CN110294759A - Hdac6选择性抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及HDAC6选择性抑制剂，属于医药技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种新的HDAC6选择性抑制剂。本发明HDAC6选择性抑制剂，包括式Ⅰ所示化合物以及药学上可接受的辅料。本发明首次发现式Ⅰ所示化合物能够抑制HDAC6，而对HDAC1和HDAC10的抑制作用很小，因此，可以制备成HDAC6选择性抑制剂，其抑制率高，为HDAC6抑制剂提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及HDAC6选择性抑制剂，属于抗肿瘤药物技术领域。
背景技术
组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)可以去除多种组蛋白或其他蛋白底物中的ε-N-乙酰化赖氨酸残基中的乙酰基。HDAC属于进化保守家族，可以分为四类：其中的Classes I(HDAC1,2,3,8),IIa(HDAC 4,5,7,9),IIb(HDAC 6,10)和IV(HDAC 11)是锌依赖性酶，Class IIIHDACs(sirtuins)是NAD依赖性酶。其中，HDAC6主要位于细胞质中，通过其脱乙酰基酶途径可能调节许多肿瘤相关蛋白的功能。HDAC6在细胞运动和侵袭性形成中具有重要作用，是治疗多种肿瘤和神经退行性疾病的一个有吸引力的靶点，研究具有选择性的HDAC6抑制剂具有重要价值。
目前，已知的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂按结构可分为四类：1、异羟肟酸类似物，代表化合物有：SAHA(2006年批准上市)、Panobinostat(2015年批准上市)、Belinostat(临床Ⅱ期)等；2、苯甲酰胺类似物，代表化合物有Chidamide(2014年批准上市)、Entinostat(临床Ⅱ期)、Mocetinostat(临床Ⅱ期)；3、环肽类，代表化合物有Romidepsin(2009年批准上市)；4、脂肪族羧酸类，代表化合物有Valproic acid(临床Ⅲ期)等。
其中，SAHA、Panobinostat为非选择性HDACs抑制剂，由于对较多的信号通路均有抑制作用，其毒副作用较强。Romidepsin是一种有效的HDAC1和HDAC2抑制剂。Entinostat为HDAC class I抑制剂，抑制HDAC1，HDAC2和HDAC3的活性较好。Valproic acid可抑制HDAC1的活性，同时可诱导HDAC2的降解。Mocetinostat(MGCD0103)是一种有效，可口服和同种型选择性的HDAC(Class I/IV)抑制剂，抑制HDAC1，HDAC2，HDAC3和HDAC11，对HDAC6没有抑制作用。Chidamide(Tucidinostat)是一种有效的，可口服的HDAC第I类HDAC1/2/3和第IIb类HDAC10的抑制剂，对HDAC6无作用。
因此，研究出活性更强，选择性更高的HDAC6抑制剂，是目前急需解决的问题。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种新的HDAC6选择性抑制剂。
本发明HDAC6选择性抑制剂，包括式Ⅰ所示化合物以及药学上可接受的辅料；
其中，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R4为卤素，n为1、2或3；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。
本发明解决的第二个技术问题是提供上述式Ⅰ所示化合物在制备HDAC6选择性抑制剂中的用途。
式Ⅰ所示化合物在制备HDAC6选择性抑制剂中的用途；
其中，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R4为卤素，n为1、2或3；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明首次发现式Ⅰ所示化合物能够抑制HDAC6，而对HDAC1和HDAC10的抑制作用很小，因此，可以制备成HDAC6选择性抑制剂，其抑制率高，为HDAC6抑制剂提供了新的选择。
具体实施方式
本发明HDAC6选择性抑制剂，包括式Ⅰ所示化合物以及药学上可接受的辅料；
其中，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R4为卤素，n为1、2或3；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。
本发明研究发现，式Ⅰ所示化合物能够抑制HDAC6，而对HDAC1和HDAC10的抑制作用很小，因此，可以制备成HDAC6选择性抑制剂。
本发明中，C1-C4烷基为碳原子数为1-4的饱和直链或支链烷基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
表示苯环上的取代基有n个，且位置不定，可以为对位、邻位或间位。
作为其中一种实施方式，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R2为 R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。
优选的，R1为R3为甲基或乙基；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R3为甲基；R2为 R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。
优选的，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R2为R5为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R2为
优选的，R1为R3为甲基或乙基；R2为R5为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R3为甲基或乙基；R2为
优选的，R1为R3为甲基；R2为R5为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R3为甲基；R2为
作为其中一种实施方式，R1为R4为卤素，n为1、2或3；R2为 R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。
优选的，R1为R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。
优选的，R1为R4为卤素，n为1、2或3；R2为R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R4为卤素，n为1、2或3；R2为
优选的，R1为R2为R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R2为
优选的，R1为R2为R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R2为
作为具体优选方式，所述化合物的结构式如G1或G10所示：
本发明HDAC6选择性抑制剂，为一种药物组合物，可以由式Ⅰ所示化合物以及药学上可接受的辅料组成，也可以由式Ⅰ所示化合物、其他能够抑制HDAC6的化合物以及药学上可接受的辅料组成。
其中，所述辅料为药学上可接受的辅料，比如稳定剂、赋形剂、溶剂等。可以通过本领域已知的方法可将式Ⅰ化合物制成以下形式：片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的细小分散的粉剂或气雾剂或喷雾剂、用于胃肠道外(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。可采用无菌水或水-丙二醇溶液作为溶剂来制备液体制剂，还可将活性组分配制在聚乙二醇水溶液中。用于口服给予的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。口服使用的水性混悬剂可通过将细小分散的活性组分与粘性物质一道分散在水中，所述粘性物质如为天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其他药剂领域已知的悬浮剂。
本发明解决的第二个技术问题是提供上述式Ⅰ所示化合物在制备HDAC6选择性抑制剂中的用途。
式Ⅰ所示化合物在制备HDAC6选择性抑制剂中的用途；
其中，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R4为卤素，n为1、2或3；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。
作为其中一种实施方式，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R2为 R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。
优选的，R1为R3为氢、甲基或乙基；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R3为甲基；R2为 R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。
优选的，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R2为R5为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R2为
优选的，R1为R3为氢、甲基或乙基；R2为R5为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R3为氢、甲基或乙基；R2为
优选的，R1为R3为甲基；R2为R5为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R3为甲基；R2为
作为其中一种实施方式，R1为R4为卤素，n为1、2或3；R2为 R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。
优选的，R1为R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。
优选的，R1为R4为卤素，n为1、2或3；R2为R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R4为卤素，n为1、2或3；R2为
优选的，R1为R2为R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R2为
优选的，R1为R2为R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R2为
作为具体优选方式，所述化合物的结构式如G1或G10所示：
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。实施例以及对比例中的G1、G10、G11、G12分子均购自药明康德。
实施例1 HDACs抑制活性
G1和G10化合物对HDAC6的抑制活性：20μM浓度下的化合物G1或G10在室温下同重组HDAC6(BPS Biosciences,US)孵育15分钟，然后加入底物Ac-peptide-AMC(7-氨基-4-香豆素标记的乙酰化多肽，吉尔生化)开始反应。反应在室温进行，反应60分钟，然后加入胰蛋白酶溶液停止反应，将反应液在37℃下再保存90分钟。测量底物释放的荧光基团AMC，测量仪器为Synergy2(Biotek，US，激发＝355nm，发射＝460nm)。，
使用Synergy选取线性反应段得到斜率(slope)。进而计算百分比抑制率，计算公式如下：
其中：Inhibition是抑制率；Sample Signal是化合物孔的斜率；Mean(Max)是各Max孔(无化合物孔)斜率值的均值；Mean(Min)是各Min孔(无酶孔)斜率值的均值。
其结果见表1。
同样的方法测定G1和G10化合物对HDAC1以及HDAC10的抑制活性：
20μM浓度下的化合物G1或G10在室温下同重组HDAC1(Active Motif,US)孵育15分钟，然后加入底物Ac-peptide-AMC(7-氨基-4-香豆素标记的乙酰化多肽，吉尔生化)开始反应。反应在室温进行，反应60分钟，然后加入胰蛋白酶溶液停止反应，将反应液在37℃下再保存90分钟。测量底物释放的荧光基团AMC，测量仪器为Synergy2(Biotek，US，激发＝355nm，发射＝460nm)。计算其抑制率，结果见表1。
20μM浓度下的化合物G1或G10在室温下同重组HDAC10(BPS Biosciences,US)孵育15分钟，然后加入底物Ac-peptide-AMC(7-氨基-4-香豆素标记的乙酰化多肽，吉尔生化)开始反应。反应在室温进行，反应240分钟，然后加入胰蛋白酶溶液停止反应，将反应液在37℃下再保存90分钟。测量底物释放的荧光基团AMC，测量仪器为Synergy2(Biotek，US，激发＝355nm，发射＝460nm)。计算其抑制率，结果见表1。
对比例1
采用实施例1中记载的方法，对以下分子G11、G12进行HDACs抑制活性测试，结果见表1。其中，G11、G12均购自药明康德，其分子结构如下：
表1
从表1可以看出，在20μM浓度下，化合物分子G1和G10对HDAC6的抑制活性为81％和61％。为了测试分子对同家族HDAC蛋白的抑制活性，选择HDAC1和HDAC10进行了活性测试，发现G1和G10在20μM浓度下均未显示出抑制活性，说明G1和G10的选择性较高。
Claims (10)
1.HDAC6选择性抑制剂，其特征在于：包括式Ⅰ所示化合物以及药学上可接受的辅料；
其中，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R4为卤素，n为1、2或3；
R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的HDAC6选择性抑制剂，其特征在于：R1为优选R3为甲基或乙基；更优选R3为甲基。
3.根据权利要求2所述的HDAC6选择性抑制剂，其特征在于：R2为优选R2为
4.根据权利要求1所述的HDAC6选择性抑制剂，其特征在于：R1为优选R1为更优选R1为
5.根据权利要求4所述的HDAC6选择性抑制剂，其特征在于：R2为优选R2为
6.式Ⅰ所示化合物在制备HDAC6选择性抑制剂中的用途：
其中，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R4为卤素，n为1、2或3；
R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。
7.根据权利要求6所述的式Ⅰ所示化合物在制备HDAC6选择性抑制剂中的用途，其特征在于：R1为优选R3为甲基或乙基；更优选R3为甲基。
8.根据权利要求7所述的式Ⅰ所示化合物在制备HDAC6选择性抑制剂中的用途，其特征在于：R2为优选R2为
9.根据权利要求6所述的式Ⅰ所示化合物在制备HDAC6选择性抑制剂中的用途，其特征在于：R1为优选R1为更优选R1为
10.根据权利要求9所述的式Ⅰ所示化合物在制备HDAC6选择性抑制剂中的用途，其特征在于：R2为优选R2为进一步优选式Ⅰ所示化合物的结构式如G1或G10所示：
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