尿液中存在脓液)和菌尿。
像所有泌尿道感染一样，急性膀胱炎可以归类为简单型(如果见于泌尿道从结构和功能角度而言均正常的患者)或者复杂型(如果泌尿道存在解剖学或功能异常，或者如果患者患有可能使其易患泌尿道感染的疾病，诸如糖尿病或AIDS)。
主要在女性中观察到简单型急性膀胱炎。
复发性膀胱炎在年轻女性中常见，即使从解剖学和功能学角度来看，她们通常具有正常的泌尿道。
复发性膀胱炎是绝经前妇女的主要传染病之一，发病率高，每年都会产生巨大的健康成本。性活跃的绝经前妇女的发病率为0.5至0.7次感染/人/年。
在其一生中患膀胱炎至少一次的女性比例为20％至40％。
在冬季月份期间发生泌尿道感染的可能性增加。
关于发病机制，主要的病原体如下：
·大肠杆菌(占膀胱炎病例的70％-95％)；
·腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)(占病例的5％-20％)；
·偶尔其他病原体，如奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)或肠球菌属(Enterococcus spp.)
据认为，大多数复发性膀胱炎病例与感染的“上行(ascending)”路径有关。第一步是通过尿路病原菌定殖尿道周围组织。随后定殖尿道和膀胱。
考虑到该疾病的细菌来源，主流疗法是在非复发性急性感染的情况下使用抗生素。
用于急性复发性膀胱炎的治疗方法如下：
·改变生活方式；
·低剂量抗细菌剂的慢性疗法，如复方新诺明(甲氧苄氨嘧啶+磺胺甲噁唑)和氟喹诺酮类药物。
批准用于细菌来源的简单型膀胱炎的其他抗细菌剂是呋喃妥因、β-内酰胺和磷霉素。如各种研究所证明的，抗生素治疗对于预防是有效的，但是其缺点是一旦治疗中断就完全丧失其有效性。此外，存在与抗生素的长期治疗有关的许多副作用，包括阴道瘙痒、皮疹和/或恶心，以及个体对特定活性成分过敏的可能性；
·间歇性抗生素治疗，其使用高剂量的抗细菌剂。在这种情况下，也会遇到许多副作用；
·基于蔓越莓(大果越桔，Vaccinium macrocarpon)的产品。蔓越莓提取物是最广泛使用的草药类型之一。蔓越莓含有原花色素，特别是A型原花色素，它能够抑制大肠杆菌粘附于尿路上皮细胞壁。荟萃分析证明了使用蔓越莓治疗膀胱炎的有效性(A.B.Howell,H.Botto,C.Combescure,A.-B.Blanc-Potard,L.Gausa,T.Matsumoto,P.Tenke,A.Sotto,and J.-P.Lavigne,“Dosage effect on uropathogenic Escherichia coli anti-adhesion activity in urine following consumption of cranberry powderstandardized for proanthocyanidin content:a multicentric randomized doubleblind study”BMC Infect.Dis.,第10卷，第94页,2010)。分析了10个研究，共有1494名参与患者。使用蔓越莓的患者与不使用的患者相比，发生膀胱炎的相对风险为0.62(95％CI，0.49-0.80)。
最近已提出使用甘露糖用于急性泌尿道感染((Domenici,L.等，Eur.Rev.Med.Pharmacol.Sci.2016,20,2920)，然而该研究对于诸如背痛等症状和如血尿等病理状况并未显示出用甘露糖治疗的任何正面影响。
对于甘露糖、蔓越莓提取物和两种益生菌的组合，Vicariotto,F.(J.Clin.Gasteroenterol,2014,Nov/Dec,48(1),S96-S101)报道了相似的结果。
慢性膀胱炎的特征在于与急性形式症状相同，不同之处在于后者较温和并且随着时间的推移而延长。由于复发性急性膀胱炎与慢性膀胱炎之间存在细微差异，因此本案中使用的治疗方法实际上与用于急性、复发和反复发作形式的膀胱炎的方法相同。
考虑到对于不愈合的尿路上皮GAG的损伤可能导致膀胱上皮的慢性损伤、神经源性炎症、周围神经病变和中枢敏化，已经提出用能够恢复尿路上皮的糖胺聚糖层的活性成分治疗作为慢性膀胱炎的治疗(Cicione,A.等，Int.J.Urol·2014,21,763-768)；然而，并未断定实验结果完全令人信服。
因此，需要提供对泌尿生殖器官疾病、特别是膀胱炎的治疗，其在治疗和预防方面都是有效的，易于使用并且基本上没有目前使用的基于抗生素的疗法的副作用。
为了满足这种需要，本发明提供了如下述独立权利要求中所公开应用的组合物。
本发明涉及包含混合物的组合物，其中所述混合物包含至少下述组分或者由至少下述组分组成：
a)至少一种越桔属植物的提取物；
b)甘露糖；
c)至少一种熊果属植物的提取物；和
d)属于木犀榄属植物、优选油橄榄(Olea europaea L.)的提取物，
其中所述组合物用于治疗性或预防性治疗由泌尿生殖器官感染引起或与其相关的疾病和/或病症的症状，所述泌尿生殖器官优选膀胱和/或尿道。
本发明还涉及药物组合物、食品补充剂或医疗器械，其包含至少一种适于食品或药物用途的惰性成分和混合物，其中所述混合物包含至少下述组分或者由至少下述组分组成：
a)至少一种越桔属植物的提取物；
b)甘露糖；
c)至少一种熊果属植物的提取物；和
d)属于木犀榄属植物、优选油橄榄的提取物。
下面将说明优选实施方式，而无意以任何方式限制它们的范围和内容。
除非另有说明，组合物中成分的含量涉及该成分相对于组合物总重量的重量百分比。
除非另有说明，否则组合物“包含”一种或多种组分是指除了一种或多种具体指定的组分之外可以存在其他组分，并且组合物“由”给定组分“组成”是指排除其他组分的存在。
例如，如上所述使用的组合物可以由a)、b)、c)和d)组成，或者可以包含除a)、b)、c)和d)之外的其他成分，其他成分可以是其他活性成分、属于乳杆菌属(Lactobacillus)以外的属和/或属于嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)以外的物种的细菌、或赋形剂，例如制药和食品工业中常用的赋形剂和用于食品补充剂的赋形剂。
本发明人已经发现，如所附独立权利要求中公开的特定植物提取物和甘露糖之间的结合具有协同作用，使得可以在治疗和预防泌尿生殖器官的疾病和病症中获得快速、持久的结果，所述疾病和病症例如是膀胱炎(急性、复发性或慢性)、尿道综合征和肾盂肾炎。
本发明包括在相同组合物中施用上述成分，即同时施用，以及在分开的组合物中依次施用它们，即在给定时间内施用：作为非限制性实例，在几分钟内至3-6小时内施用。
根据本发明使用的组合物可以口服或局部施用，例如阴道内施用，优选口服施用。
本发明允许同时获得：
-对大肠杆菌的尿道致病性(uropathogenic)菌株的抗粘连作用；
-抗菌作用；
-益生菌和益生元作用；
-抗炎作用。
由于大果越桔(Vaccinium macrocarpon Aiton)(蔓越莓)的提取物含有A型原花青素，该提取物能够通过改变在P-菌毛上表达的PapG粘附素的构象来抑制大肠杆菌的尿道致病性菌株的粘附，并阻碍菌毛和膀胱上皮表面存在的半乳糖基-半乳糖残基之间的相互作用。通过阻碍粘附，它减少了细菌的增殖，因为后者需要粘附在表面上以便能够增殖。D-甘露糖具有与1型菌毛末端部分上存在的FimH粘附素(由一些致病性的大肠杆菌菌株表达)相互作用的能力。与A型原花色素的情况一样，抑制细菌与尿路上皮的粘附有助于减少其增殖。A型原花色素和D-甘露糖可以显示出协同作用，因为它们结合存在于不同菌毛上的不同粘附素(分别为PapG和FimH)，因此可以抑制不同大肠杆菌菌株的粘附。
通过阻碍粘附，其减少了细菌的增殖，因为后者需要粘附在表面上以便能够增殖。D-甘露糖具有与1型菌毛末端部分上存在的FimH粘附素(由一些尿道致病性的大肠杆菌菌株表达)相互作用的能力。与A型原花色素的情况一样，抑制细菌与尿路上皮的粘附有助于减少其增殖。A型原花色素和D-甘露糖可以显示出协同作用，因为它们结合存在于不同菌毛上的不同粘附素(分别为PapG和FimH)，因此可以抑制不同大肠杆菌菌株的粘附。
已经发现正熊果(Arctostaphylos uva-ursi(L.)Spreng.)(熊果)的提取物由于其含有熊果苷和甲基熊果苷而能够抑制细菌生长。这两种继生熊果代谢物的局部抗菌作用源于下述事实，即这两种化合物主要在尿液中排泄，因此有可能防止膀胱中的细菌生长。由于橄榄苦苷及其代谢产物羟基酪醇的存在，油橄榄的提取物具有进一步促进制剂(主要在肠中)的抗菌活性的能力。
D-甘露糖是可以从各种天然和合成来源获得的单糖。在本发明的范围内，除非另有说明，否则术语“甘露糖”无区分地表示D-甘露糖、L-甘露糖或两种异构体的外消旋混合物或非外消旋(scalemic)混合物。本发明的组合物优选含有D-甘露糖。
由于大肠杆菌的主要粘附素识别甘露糖，因此使用这种单糖似乎阻碍了细菌粘附至膀胱内皮。证据给出了一个基本方面，即如下所示，A型蔓越莓原花青素通过阻断II类P-菌毛(其末端部分由PapG粘附素组成，能够识别半乳糖基-(α1-4’)-半乳糖残基)而抑制大肠杆菌的粘附：其机制因此不同于D-甘露糖的机制；并且不希望受到该理论的限制，这两种活性成分可以至少因此而协同地起作用。
甘露糖作用的另一个重要方面是其抑制几种大肠杆菌菌株粘附至天然杀伤(NK)细胞。病原体使用FimH粘附素也与NK细胞结合并由溶血素-A引起它们的死亡。通过阻断大肠杆菌对NK细胞的粘附，可以确保后者会自由地促进病原体的去除。
由于D-甘露糖的代谢量很少，并且通常通过尿液排泄，因此不会干扰血糖。这使得它也可用于治疗糖尿病受试者的泌尿道感染。
美洲蔓越莓(大果越桔)是属于杜鹃花科(Ericaceae)的一种小型常绿灌木，生长在北方气候带，特别是在北美洲以及欧洲和亚洲的一些北部区域，并产生类似于浆果的红色果实，具有密实的果肉和典型的酸涩味。
过去，在北美印第安人中，蔓越莓被认为是一种神圣的果实，既可以用作食物，也可以用作治疗肾结石和各种泌尿道问题。
现在，美洲蔓越莓因其无数的有益特性而在世界范围内使用，这主要归因于高含量的原花青素(PAC)，特别是A型原花色素。
美洲蔓越莓提取物传统上首先用于预防和治疗泌尿道疾病，但是，最近，它们已用于预防幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)(其通常是导致胃和十二指肠溃疡的原因的细菌)粘附至胃壁，或者驻留于口腔并负责形成牙菌斑的细菌的粘附，或者在肠道水平上预防诸如大肠杆菌等潜在致病性细菌的粘附。蔓越莓提取物的其他药理活性是抗氧化和抗炎活性。所有这些药理活性都与原花色素的存在有关。
原花青素是缩合单宁：黄烷-3-醇单体的低聚物和聚合物，例如儿茶素和表儿茶素。存在两种类型的原花青素：源自单体之间形成两个键的A型原花青素，和源自单体之间形成单键的B型原花色素。
不同之处不仅在于它们的分子结构，还在于它们的生物活性。事实上，A型原花色素能够抑制大肠杆菌的粘附，而B型原花青素不具有该活性。最后的差异在于不同植物物种中原花青素的浓度不同。事实上，虽然大多数植物，如葡萄(Vitis vinifera)，茶树(Camellia sinensis)和可可树(Theobroma cacao)主要含有B型原花色素，但蔓越莓(大果越桔)几乎只含有A型原花青素，其能够对抗泌尿道感染。
A型原花色素的作用机制在于阻止大肠杆菌粘附至膀胱上皮。在这种特定情况下，A型原花色素主要抑制拥有P菌毛(其表达PapG粘附素，能够结合半乳糖基-半乳糖残基)的大肠杆菌的尿道致病性菌株的粘附。
此外，据假设蔓越莓提取物中存在的一些化合物能够抑制形成P-菌毛的蛋白质的基因表达。
在一个优选实施方式中，在根据本发明使用的组合物中，提取物(a)来自来自越桔属和蔓越桔亚属(subgenus oxycoccus)或者越桔亚属(subgenus Vaccinium)的至少一种植物或其混合物的果实，所述蔓越桔亚属(subgenus oxycoccus)例如为大果越桔或蔓越桔(Vaccinium oxycoccus)，所述越桔亚属(subgenus Vaccinium)例如树越桔(Vacciniumarboreum)、厚叶越桔(Vaccinium crassifolium)、北方越桔(Vaccinium boreale)或欧洲越桔(Vaccinium myrtillus)，优选地，其中提取物(a)来自大果越桔的果实。
熊果是一种原产于北美的植物，属于杜鹃花科。
熊果(正熊果，Arctostaphylos uva-ursi(L.)Spreng.)叶提取物传统上用于治疗泌尿道感染(Schindler,G.等，J.Clin.Pharmacol.2002,42(8),920-927)。
被认为负责该植物(特别是叶)的提取物的药理作用的主要化合物是酚类糖苷，熊果苷和甲基熊果苷。口服施用后，熊果苷在肠中水解成葡萄糖和氢醌。氢醌被吸收并随后与肝中的葡糖醛酸缀合。与葡糖醛酸缀合的代谢物在尿液中排泄。在泌尿生殖器的感染中，尿pH增加，这有利于在酸性pH下或受阻碍的大肠杆菌的增殖；然而，随着尿pH的增加，与葡糖醛酸缀合的代谢物被水解并释放氢醌，这能发挥抗菌活性。
在优选实施方式中，在根据本发明使用的组合物中，提取物(c)来自正熊果物种的至少一株植物的一部分，优选叶。
在优选实施方式中，本发明的组合物用于由属于下述属的一种的至少一种病原性微生物引起或与其相关的泌尿生殖器官的疾病和/或病症：李斯特菌属(Listeria)、志贺氏菌属(Shigella)、沙门氏菌属(Salmonell)、埃希氏菌属(Escherichia)、芽孢杆菌属(Bacillus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)和假单胞菌属(Pseudomonas)；更优选地，所述至少一种病原性微生物属于金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、宋内志贺菌(Shigellasonnei)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、单核细胞增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes)和枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)中的一种。还更优选地，所述至少一种病原性微生物属于肠炎沙门氏菌或单核细胞增生李斯特菌物种中的一种。
在优选实施方式中，组合物用于治疗泌尿生殖器官的疾病或病症，其是急性、复发性或慢性膀胱炎。
已知油橄榄(橄榄)在传统医学中用于许多药理活动。
认为是抗微生物活性的主要原因的酚类化合物显示出高生物利用度。属于裂环烯醚萜(secoiridoid)家族的橄榄苦苷是橄榄叶中存在的主要多酚，在叶中其以游离形式和与糖苷结合的形式存在。橄榄苦苷对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性。尽管实际机制尚不知晓，但已提出了不同的橄榄苦苷表达其抗微生物作用的可能机制。据推测，它可能会对细菌膜和/或细胞肽聚糖造成损伤。或者，橄榄苦苷可能阻碍特定微生物生长所必需的一些氨基酸的形成。此外，一项研究已经证明，橄榄苦苷还通过刺激吞噬作用并由此刺激针对病原体的内源性免疫应答而起作用(Omar,S.H.Scientia Pharmaceutica2010,78(2),pp.133-154)。油橄榄中存在的橄榄苦苷和其他酚类化合物(例如香草酸和对香豆酸)，在0.3mg/mL的浓度下部分地抑制一些细菌如大肠杆菌和肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)的生长。此外，它们在0.4mg/mL的浓度下完全抑制大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和蜡状芽孢杆菌(B.cereus)的生长。
橄榄苦苷是羟基酪醇的酯，其代表羟基酪醇的主要代谢产物。人体中羟基酪醇、酪醇和橄榄苦苷糖苷配基(aglycone)的吸收约为55％-60％。在尿液中发现低浓度的游离羟基酪醇和橄榄苦苷。
使用单次口服剂量(100mg/kg)橄榄苦苷后从大鼠取得的血浆和尿液样品，通过液相色谱(电喷雾电离串联质谱法)进行橄榄苦苷和羟基酪醇的定性和定量测定。
大约100％的化合物存在于血浆中，60％存在于尿液中。施用后2小时(200ng/mL)鉴定出橄榄苦苷的最大峰，以及小部分的羟基酪醇。在尿液中，化合物主要以葡糖苷酸形式存在(Del Boccio,P.等，J.Chromatogr.B Anal.Technol.Biomed.Life Sci.2003,785(1)47-56)。
在另一项研究中(Pereira,A.P.Molecules 2007,12(5),1153-1162)，通过HPLC-DAD计算存在于油橄榄的水性叶提取物中的7种酚类化合物的含量。该提取物中的橄榄苦苷的含量为所鉴定的总化合物的73％。对提取物进行针对几种细菌的抗微生物活性的评估，所述细菌包括已知是人类肠道感染起因的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。提取物以浓度依赖性方式抑制所有测试细菌的生长。抗菌能力如下(按降序)：
蜡状芽孢杆菌(B.cereus)-白色念珠菌(C.albicans)>大肠杆菌>金黄色葡萄球菌>新生隐球菌(C.neoformans)-肺炎克雷伯菌-铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)>枯草芽孢杆菌。
此外，油橄榄叶可用于对抗由于长期使用抗生素促进的机会性感染。基于从该研究中获得的数据可以推断出，在营养保健品中使用油橄榄提取物可以降低细菌感染的风险，特别是在肠道和呼吸道中细菌感染的风险。
优选地，在本发明的组合物中，提取物(d)来自油橄榄叶。
在优选实施方式中，根据本发明使用的组合物除a)、b)、c)和d)外还包含下述中的至少一种或其混合物：
e)至少一种益生元膳食纤维，优选菊粉和/或低聚果糖(FOS)；和
f)至少一种益生菌菌株，优选嗜酸乳杆菌。
细菌泌尿道感染可由各种尿道致病性细菌菌株引起，所述细菌菌株具有定殖阴道并沿着泌尿道上升的能力。
益生菌被世界卫生组织和FAO定义为“活性微生物，当足量施用时，其赋予宿主健康益处”，例如，以非限制性实例而言，如2001年10月世界卫生组织在联合国粮农组织的“Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health andNutritional Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk with LiveLactic Acid Bacteria,Health and Nutritional Properties of Probiotics in Foodincluding Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria(PDF)”所述。
多年来已经研究了乳杆菌属的益生菌可能预防泌尿道感染。事实上，已经在阴道细菌菌群中发现了各种益生菌菌株，并且据信它们在防止由尿道致病性细菌菌株定殖上皮中起重要作用。
益生菌有多种机制可以预防泌尿道感染：
1.抗生素治疗后补充正常肠道和阴道细菌菌群以治疗膀胱炎；
2.抑制肠道中尿道致病性细菌的增殖；
3.通过产生乳酸将阴道上皮的pH降低至低于4.5的值；
4.产生具有杀菌作用的物质，例如过氧化氢。
间歇灭菌(tyndallization)过程包括使细菌经受热处理循环，这导致它们失活。在一项研究中，证明了被间歇灭菌的细菌能够形成针对肠道病原性细菌的屏障，尽管是以比活益生菌更低效的方式。在一个优选实施方式中，本发明的组合物包含间歇灭菌形式的益生菌。
益生元是一种非消化性的膳食纤维，其选择性地刺激某些细菌物种的繁殖，这些细菌可以对在膳食中包含它们的人的健康产生积极的影响。
低聚果糖(FOS)，有时也称为寡聚果糖或寡果聚糖，是存在于各种植物物种中的短链果聚糖(低聚糖)，低聚果糖在其中起到能量储备的作用。低聚果糖在结构上被认为是果糖的低聚糖和聚糖，其通过β(1-2)糖苷键连接，在其末端具有α-D-葡萄糖单元：GFn(其中G＝葡萄糖，F＝果糖，n＝果糖分子数)。
聚合度为3-10的分子被认为是低聚果糖，而认为聚合度大于10的分子是果聚糖。
菊粉是最常用的益生元之一，是β-D-果糖的聚合物，其中单体通过β-1,2-糖苷键连接。口服施用后，菊粉完整地到达肠道：这使其能够被存在于肠内的细菌(特别是双歧杆菌和乳酸杆菌)水解。菊粉、果聚糖、低聚果糖和低聚半乳糖的益生元活性已在许多研究中得到证实，无论体外还是体内。
已经发现，乳杆菌属和双歧杆菌属的菌株的选择性增殖有助于减少病原菌(包括可导致泌尿道感染发生的各种大肠杆菌菌株)的增殖。
嗜酸乳杆菌具有定殖肠道的能力，并通过阻止尿道致病性细菌粘附至肠上皮并产生具有杀菌作用的物质(例如过氧化氢)而抑制其生长。
在一个实施方式中，根据本发明使用的组合物含有属于至少一个嗜酸乳杆菌菌株的益生菌。
间歇灭菌化的细菌，即使不是活的而不能产生杀菌作用的物质，但仍然也具有与尿道致病性细菌竞争与肠膜粘附的能力。由于它们能够选择性地促进乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株的增殖，菊粉和低聚果糖可以进一步有助于减少肠道中尿道致病性细菌菌株的增殖。即使仅在肠中抑制这些细菌的增殖，也可以有助于减少由尿道致病性肠道细菌定殖阴道上皮并随后定殖下泌尿道而引起的泌尿道感染的发生。
如前所述，在本发明中，在大果越桔(蔓越莓)、D-甘露糖、正熊果、油橄榄以及菊粉(或FOS)(如果存在的话)和嗜酸乳杆菌之间发生协同作用。
已经发现，当大果越桔(蔓越莓)提取物的存在量为50mg至600mg，D-甘露糖的存在量为50mg至3000mg，正熊果提取物的存在量为10mg至400mg，油橄榄提取物的存在量为50mg至300mg，菊粉(如果存在的话)和/或低聚果糖(如果存在的话)的存在量为100mg至3000mg，并且嗜酸乳杆菌的存在量为1×107CFU(集落形成单位)至1×1012CFU时，获得最佳协同作用。
在优选实施方式中，在根据本发明使用的组合物中，各组分如下相互独立地存在：提取物a)的存在量为100mg至400mg，优选120mg至250mg，甘露糖的存在量为400mg至2000mg，优选450mg至550mg，提取物c)的存在量为80mg至250mg，提取物d)的存在量为80mg至150mg，并且益生元纤维e)(当存在时)的存在量为100mg至3000mg，优选1500mg至2000mg，和/或益生菌f)的存在量为1×109CFU至10×109CFU，优选3.5×109CFU至4.5×109CFU。
根据本发明使用的组合物可以是固体、液体或半固体，例如作为悬浮液或凝胶，并且它可以是食品、药物或营养制剂领域的技术人员已知的任何形式，例如粉末、片剂、胶囊、凝胶、糖浆、悬浮液、溶液等。
制剂的非限制性实例如下：
制剂I
活性成分 剂量
菊粉 2,000mg
D-甘露糖 500mg
大果越桔(蔓越莓) 200mg
正熊果 200mg
油橄榄 100mg
嗜酸乳杆菌 1×10<sup>10</sup>(10BLN)/CFU
制剂II
活性成分 剂量
D-甘露糖 50mg
大果越桔(蔓越莓) 200mg
正熊果 10mg
油橄榄 100mg
嗜酸乳杆菌 1×10<sup>10</sup>(10BLN)/CFU
本发明还涉及药物组合物、食品补充剂或医疗器械，其包含至少一种适于食品或药物用途的惰性成分和混合物，其中所述混合物包含至少下述组分或者由至少下述组分组成：
a)至少一种越桔属植物的提取物；
b)甘露糖；
c)至少一种熊果属植物的提取物；和
d)属于木犀榄属植物、优选油橄榄的提取物。
在本发明的上下文中，术语“医疗器械(medical device)”以1997年2月24日的Italian Legislative Decree第46号的含义使用，即它指的是制造商为了诊断、预防、监测、治疗或缓解疾病而用于人类的单独或组合使用的物质或其他产品，并且其不通过药理学、免疫学或代谢手段来实现在其目标人体内或人体上的主要预期作用，但其可以在功能上得到此类手段的辅助。
本发明的药物组合物、食品补充剂或医疗器械可以是固体、液体或半固体，例如作为悬浮液或凝胶，并且它可以是食品、药物或营养制剂领域的技术人员已知的任何形式，作为非限制性实例为下述形式：胶囊、片剂或粉末(至少部分口服可溶的或水溶性的)、颗粒、丸剂或微粒(可选地包含在小袋中或在胶囊或片剂(迷你片剂)中)体或半固体制品、凝胶、悬浮液、溶液、两相液体体系和等效形式。
“惰性成分”是指在成品中发现的即使它可以改变活性成分的稳定性、释放或其他特性但并非活性成分的辅助药物、食品或营养品形式的生产的任何物质或物质组合。
药物、食品或营养制剂领域的技术人员已知的此类成分的非限制性实例是赋形剂，例如稀释剂、吸收剂、润滑剂、着色剂、表面活性剂、抗氧化剂、甜味剂、粘合剂、崩解剂等。
在优选实施方式中，在本发明的药物组合物、食品补充剂或医疗器械中，提取物a)是大果越桔提取物，和/或提取物c)是正熊果提取物，和/或提取物d)是油橄榄提取物。
在优选实施方式中，本发明的药物组合物、食品补充剂或医疗器械还包含下述中的至少一种或其混合物：
e)至少一种益生元膳食纤维，优选菊粉和/或低聚果糖(FOS)；和
f)至少一种益生菌菌株，优选嗜酸乳杆菌。
在优选实施方式中，在本发明的药物组合物、食品补充剂或医疗器械中，其中提取物a)的存在量为50mg至600mg，优选120至250mg，甘露糖的存在量为50至3000mg，优选400至2000mg，和/或提取物c)的存在量为10至400mg，优选80至250mg，和/或提取物d)的存在量为50至300mg，优选80至150mg，并且当存在时，益生元纤维e)的存在量为100至3000mg，优选1500至2000mg，和/或益生菌f)的存在量为1×107至1×1012CFU，更优选1×109至1×1010CFU。
实验部分
对本发明的组合物进行的研究用于治疗急性和复发性膀胱炎。
评估本发明组合物和各个组分的以下效果(以观察各组分之间的协同作用)：(i)抑制细菌粘附，(ii)抗菌作用，和(iii)抗炎作用。
对细菌粘附的抑制
如之前所述[A.B.Howell等，“Dosage effect on uropathogenic Escherichiacoli anti-adhesion activity in urine following consumption of cranberrypowder standardized for proanthocyanidin content:a multicentric randomizeddouble blind study.,”BMC Infect.Dis.,第10卷，第94页,2010]，可以对拥有表达PapG粘附素的P菌毛和表达FimH粘附素的1型菌毛的大肠杆菌菌株评估抑制细菌粘附的活性。为了能够对细菌粘附进行显微观察，对细菌菌株进行遗传修饰以表达绿色荧光蛋白(GFP)，其中一种实验方法描述于文献[J.Amalric,P.H.Mutin,G.Guerrero,A.Ponche,A.Sotto和J.-P.Lavigne,“Phosphonate monolayers functionalized by silver thiolate speciesas antibacterial nanocoatings on titanium and stainless steel,”J.Mater.Chem.,第19卷，第1期，第141页,2009]中。
将细菌培养在含有定殖因子的胰蛋白酶大豆肉汤或琼脂凝胶中，以增加P-菌毛的表达[A.B.Howell等,“Dosage effect on uropathogenic Escherichia coli anti-adhesion activity in urine following consumption of cranberry powderstandardized for proanthocyanidin content:a multicentric randomized doubleblind study.,”BMC Infect.Dis.,第10卷，第94页,2010]。
为了测试我们的制剂的抗粘附活性，测量了抑制与赋予P-菌毛的大肠杆菌孵育的红细胞凝集的能力[A.B.Howell,J.D.Reed,C.G.Krueger,R.Winterbottom,D.G.Cunningham和M.Leahy,“A-type cranberry proanthocyanidins and uropathogenicbacterial anti-adhesion activity,”Phytochemistry,第66卷，第18期(SPEC.ISS.)，第2281–2291页，2005年9月]。将细菌悬浮在pH7的磷酸盐缓冲溶液中。将待测试的不同制剂溶解在PBS中。制备起始溶液的稀释液。将30mL每种稀释的溶液加入到具有24个孔的聚苯乙烯板上的10mL细菌悬浮液中。制备PBS中的3％V/V红细胞溶液，并将10mL该悬浮液加入待测悬浮液中。将所得悬浮液在旋转振荡器中在21℃温育20分钟，并在光学显微镜下检查，以评估制剂防止凝集的能力。
记录可以观察到抑制红细胞凝集的制剂的最小浓度。
含有细菌的PBS悬浮液、红细胞的PBS悬浮液、具有待测试制剂溶液的细菌悬浮液和具有待测试制剂的红细胞悬浮液的孔代表阴性对照。含有细菌和红细胞的悬浮液的孔代表阳性对照。
每个实验一式三份进行。
抗细菌活性
可以用琼脂扩散法评估抗细菌活性[M.Balouiri,M.Sadiki和S.K.Ibnsouda,“Methods for in vitro evaluating antimicrobial activity:A review,”J.Pharm.Anal.,vol.6,no.2,pp.71–79,2016],[D.P.S.A.C.M.Polizello,I.Y.Ito,and A.C.C.Spadaro,“Cranberry Juice,”J.Med.Food,第8卷，第1期，第36–40页,2005]。在测试使用由脑心浸液琼脂或Mueller Hinton琼脂组成的培养基以用于筛选不同细菌菌株。将这些琼脂培养基叠加在接种有待测细菌的培养基上，并使等效浊度为McFarland指数的值为0.5。使用无菌打孔器从每种培养基中获得17个孔。
将制剂溶解在磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)中以产生不同浓度的溶液。
使用无菌移液管，将50μL的每种溶液小心地施加在孔上并使其扩散2小时。
随后对于大多数细菌，将孔在37℃的温度下温育24小时。对于一些细菌菌株，必须使用不同的条件，例如：在含有5％CO2的气氛中37℃的温度48小时。
使用0.12％氯己定溶液作为阳性对照。
一式三份测试抗细菌活性，并且在温育后，计算细菌生长抑制区域的平均直径。
抗炎活性
可以通过促炎细胞因子的免疫酶促测定来评估抗炎活性。
据文献中报道，白细胞介素6(IL-6)、甲基组胺和组胺在间质性膀胱炎患者中显著增加[L.M.Lamale,S.K.Lutgendorf,M.B.Zimmerman和K.J.Kreder,“Interleukin-6,histamine,and methylhistamine as diagnostic markers for interstitialcystitis,”Urology，第68卷，第4期，第702–706页,2006]，因此可以认为是能够作为炎症程度指数进行评估的标记物。
Aquino等人报告了以下测量细胞因子的方法。使用1×106个细胞，使其粘附在平板上，然后用打算测量其活性的提取物处理2小时，并用TNF-α刺激14小时。通过ELISA测试测量IL-6的释放，细胞因子浓度表示为pg/ml/106个细胞，并表示为相对于在没有任何刺激或治疗的情况下对照的百分比[R.P.Aquino,A.Santoro,L.Prota,T.Mencherini,E.Esposito,M.V.Ursini,P.Picerno,S.Nori,F.Sansone和P.Russo,“Composition andanti-inflammatory activity of extracts from three Paeonia species,”Pharmacologyonline，第1卷，第137–147页,2014]。
组胺和甲基组胺可通过放射免疫测定试剂盒评估，并相对于尿肌酐水平归一化[L.M.Lamale,S.K.Lutgendorf,M.B.Zimmerman和K.J.Kreder,“Interleukin-6,histamine,and methylhistamine as diagnostic markers for interstitialcystitis,”Urology，第68卷，第4期，第702–706页,2006]。
可以使用的另一标记是白细胞介素1β。基于文献中的数据，该细胞因子在细菌性膀胱炎患者中更多表达，而在间质性膀胱炎患者则保持不变；这使得能将一种病理学与另一种病理学区分开来。用特异性ELISA试剂盒进行该细胞因子的测定[S.M.Martins,D.J.Darlin,P.M.Lad,and P.E.Zimmern,“Interleukin-1B:a clinically relevanturinary marker,”J.Urol.，第151卷，第5期，第1198–1201页,1994]。
测试和实验结果
通过分析每种物质单独和在制剂中的作用来评估组分的抗微生物活性。对针对以下细菌属的目标菌株的抗微生物活性进行评估：李斯特菌、沙门氏菌、葡萄球菌和假单胞菌。
抗微生物活性的评估
通过将各种目标菌株(第1.1节中规定)与单个物质和与两种制剂(如第1.2节中所述)一起温育来评估物质的抗微生物活性。然后评估目标菌株是否具有在上述物质存在下生长和复制的能力，如第2.0节中详细描述。
1.材料与方法
1.1：用于评估抗微生物活性的目标菌株
1)肠炎沙门氏菌
2)单核细胞增生李斯特氏菌
1.2：物质的制备
将个体物质菊粉、D-甘露糖、大果越桔(蔓越莓)、正熊果(熊果)、油橄榄和嗜酸乳杆菌被溶解在水中以评估它们的溶解度。
对于其中一些，例如蔓越莓、正熊果(Uva-Ursi)和油橄榄，遇到水溶性问题，因此决定使用二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂。后者以20％的浓度使用，以避免溶剂本身对在实验中将要使用的目标菌株的毒性问题。
来自文献和我们的初步数据的数据表明，蔓越莓是对各种细菌物种具有抗菌活性的物质之一；因此，选择它作为起点来评估根据其溶解度可以使用的最大浓度是多少。
显示可溶于DMSO 20％的蔓越莓的最大浓度为10mg/ml。因此，选择该浓度作为基于本发明的两种制剂(表1)获得其他物质浓度的参考，保持不同组分之间的比例。
制剂1包含所示的所有物质，而制剂2仅包含标有星号的物质(表1)。
制剂中含有的物质(“制剂1和2的剂量”栏)，为实验制备的溶液浓度(“初始浓度”栏)和实验样品中获得的每种物质的浓度(“最终浓度”栏)均如表1中所示。
表1：待测试的物质和各自的浓度的列表；a初始溶液中物质的浓度；b最终溶液中物质的浓度
*在20％DMSO中溶解的物质
2.实验规程
将目标细菌菌株在LB(Luria-Bertani)培养基中培养20小时，然后使用分光光度计在600nm测量其光密度。
然后将细菌培养物在营养肉汤中稀释，直至获得约5*105cfu/ml的细胞浓度(相当于约0.15OD)。在96孔板的每个孔中加入180μl等分试样的细胞悬浮液，以制备用于评估各种物质和制剂的抗微生物活性的实验样品。
加入20μl各个物质(使用表1中所示的初始溶液)和制剂，并将板在37℃温育24小时。第二天，通过平板读数器测量600nm处的吸光度来评估细菌生长的存在或不存在。
适当的实验控制包括：
·仅含有培养基(营养肉汤)的重复孔(duplicate well)-所用培养基无菌性的指标；
·在没有所述物质的情况下含有目标微生物培养物的重复孔，代表实验的阳性对照；
·在仅20％DMSO溶剂存在下含有目标微生物培养物的重复孔，为确认溶剂的存在不会干扰微生物生长；
仅含有所述物质的重复孔(不含细菌)。该对照是必要的，因为一些物质是有色的，因此它们的存在导致光密度的增加，而这在本情形中不是微生物生长的指标。
3.实验结果
对于每种目标细菌菌株获得的实验结果显示在使用表2中所示的值获得的图1和2中的图中，对应于获得的数据的平均值。
表2：各目标菌株在开始(T＝0)和24小时后的不同实验条件下获得的平均光密度
A:OD T 24(对照)
B:OD 目标菌株+菊粉 T 24
C:OD 目标菌株+油橄榄 T 24
D:OD 目标菌株+正熊果 T 24
E:OD 目标菌株+蔓越莓 T 24
F:OD 目标菌株+甘露糖 T 24
G:OD 目标菌株+嗜酸乳杆菌 T 24
H:OD 目标菌株+制剂1 T 24
I:OD 目标菌株+制剂2 T 24
图1-3中的每个图依次显示了在不存在(对照样品)和存在单体物质或制剂的情况下温育24小时后获得的目标菌株的光密度，如X轴上所示。
图1-3中的水平线表示在实验开始时(T＝0)和温育24小时后(T＝24)的菌株的光密度。
图1：该图显示了在所示物质存在下将沙门氏菌属细胞温育24小时后获得的培养物的光密度。点T 0表示接种到所有试管中的目标菌株的起始光密度。“对照”样品由在不存在物质的情况(-)下在培养基中温育的细菌细胞表示。数据以直方图显示，水平线表示在这些实验条件下获得的初始(T 0)和最终(T 24)OD。
图2：该图显示了在所示物质存在下将李斯特菌属细胞温育后获得的培养物的光密度。点T 0表示接种到所有试管中的目标菌株的起始光密度。“对照”样品由在不存在物质的情况(-)下在培养基中温育的细菌细胞表示。数据以直方图显示，水平线表示在这些实验条件下获得的初始(T 0)和最终(T 24)OD。
获得的结果也作为使用下式计算的微生物生长抑制的百分比(Sivasankar等，Microb Pathog 2017,110,66-72)显示在表3中：
表3:细菌生长抑制的百分比
沙门氏菌属 李斯特菌属
菊粉 13％ 11％
油橄榄 - 12％
熊果 - 41％
蔓越莓 26％ 44％
甘露糖 - 6％
嗜酸乳杆菌 30％ 49％
制剂1 66％ -
制剂2 - 60％
使用下式将抗微生物活性估计为抑制％：[对照O.D-处理的O.D/对照O.D]*100。值越高，抑制活性越大。符号“-”表示没有抑制。
4.结论
已经确立，如果微生物活性小于10％则将其定义为不存在，如果在10％和20％之间则为低，如果在20％和40％之间则为中等，如果大于40％则为高。
4.1.各组分的抗微生物活性的分析
·菊粉：其对沙门氏菌属(13％)和李斯特菌属(11％)显示出低抑制活性。
·油橄榄：其对李斯特菌属显示出低抑制活性(12％)。
·熊果：其对李斯特菌属显示出高抑制活性(41％)。
·蔓越莓：其对沙门氏菌属显示出中等抑制活性(26％)，对李斯特菌属显示出高抑制活性(44％)。
·嗜酸乳杆菌：其对沙门氏菌属显示出中等抑制活性(30％)，对李斯特菌属显示出高抑制活性(49％)。
4.2.制剂的抗微生物活性的分析
·本发明的制剂1：其对沙门氏菌属显示出高抑制活性(66％)。
与用各个组分获得的值相比，所发现的值表明制剂1对属于沙门氏菌属的细菌显示出协同活性(66％)。
·本发明的制剂2：其对李斯特菌属显示出高抑制活性(60％)。与用各个组分获得的值相对比，该结果表明制剂2对李斯特菌属显示出协同活性(60％)。

Claims (13)

1.一种包含混合物的组合物，其中所述混合物包含至少下述组分或者由至少下述组分组成：
a)至少一种越桔属(genus Vaccinium)植物的提取物；
b)甘露糖；
c)至少一种熊果属(genus Arctostaphylos)植物的提取物；和
d)属于木犀榄属(genus Olea)的植物、优选油橄榄(Olea europaea L.)的提取物，
其中所述组合物应用于治疗性或预防性治疗由泌尿生殖器官感染引起的或与其相关的疾病和/或病症的症状，所述泌尿生殖器官优选膀胱和/或尿道。
2.如权利要求1所述应用的组合物，其中，提取物(a)来自越桔属和蔓越桔亚属(subgenus oxycoccus)或者越桔亚属(subgenus Vaccinium)的至少一种植物或其混合物的果实，所述蔓越桔亚属例如是大果越桔(Vaccinium macrocarpon)或蔓越桔(Vacciniumoxycoccus)，所述越桔亚属(subgenus Vaccinium)例如是树越桔(Vaccinium arboreum)、厚叶越桔(Vaccinium crassifolium)、北方越桔(Vaccinium boreale)或欧洲越桔(Vaccinium myrtillus)，优选地，其中提取物(a)来自大果越桔的果实。
3.如权利要求1或2所述应用的组合物，其中，提取物(c)来自正熊果(Arctostaphylos(L.)Spreng)物种的至少一种植物的一部分，优选叶。
4.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，除了a)、b)、c)和d)之外，所述组合物包含下述中的至少一种或其混合物：
e)至少一种益生元膳食纤维，优选菊粉和/或低聚果糖(FOS)；和
f)至少一种益生菌菌株，优选嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)。
5.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中，所述泌尿生殖器官的疾病和/或病症是急性、复发性或慢性膀胱炎。
6.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中，提取物a)的存在量为50mg至600mg、优选120mg至250mg，甘露糖的存在量为50mg至3000mg、优选400mg至2000mg，和/或提取物c)的存在量为10mg至400mg、优选80mg至250mg，和/或提取物d)的存在量为50mg至300mg、优选80mg至150mg，并且当存在时，益生元纤维e)的存在量为100mg至3000mg、优选1500mg至2000mg，和/或益生菌f)的存在量为1×107 CFU至1×1012 CFU、更优选1×109 CFU至1×1010 CFU。
7.如前述权利要求中任一项所述应用的组合物，该组合物用于治疗由属于下述属之一的至少一种病原性微生物引起的或与其相关的泌尿生殖器官的疾病和/或病症：李斯特菌属(Listeria)、志贺氏菌属(Shigella)、沙门氏菌属(Salmonell)、埃希氏菌属(Escherichia)、芽孢杆菌属(Bacillus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)和假单胞菌属(Pseudomonas)。
8.如权利要求7所述应用的组合物，其中，所述至少一种病原性微生物属于金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、宋内志贺菌(Shigella sonnei)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)或枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)物种中的一种。
9.如权利要求8所述应用的组合物，其中，所述至少一种病原性微生物属于肠炎沙门氏菌或单核细胞增生李斯特菌物种中的一种。
10.一种药物组合物、食品补充剂或医疗器械，其包含至少一种适于食品或药物用途的惰性成分和混合物，其中所述混合物包含至少下述组分或者由至少下述组分组成：
a)至少一种越桔属植物的提取物；
b)甘露糖；
c)至少一种熊果属植物的提取物；和
d)属于木犀榄属的植物、优选油橄榄的提取物。
11.如权利要求10所述的药物组合物、食品补充剂或医疗器械，其中a)是大果越桔的提取物，和/或c)是正熊果的提取物。
12.如权利要求10或11所述的药物组合物、食品补充剂或医疗器械，其还包含下述中的至少一种或其混合物：
e)至少一种益生元膳食纤维，优选菊粉和/或低聚果糖(FOS)；(FOS)；和
f)至少一种益生菌菌株，优选嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)。
13.如权利要求10至12中任一项所述的药物组合物、食品补充剂或医疗器械，其中，提取物a)的存在量为50mg至600mg、优选120mg至250mg，甘露糖的存在量为50mg至3000mg、优选400mg至2000mg，和/或提取物c)的存在量为10mg至400mg、优选80mg至250mg，和/或提取物d)的存在量为50mg至300mg、优选80mg至150mg，并且当存在时，益生元纤维e)的存在量为100mg至3000mg、优选1500mg至2000mg，和/或益生菌f)的存在量为1×107 CFU至1×1012CFU、更优选1×109 CFU至1×1010 CFU。
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