CN110279688A - 一类多环聚酮化合物在制备抗疱疹病毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类多环聚酮化合物在制备抗疱疹病毒药物中的应用。本发明发现的聚酮类化合物可以抑制单纯疱疹病毒I型(Herpes simplex virus‑1,HSV‑1)、单纯疱疹病毒II型(HSV‑2)、水痘‑带状疱疹病毒(Varicella zoster virus,VZV)和巨细胞病毒(Cytomegalo virus,CMV)四种疱疹病毒感染所引起的疾病。本发明所涉及的化合物与上市药物阿昔洛韦等相比，表现出相当的活性，但作用机制不同，可克服现有上市药物的耐药性。因此，此类化合物在治疗HSV‑1、HSV‑2、VZV和CMV疱疹病毒感染所引起的相关疾病中具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一类用于治疗和预防疱疹科病毒感染的药物。更具体而言，本发明涉及一类多环聚酮化合物在制备用于抗单纯疱疹病毒I型(Herpes simplex virus-1,HSV-1)、单纯疱疹病毒II型(Herpes simplex virus-1,HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(Varicellazoster virus,VZV)和巨细胞病毒(Cytomegalo virus,CMV)四种疱疹科病毒药物中的应用。
背景技术
疱疹科病毒(Herpes viruses,HV)是一类有包膜的、基因组为双链DNA的病毒。该科病毒能够在动物和人群中广泛传播，长期隐形感染，并诱导相应疾病的产生。根据基因组序列、结构及理化性质的不同，目前发现的可感染人类的疱疹科病毒主要可分为3个亚科：α-疱疹病毒亚科、β-疱疹病毒亚科和γ-疱疹病毒亚科。α-疱疹病毒亚科主要包括单纯疱疹病毒I型(Herpes simplex virus-1,HSV-1)、单纯疱疹病毒II型(Herpes simplex virus-2,HSV-2)和水痘-带状疱疹病毒(Varicella zoster virus,VZV)三种病毒，该亚科的病毒具有增殖周期短，主要感染黏膜上皮细胞等特点；β-疱疹病毒亚科病毒主要包括巨细胞病毒(Cytomegalo virus,CMV)、人类疱疹病毒VI型(HHV-6)和人类疱疹病毒VII型(HHV-7)，具有增殖周期长，可感染上皮细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等特点；γ-疱疹病毒亚科病毒是与肿瘤相关病毒，包括EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)和卡波氏疱疹病毒(Kaposi'ssarcoma-associated herpes virus,KSHV)。疱疹科病毒的生活周期分为典型的裂解期复制和潜伏期复制：在裂解期感染过程中，病毒基因组复制，产生大量成熟的病毒粒子，并诱导多种疾病的发生；在潜伏期感染过程中，基因组处于静息状态，只有少量的病毒基因表达，但基因组随细胞基因组复制而复制，在适宜条件刺激下，如紫外线照射、发热、疲劳、外伤、精神压力、月经及一些免疫缺陷疾病等，可使感染复发，形成复发性疾病。疱疹科病毒感染能够引起多种疾病，如疱疹、神经系统感染及肿瘤等重大疾病。根据病源种类及感染部位的不同，可产生的疾病症状也有所差异，如表1所示。
表1.人疱疹病毒及相关的人类疾病
目前，临床上治疗疱疹科病毒感染的方法主要是应用抗病毒药物和免疫调节剂，如阿昔洛韦、更昔洛韦、γ-干扰素等。阿昔洛韦等抗病毒药物是一类病毒聚合酶抑制剂，其抗病毒机制主要为抑制或干扰裂解期病毒DNA的合成，阻碍病毒的生长和繁殖。但由于病毒自身结构简单，蛋白数量较少，在抗病毒药物的反复作用下容易产生突变，耐药性高，故目前临床上使用的抗病毒药物应用效果并不理想。因此，亟需研发新型的治疗或预防疱疹科病毒感染的药物。
发明内容
本发明为了克服现有技术的上述不足，提供一类可以抗疱疹病毒的多环聚酮类化合物。
为了实现上述目的，本发明通过以下方案予以实现：
一类多环聚酮化合物在制备抗疱疹病毒药物中的应用，所述的聚酮类化合物具有通式I所示的结构式：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基；
R5选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和NR10R11中的一个或多个取代基所取代；
R6和R7独立地选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)mR12、-C(O)NR10R11、-NR10R11和-S(O)mNR10R11，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和NR10R11的一个或多个取代基所取代；
R8独立地选自氢原子、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)mR12、-C(O)NR10R11、-NR10R11和-S(O)mNR10R11，其中所述的卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和NR10R11的一个或多个取代基所取代；
R9独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)mR12、-C(O)NR10R11、-NR10R11和-S(O)mNR10R11，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和NR10R11的一个或多个取代基所取代；
R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和NR10R11中的一个或多个取代基所取代；
R12选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和NR10R11中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式I所示的化合物，其中R1＝R2＝R3＝R4＝CH3，其具有通式II所示的结构式：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：R5、R6、R7、R8和R9如前所定义。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式II所示的化合物，其中R7为H，其具有通式III所示的结构式：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：R5、R6、R8和R9如前所定义；
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式III所示的化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式II所示的化合物，其中R6为H，其具有通式IV所示的结构式：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：R5、R7、R8和R9如前所定义；
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式IV所示的化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式I、II、III和IV所示的聚酮类化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明涉及含有治疗有效剂量的通式I、II、III和IV所示的聚酮类化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于抗HSV-1、HSV-2、VZV和CMV疱疹病毒药物中的用途。
本发明涉及含有治疗有效剂量的通式I、II、III和IV所示的聚酮类化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于治疗HSV-1、HSV-2、VZV和CMV疱疹病毒感染所引起的角膜炎、脑炎、皮肤疱疹、口腔疱疹、唇疱疹、生殖器疱疹、新生儿疱疹、水痘、带状疱疹等疾病药物中的用途。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为1至20个碳原子的直链或支链基团，优选1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)mR12、-C(O)NR10R11、-NR10R11和-S(O)mNR10R11中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环选自3至20个碳原子，优选3至12个碳原子，更优选3至10个碳原子，最优选3至6个碳原子，例如3、4、5或6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选为环丙基、环丁基、环戊基和环己基；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
所述环烷基可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)mR12、-C(O)NR10R11、-NR10R11和-S(O)mNR10R11中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和/或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，单环或双环烃环，其选自4至10个碳原子环，含杂原子的基团选自氧、硫、氮，优选其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，例如1、2、3或4个是杂原子；更优选杂环基包含3至10个环原子，最优选为杂环基包含3至6个环原子，例如3、4、5或6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和等，优选为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯基和哌啶基；多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)mR12、-C(O)NR10R11、-NR10R11和-S(O)mNR10R11中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，其为具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)mR12、-C(O)NR10R11、-NR10R11和-S(O)mNR10R11中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)mR12、-C(O)NR10R11、-NR10R11和-S(O)mNR10R11中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)mR12、-C(O)NR10R11、-NR10R11和-S(O)mNR10R11中的一个或多个取代基所取代。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
m和R1～R12如通式I中所定义。
附图说明
图1为化合物39对不同病毒滴度HSV-1的抑制作用。
图2为化合物39对HSV-1的灭活作用。
图3为化合物39对HSV-1复制周期不同时间点的影响；
图4为化合物39对HSV-1基因转录的影响。
图5为化合物39对HSV-1吸附的影响。
图6为化合物39对HSV-1膜融合的影响。
图7为化合物39对HSV-1晚期蛋白的影响。
图8为化合物39对HFF细胞增殖的影响。
图9为化合物39对CMV-GFP病毒复制的影响。
图10为化合物39对CMV-GFP病毒复制周期的影响。
图11为化合物39对小鼠耳朵感染HSV-1的治疗作用：(a)小鼠的体重变化；(b)小鼠耳朵的疱疹评分；(c)小鼠皮肤病毒滴度；(d)小鼠耳朵的厚度。
图12为化合物39对HSV-1角膜炎模型小鼠眼角膜的治疗作用。
图13为化合物39对HSV-1角膜炎模型小鼠眼角膜病毒滴度的影响。
图14为化合物39对豚鼠阴道感染HSV-2的治疗作用：(a)豚鼠阴道病毒滴度；(b)豚鼠阴道临床症状评分。
图15为化合物39可改善CMV对子代豚鼠生长发育的影响：(a)死胎率；(b)妊娠豚鼠、胎盘、胎仔感染率。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-300、Bruker AVANCE-400、BrukerAVANCE-500或Bruker AVANCE-600核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商:Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)，百灵威，安耐吉，达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，分离纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮体系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷体系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
以下实施例制备得到的具体化合物均包括但不限于出现在前面表格所述1-53中。
实施例1
6,8-二羟基-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮中间体(52)的制备
第一步
室温下，将间苯三酚52a(2.5g,20mmol)溶于硝基甲烷溶液中，先后加入无水三氯化铝(10.7g,80mmol)和异丁酰氯(2.3g,22mmol)，并升温至回流。反应12小时后，将反应液缓慢倒入冰水中，加入饱和酒石酸钾钠溶液(100mL)后剧烈搅拌。反应液用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)。将有机相合并，并用饱和NaCl溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物52c(3.6g,产率为85％)。
第二步
室温下，将化合物52c(2.1g,10mmol)溶于MeOH溶液(30mL)中，加入NaOMe的MeOH溶液(5mmol/mL,9mL,45mmol)。室温反应10min后，向反应体系中加入碘甲烷(3.1mL,50mmol)，升温至55℃反应15分钟，降温至0℃，用1N HCl酸化处理。乙酸乙酯萃取反应液三次(3×10mL)，将有机相合并，并用饱和NaCl溶液(5mL)洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到黄色固体化合物52d(2.4g,产率为91％)。
第三步
将化合物52d(2.4g,9.1mmol)溶于四氢呋喃溶液中，降至-78℃后，逐滴加入二异丙基氢化铝。反应2小时后，加入饱和酒石酸钾钠水溶液(100mL)淬灭反应。升至室温搅拌3小时后，反应液用乙酸乙酯萃取反应液3次(100mL×3)。将有机相合并，并用饱和NaCl溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物52e(2.0g,产率为89％)。
第四步
室温下，将化合物52a(630mg,5mmol)溶于四氢呋喃中，加入到化合物52e(1.8g,7.5mmol)。反应4小时后，加入对甲苯磺酸一水合物(2.9g,15mmol)，并升温至回流。反应2小时后，降至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)。将有机相合并，并用饱和NaCl溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物52(896mg,产率为50％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ6.17(d,J＝2.3Hz,1H),6.10(d,J＝2.3Hz,1H),4.18(t,J＝5.7Hz,1H),3.33(dt,J＝3.3,1.6Hz,1H),1.54(s,3H),1.49(m,2H),1.45(s,3H),1.39(m,1H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),0.85(d,J＝6.5Hz,3H),0.81(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ212.4,198.2,168.5,156.8,155.7,152.4,113.5,104.6,98.8,94.0,55.4,47.0,45.6,25.5,24.7,23.9,23.8,23.6,23.3,22.9,22.3；HR-ESI-MS m/z 359.1847[M+H]+。
实施例2
6,8-二羟基-9-环丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮中间体(53)的制备
第一步
室温下，将间苯三酚52a(2.5g,20mmol)溶于硝基甲烷溶液中，先后加入无水三氯化铝(10.7g,80mmol)和环丁酰氯(2.6g,22mmol)，并升温至回流。反应12小时后，将反应液缓慢倒入冰水中，加入饱和酒石酸钾钠溶液(100mL)后剧烈搅拌。反应液用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)。将有机相合并，并用饱和NaCl溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物53c(3.4g,产率为83％)。
第二步
室温下，将化合物53c(2.1g,10mmol)溶于MeOH溶液(30mL)中，加入NaOMe的MeOH溶液(5mmol/mL,9mL,45mmol)。室温反应10分钟后，向反应体系中加入碘甲烷(3.1mL,50mmol)，升温至55℃反应15分钟，降温至0℃，用1N HCl酸化处理。乙酸乙酯萃取反应液三次(3×10mL)，将有机相合并，并用饱和NaCl溶液(5mL)洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到黄色固体化合物53d(2.4g,产率为90％)。
第三步
将化合物53d(2.4g,9.0mmol)溶于四氢呋喃溶液中，降至-78℃后，逐滴加入二异丙基氢化铝。反应2小时后，加入饱和酒石酸钾钠水溶液(100mL)淬灭反应。升至室温搅拌3小时后，反应液用乙酸乙酯萃取反应液3次(100mL×3)。将有机相合并，并用饱和NaCl溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物53e(1.9g,产率为85％)。
第四步
室温下，将化合物52a(630mg,5mmol)溶于四氢呋喃中，加入到化合物53e(1.8g,7.5mmol)。反应4小时后，加入对甲苯磺酸一水合物(2.9g,15mmol)，并升温至回流。反应2小时后，降至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)。将有机相合并，并用饱和NaCl溶液洗涤。无水硫酸钠干燥过滤后，有机相在减压条件下蒸干溶剂。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物53(927mg,产率为52％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.19(d,J＝2.2Hz,1H),6.12(d,J＝2.2Hz,1H),4.12(d,J＝5.7Hz,1H),2.59(dt,J＝9.0,6.8Hz,1H),1.65(m,5H),1.53(s,3H),1.42(s,3H),1.35(s,3H),1.31(s,3H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ212.4,198.5,169.2,156.8,155.8,152.8,111.1,102.3,98.9,94.0,55.5,41.9,29.6,24.7,24.2,23.9,23.6,23.5,17.2；HR-ESI-MS m/z357.1693[M+H]+。
实施例3
6,8-二羟基-5-乙酰基-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(5)的制备
室温下，将化合物52(44.2mg,0.1mmol)溶于冰醋酸溶液(4mL)中，分别加入醋酐(20.6μL,0.22mmol)和三氟化硼乙醚(13.6μL,0.105mmol)，并升温至100℃。反应3小时后，降至室温，加入1N氢氧化钠水溶液(4mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次(8mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物在二氯甲烷和正己烷混合液中重结晶，得到化合物5(16.0mg,产率为40％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.54(s,1H),7.09(s,1H),6.28(s,1H),4.33(t,J＝6.1Hz,1H),2.82(s,3H),1.65(s,3H),1.50(s,3H),1.45(s,3H),1.45(m,3H),1.42(s,3H),0.90(d,J＝5.5Hz,3H),0.89(d,J＝6.1Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ211.7,201.6,198.4,167.3,164.6,160.0,153.3,114.5,106.0,105.4,100.1,56.1,47.2,46.9,33.2,25.4,25.0,24.8,24.7,24.5,24.3,23.4,23.1；HR-ESI-MS m/z 401.1957[M+H]+。
实施例4
6,8-二羟基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-二甲基-4,9-氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(12)的制备
室温下，将四氯化钛(0.4mmol,1.0M in CH2Cl2)和异丁酰氯(0.11mmol)分别加入到化合物52(0.1mmol)的二氯甲烷的溶液中，并常温搅拌。反应24小时后，加入1N盐酸水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到相应产物12(15.5mg,产率为35％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.05(s,1H),7.58(s,1H),6.13(s,1H),4.29(t,J＝5.3Hz,1H),3.01(m,2H),2.29(m,1H),1.73(s,3H),1.57(s,3H),1.45(s,3H),1.43(s,3H),1.42(m,3H),1.39(s,3H),1.01(s,3H),0.99(s,3H),0.89(d,J＝5.8Hz,3H),0.85(d,J＝5.6Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.2,206.5,197.9,167.1,162.6,158.5,155.6,114.2,107.6,106.6,94.8,56.1,53.2,47.2,45.9,25.2,25.1,24.7,24.6,24.6,24.2,23.5,23.2,22.8,22.8；HR-ESI-MS m/z 443.2428[M+H]+。
实施例5
6,8-羟基-7-醛基-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(18)的制备
室温下，将三氯氧磷(46.0mg,0.3mmol)加入到含有化合物52(44.2mg,0.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中。反应搅拌过夜后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物18(27.0mg,产率为70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.01(s,1H),10.24(s,1H),8.16(s,1H),6.27(s,1H),4.30(t,J＝5.7Hz,1H),1.50(s,3H),1.47(m,3H),1.45(s,3H),1.42(s,3H),1.27(s,3H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H),0.87(d,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ213.0,200.3,191.6,168.9,165.1,164.0,155.2,115.9,107.4,106.3,100.8,57.6,48.9,47.6,31.1,26.5,26.5,26.4,26.2,25.5,24.9,24.6；HR-ESI-MS m/z 387.1801[M+H]+。
实施例6
6,8-二羟基-7-乙酰基-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(19)的制备
室温下，将化合物52(44.2mg,0.1mmol)溶于冰醋酸(4mL)溶液中，分别加入醋酐(20.6μL,0.22mmol)和三氟化硼乙醚(13.6μL,0.105mmol)，并升温至100℃。反应3小时后，加入1N氢氧化钠水溶液(4mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次(8mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物在二氯甲烷和正己烷混合液重结晶得到化合物19(16.4mg,产率为41％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.12(s,1H),7.73(s,1H),6.17(s,1H),4.30(t,J＝5.5Hz,1H),2.75(s,3H),1.58(s,3H),1.46(m,3H),1.46(s,3H),1.44(s,3H),1.40(s,3H),0.89(d,J＝6.0Hz,3H),0.86(d,J＝5.8Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.2,204.2,198.1,167.2,162.7,158.8,156.0,114.3,107.6,106.4,94.7,56.1,47.2,45.9,33.2,25.1,24.8,24.6,24.2,23.5,23.2；HR-ESI-MS m/z 401.1957[M+H]+。
实施例7
6,8-二羟基-7-丙酰基-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(20)的制备
室温下，将四氯化钛(0.4mmol,1.0M in CH2Cl2)和丙酰氯(0.11mmol)分别加入到化合物52(0.1mmol)的二氯甲烷的溶液中，并常温搅拌。反应24小时后，加1N盐酸水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物20(17.8mg,产率为43％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.16(s,1H),4.21(t,J＝5.2Hz,1H),3.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.55(s,3H),1.46(s,3H),1.38(m,3H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.86(d,J＝5.8Hz,3H),0.81(d,J＝5.7Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ211.8,207.6,197.9,167.3,162.6,160.2,155.9,113.9,107.0,104.8,93.6,55.7,46.9,45.2,37.2,25.0,24.9,24.0,23.8,23.5,22.9,22.7,22.3,7.5；HR-ESI-MS m/z 415.2112[M+H]+。
实施例8
6,8-二羟基-7-异丁酰基-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(21)的制备
室温下，将四氯化钛(0.4mmol,1.0M in CH2Cl2)和异丁酰氯(0.11mmol)分别加入到化合物52(0.1mmol)的二氯甲烷的溶液中，并常温搅拌。反应24小时后，加入1N盐酸水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物21(10.7mg,产率为25％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.16(s,1H),7.71(s,1H),6.18(s,1H),4.31(s,1H),3.94(m,1H),1.58(s,3H),1.46(s,3H),1.44(s,3H),1.43(m,3H),1.40(s,3H),1.23(t,J＝6.8Hz,6H),0.89(d,J＝4.1Hz,3H),0.87(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.2,211.2,198.3,167.4,162.9,158.3,155.6,114.3,106.7,106.6,94.9,56.1,47.2,45.9,39.8,25.2,25.1,24.8,24.6,24.6,24.2,23.5,23.2,19.3,19.1；HR-ESI-MS m/z 429.2268[M+H]+。
实施例9
6,8-二羟基-7-癸酰基-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(23)的制备
室温下，将四氯化钛(0.4mmol,1.0M in CH2Cl2)和癸酰氯(0.11mmol)分别加入到化合物52(0.1mmol)的二氯甲烷的溶液中，并常温搅拌。反应24小时后，加入1N盐酸水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物23(20.0mg,产率为39％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.56(s,1H),8.33(s,1H),6.26(s,1H),4.33(t,J＝5.1Hz,1H),3.16(t,J＝7.3Hz,2H),1.73(m,2H),1.59(s,3H),1.47(s,3H),1.45(s,3H),1.42(s,3H),1.40(m,15H),0.88(t,J＝4.9Hz,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ212.1,207.4,198.9,168.0,162.9,158.9,155.7,114.3,107.5,106.2,94.74,56.1,47.3,45.9,44.6,31.9,29.6,29.5,29.5,29.3,25.1,24.8,24.7,24.6,24.3,23.6,23.2,22.7,14.1；HR-ESI-MS m/z 513.3210[M+H]+。
实施例10
6,8-二羟基-7-(环己基羰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(27)的制备
室温下，将四氯化钛(0.4mmol,1.0M in CH2Cl2)和环己基酰氯(0.11mmol)分别加入到化合物52(0.1mmol)的二氯甲烷的溶液中，并常温搅拌。反应24小时后，加入1N盐酸水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物27(17.3mg,产率为37％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.66(s,1H),8.65(s,1H),6.21(s,1H),4.35(d,J＝3.1Hz,1H),3.02(tt,J＝15.8,7.9Hz,2H),2.31(m,1H),1.62(m,6H),1.61(s,3H),1.48(s,3H),1.44(s,3H),1.40(s,3H),1.10(m,2H),1.02(d,J＝1.2Hz,3H),0.99(d,J＝1.2Hz,3H),0.99(m,5H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ212.2,206.7,198.5,168.5,162.0,159.3,156.6,112.1,107.9,104.6,94.8,56.2,53.3,47.4,44.9,31.6,29.8,29.2,26.7,26.5,26.3,25.2,25.1,25.0,24.6,24.1,22.9,22.8；HR-ESI-MS m/z 469.2583[M+H]+。
实施例11
6,8-二羟基-7-(3-甲基丁酰基)-9-环丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(28)的制备
室温下，将四氯化钛(0.4mmol,1.0M in CH2Cl2)和环丁酰氯(0.11mmol)分别加入到化合物53(0.1mmol)的二氯甲烷的溶液中。反应搅拌24小时后，加入1N盐酸水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物28(18.0mg,产率为41％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.74(s,1H),9.40(s,1H),6.23(s,1H),4.43(d,J＝5.5Hz,1H),3.05(m,2H),2.70(m,1H),2.32(m,1H),1.62(m,6H),1.59(s,3H),1.47(s,6H),1.42(s,3H),1.01(d,J＝3.5Hz,3H),1.00(d,J＝3.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.0,206.6,198.6,168.5,161.2,160.2,156.0,111.5,108.0,103.1,95.5,56.0,53.4,47.3,41.3,29.4,25.4,25.0,24.6,24.6,24.4,22.9,22.8,17.8；HR-ESI-MS m/z441.2268[M+H]+。
实施例12
8-羟基-6-炔丙氧基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(30)的制备
室温下，将炔丙基溴(17.8mg,0.15mmol)和碳酸钾(41.4mg,0.3mmol)加入到含有化合物12(44.2mg,0.1mmol)的丙酮溶液中(3mL)，并升温至回流。反应过夜后，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物30(31.7mg,产率为66％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ14.17(s,1H),6.20(s,1H),4.80(s,2H),4.31(t,J＝5.2Hz,1H),2.96(m,2H),2.64(s,1H),2.25(m,1H),1.59(s,3H),1.47(s,3H),1.43(m,3H),1.42(s,3H),1.38(s,3H),1.01(s,3H),0.99(s,3H),0.89(d,J＝5.6Hz,3H),0.85(d,J＝5.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.2,206.4,197.4,166.6,163.9,158.6,155.8,114.3,108.5,108.3,91.2,56.5,56.2,53.6,47.1,46.0,25.4,25.2,24.8,24.6,24.6,24.1,23.4,23.1,22.8,22.7；HR-ESI-MS m/z 481.2582[M+H]+。
实施例13
8-羟基-6-(3-溴丙氧基)-9-异丁基-7-(3-甲基丁酰基)-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(31)的制备
室温下，将1，3-二溴丙烷(30.3mg,0.15mmol)和碳酸钾(41.4mg,0.3mmol)加入到含有化合物12(44.2mg,0.1mmol)的丙酮溶液中(3mL)，并升温至回流。反应过夜后，加入1NHCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物31(10.1mg,产率为18％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ14.13(s,1H),6.14(s,1H),4.25(m,3H),3.62(t,J＝6.3Hz,2H),2.92(dd,J＝6.8,5.0Hz,2H),2.43(m,2H),2.26(m,1H),1.56(s,3H),1.44(s,3H),1.42(m,3H),1.39(s,3H),1.36(s,3H),0.98(s,3H),0.96(s,3H),0.86(d,J＝6.0Hz,3H),0.83(d,J＝5.8Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ212.2,205.9,197.4,166.6,163.9,159.8,156.0,114.3,108.4,107.6,90.8,66.7,56.1,53.6,47.1,45.9,31.9,31.4,30.2,29.3,25.2,24.8,24.7,24.7,24.5,24.1,23.4,23.2,22.8,22.7；HR-ESI-MS m/z 563.2001[M+H]+。
实施例14
8-羟基-6-异丁氧基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(32)的制备
在氩气保护条件下，将异丁基碘(27.6mg,0.15mmol)和碳酸钾(41.4mg,0.3mmol)加入到含有化合物12(44.2mg,0.1mmol)的丙酮溶液中(3mL)，并升温至回流。反应6小时后，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物32(18.9mg,产率为38％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ14.22(s,1H),6.12(s,1H),4.30(t,J＝5.3Hz,1H),3.84(m,2H),3.03(dd,J＝10.9,6.9Hz,2H),2.30(m,1H),2.23(m,1H),1.61(s,3H),1.58(s,3H),1.47(s,3H),1.47(m,3H),1.42(s,3H),1.38(s,3H),1.13(s,3H),1.12(s,3H),1.00(s,3H),0.99(s,3H),0.88(d,J＝5.7Hz,3H),0.86(d,J＝5.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.3,206.2,197.4,166.7,163.8,160.5,156.0,114.4,108.4,107.1,90.7,75.9,56.1,53.7,47.1,45.9,28.3,25.18,24.7,24.7,24.6,24.5,24.1,23.5,23.2,22.8,22.7,19.6；HR-ESI-MS m/z 499.3050[M+H]+。
实施例15
8-羟基-6-异丙氧基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(33)的制备
室温下，将异丙基溴(25.5mg,0.15mmol)和碳酸钾(41.4mg,0.3mmol)加入到化合物12(44.2mg,0.1mmol)的丙酮溶液中(3mL)，并升温至回流。反应6小时后，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物33(19.8mg,产率为41％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ14.18(s,1H),6.10(s,1H),4.70(m,1H),4.29(t,J＝5.4Hz,1H),3.00(dd,J＝15.3,6.8Hz,1H),2.92(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),2.25(m,1H),1.58(s,3H),1.48(s,3H),1.46(s,6H),1.45(m,3H),1.41(s,3H),1.38(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H),0.89(d,J＝5.8Hz,3H),0.85(d,J＝5.7Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.3,206.6,197.4,166.7,163.9,159.1,156.0,114.4,108.9,106.8,91.2,71.2,56.1,53.7,47.1,46.0,25.2,25.2,25.2,24.8,24.7,24.5,24.2,23.5,23.2,22.8,22.7,22.0,21.9；HR-ESI-MS m/z 499.3050[M+H]+。
实施例16
6-羟基-8-甲氧基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(34)的制备
在室温和氢气条件下，将钯碳(10％wt；3.0mg)加入含有化合物37(27.3mg,0.05mmol)的甲醇溶液中(2mL)，并常温搅拌。反应过夜后，直接过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物34(14.8mg,产率为65％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.57(s,1H),6.54(s,1H),4.22(t,J＝5.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.24(dd,J＝15.6,6.6Hz,1H),2.76(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H),2.26(m,1H),1.59(s,3H),1.47(s,3H),1.43(m,3H),1.43(s,3H),1.40(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H),0.90(d,J＝5.9Hz,3H),0.88(d,J＝5.8Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.0,206.9,197.6,167.1,162.7,160.6,156.4,113.9,113.1,112.0,101.4,63.4,56.1,51.6,47.3,47.2,25.8,25.8,25.0,25.0,24.9,24.4,23.8,23.3,23.0,22.8,22.6；HR-ESI-MS m/z 457.2582[M+H]+。
实施例17
8-羟基-6-(烯丙氧基)-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(35)的制备
室温下，将烯丙基溴(18.15mg,0.15mmol)和碳酸钾(41.4mg,0.3mmol)加入到化合物12(44.2mg,0.1mmol)的丙酮溶液中(3mL)，并升温至回流。反应过夜后，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物35(33.8mg,产率为70％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ14.18(s,1H),6.13(m,1H),6.13(s,1H),5.49(t,J＝13.2Hz,1H),5.40(d,J＝10.6Hz,1H),4.63(d,J＝5.3Hz,2H),4.29(t,J＝5.1Hz,1H),2.99(m,1H),2.91(m,1H),2.23(m,1H),1.55(s,3H),1.45(s,3H),1.43(m,3H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),0.97(s,3H),0.96(s,3H),0.87(d,J＝5.6Hz,3H),0.84(d,J＝5.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.2,206.4,197.4,166.6,163.9,159.8,155.9,131.9,119.2,114.3,108.4,107.4,91.0,70.1,56.1,53.6,47.1,45.9,25.2,25.2,25.2,24.7,24.6,24.5,24.1,23.5,23.2,22.8,22.7；HR-ESI-MS m/z 483.2741[M+H]+。
实施例18
8-羟基-6-(苄氧基)-7-(3-甲基异丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(36)的制备
室温下，将苄基溴(26mg,0.15mmol)和碳酸钾(41.4mg,0.3mmol)加入到含有化合物12(44.2mg,0.1mmol)的丙酮溶液中(3mL)，并升温至回流。反应过夜后，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次(3mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物36(34.1mg,产率为64％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ14.27(s,1H),7.45(m,5H),6.25(s,1H),5.12(d,J＝1.2Hz,2H),4.32(t,J＝5.5Hz,1H),2.87(dd,J＝15.4,6.8Hz,1H),2.80(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),2.14(m,1H),1.59(s,3H),1.47(s,3H),1.45(m,3H),1.42(s,3H),1.39(s,3H),0.90(d,J＝5.9Hz,3H),0.86(d,J＝5.7Hz,3H),0.77(t,J＝6.2Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.3,206.4,197.4,166.7,164.0,160.0,156.0,135.2,128.8,128.8,128.5,114.4,108.4,107.6,100.0,91.0,71.6,56.2,53.6,47.1,45.9,25.2,25.2,25.1,24.8,24.7,24.6,24.1,23.5,23.2,22.5,22.4；HR-ESI-MS m/z 433.2890[M+H]+。
实施例19
6-(苄氧基)-8-甲氧基-7-异丁酰基-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(37)的制备
室温下，，将碘甲烷(71.0mg,0.5mmol)和碳酸钾(41.4mg,0.3mmol)加入到含有化合物36(26.6mg,0.05mmol)的丙酮溶液中(3mL)，并升温至回流。反应8小时后，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物37(24.0mg,产率为88％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(m,5H),6.55(s,1H),5.07(d,J＝3.1Hz,2H),4.20(t,J＝5.8Hz,1H),3.81(s,3H),2.70(t,J＝7.1Hz,2H),2.21(m,1H),1.58(s,3H),1.47(s,3H),1.43(m,3H),1.42(s,3H),1.39(s,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(t,J＝5.9Hz,6H),0.84(d,J＝6.1Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.3,203.8,197.6,167.4,155.4,154.9,152.7,135.9,128.6,128.2,127.4,123.2,113.5,113.0,96.8,70.8,63.4,56.0,53.9,47.3,47.2,25.8,25.0,24.9,24.8,24.6,24.2,24.0,23.3,23.1,22.6,22.5；HR-ESI-MS m/z 533.2893[M+H]+。
实施例20
8-羟基-6-三异丙基硅氧基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(38)的制备
室温下，将三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(46.0mg,0.15mmol)和咪唑(13.6mg,0.2mmol)加入到化合物12(44.2mg,0.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中(3mL)。反应3小时后，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物38(46.7mg,产率为78％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.83(s,1H),6.06(s,1H),4.30(t,J＝5.6Hz,1H),3.59(t,J＝6.2Hz,2H),3.19(t,J＝6.8Hz,2H),1.87(m,5H),1.59(s,3H),1.44(s,3H),1.44(m,3H),1.42(s,3H),1.38(s,3H),1.20(s,3H),1.19(s,3H),1.18(s,3H),1.18(s,3H),0.89(d,J＝6.1Hz,4H),0.84(d,J＝5.9Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.3,205.6,197.4,166.7,163.2,157.7,155.7,114.4,110.2,107.7,97.3,56.1,47.1,45.8,44.8,43.2,32.1,25.2,25.2,24.9,24.7,24.5,24.0,23.5,23.1,21.4,18.0,18.0,13.5；HR-ESI-MS m/z599.3759[M+H]+。
实施例21
6,8-二羟基-7-(环丁基羰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(39)的制备
室温下，将四氯化钛(0.4mmol,1.0M in CH2Cl2)和环丁基酰氯(0.11mmol)分别加入到化合物52(0.1mmol)的二氯甲烷的溶液中，并常温搅拌。反应24小时后，加入1N盐酸水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物39(18.9mg,产率为43％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.50(s,1H),8.26(s,1H),6.20(s,1H),4.27(m,2H),2.34(m,4H),1.96(m,2H),1.58(s,3H),1.48(m,3H),1.46(s,3H),1.44(s,3H),1.41(s,3H),0.88(d,J＝4.5Hz,3H),0.86(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ212.2,207.2,198.6,167.7,163.0,158.8,155.7,114.3,106.4,106.1,94.6,77.5,77.0,76.6,56.1,47.3,46.6,45.9,25.2,25.1,24.9,24.8,24.6,24.2,23.6,23.2,17.6；HR-ESI-MS m/z441.2271[M+H]+。
实施例22
6,8-二烯丙氧基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(40)的制备
室温下，将烯丙基溴(60.5mg,0.5mmol)和碳酸钾(41.4mg,0.3mmol)加入到化合物12(44.2mg,0.1mmol)的丙酮溶液中(3mL)，并升温至回流。反应过夜后，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物40(49.1mg,产率为94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),6.03(m,1H),5.40(dd,J＝17.2,3.2Hz,1H),5.28(dd,J＝17.2,10.5Hz,2H),4.55(m,1H),4.41(m,2H),4.20(t,J＝5.8Hz,1H),2.71(dd,J＝6.7,3.0Hz,2H),2.22(m,1H),1.58(s,3H),1.47(s,3H),1.43(m,3H),1.42(s,3H),1.39(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H),0.90(d,J＝6.1Hz,3H),0.82(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ212.2,203.8,197.5,167.4,154.7,154.0,152.6,133.0,132.2,123.6,118.2,118.0,113.6,113.3,96.9,70.0,56.0,53.9,47.2,26.0,24.9,24.9,24.6,24.3,24.0,23.3,23.2,22.7,22.7；HR-ESI-MS m/z 523.3050[M+H]+。
实施例23
6,8-二乙酰氧基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(42)的制备
室温下，将醋酸酐(30.6mg,0.3mmol)和三乙胺(40.4mg,0.4mmol)加入到含有化合物12(44.2mg,0.1mmol)的二氯甲烷溶液中(2mL)，并加热至回流。反应过夜后降温至常温，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物42(48.4mg,产率为92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.92(s,1H),3.99(t,J＝6.0Hz,1H),2.60(dd,J＝6.7,4.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.26(s,3H),2.19(dd,J＝13.2,6.5Hz,1H),1.52(s,3H),1.42(s,3H),1.35(s,3H),1.34(m,3H),1.32(s,3H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.89(d,J＝6.1Hz,3H),0.79(d,J＝6.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ211.6,199.7,197.2,168.4,168.1,167.4,152.0,146.5,145.4,125.1,118.7,112.9,109.0,56.0,52.6,47.2,47.1,26.3,24.8,24.5,24.4,24.2,24.1,23.2,22.8,22.5,22.5,21.0,20.7；HR-ESI-MS m/z 527.2637[M+H]+。
实施例24
6-甲磺酰氧基-8-羟基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(43)的制备
室温下，将甲磺酰氯(13.7mg,0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(24.4mg,0.2mmol)加入到含有化合物12(44.2mg,0.1mmol)的二氯甲烷溶液中(2mL)。反应2小时后，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物43(42.1mg,产率为81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.27(s,1H),6.75(s,1H),4.35(d,J＝5.2Hz,1H),3.29(s,3H),2.97(m,2H),2.28(m,1H),1.56(s,3H),1.45(s,6H),1.41(m,3H),1.40(s,3H),1.37(s,3H),0.99(s,3H),0.96(s,3H),0.89(d,J＝5.3Hz,3H),0.84(d,J＝5.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ211.7,205.0,197.4,166.6,162.5,154.8,147.8,114.4,113.9,111.4,101.6,56.2,52.7,47.1,46.1,38.7,25.4,25.2,25.0,24.7,24.6,24.5,24.0,23.2,23.1,22.6,22.6；HR-ESI-MS m/z 521.2204[M+H]+。
实施例25
6-三甲基乙酰氧基-8-羟基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(44)的制备
室温下，将叔丁基乙酰氯(16.1mg,0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(24.4mg,0.2mmol)加入到含有化合物12(44.2mg,0.1mmol)的二氯甲烷溶液中(2mL)。反应2小时后，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物44(18.4mg,产率为35％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.56(s,1H),6.22(s,1H),4.36(t,J＝4.9Hz,1H),2.81(d,J＝6.6Hz,2H),2.35(m,1H),1.56(s,3H),1.46(s,3H),1.44(s,9H),1.44(m,3H),1.42(s,3H),1.38(s,3H),0.99(d,J＝3.5Hz,3H),0.98(d,J＝3.7Hz,3H),0.90(d,J＝4.9Hz,3H),0.86(d,J＝4.9Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.0,204.5,197.4,176.9,166.6,162.5,154.9,151.5,113.9,112.8,111.9,102.2,56.2,52.3,47.1,45.9,39.5,27.2,25.5,25.2,24.7,24.7,24.4,24.2,24.2,23.3,23.2,22.7,22.7；HR-ESI-MS m/z 527.3001[M+H]+。
实施例26
6-苯甲酰氧基-8-羟基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(45)的制备
室温下，将苯甲酰氯(16.9mg,0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(24.4mg,0.2mmol)加入到含有化合物12(44.2mg,0.1mmol)的二氯甲烷溶液中(2mL)。反应2小时后，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物45(23.5mg,产率为43％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.54(s,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),6.42(s,1H),4.31(d,J＝5.4Hz,1H),2.70(d,J＝6.8Hz,2H),2.13(m,1H),1.47(s,3H),1.41(m,3H),1.37(s,3H),1.34(s,3H),1.31(s,3H),0.84(d,J＝5.2Hz,3H),0.80(d,J＝5.0Hz,3H),0.71(t,J＝5.8Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.0,204.7,197.5,166.7,164.7,162.8,155.0,150.6,134.5,130.3,129.0,128.6,114.0,113.2,111.5,103.0,56.2,52.7,47.2,46.1,25.5,25.2,24.7,24.6,24.42,24.3,23.3,23.2,22.5,22.4；HR-ESI-MS m/z 549.2687[M+H]+。
实施例27
6-三甲氟磺酰氧-8-羟基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(46)的制备
室温下，将三氟甲磺酰氯(20.2mg,0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(24.4mg,0.2mmol)加入到含有化合物12(44.2mg,0.1mmol)的二氯甲烷溶液中(2mL)。反应2小时后，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物46(27.0mg,产率为47％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.19(d,J＝15.9Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),4.38(m,1H),2.93(m,2H),2.29(m,1H),1.59(s,3H),1.47(s,3H),1.45(m,3H),1.43(s,3H),1.39(d,J＝2.5Hz,3H),0.99(d,J＝2.5Hz,3H),0.97(s,3H),0.92(d,J＝5.0Hz,3H),0.85(d,J＝5.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ211.5,204.4,197.3,166.5,162.5,154.7,147.2,115.8,113.9,110.9,101.5,56.2,52.6,47.1,46.0,25.5,25.2,25.1,24.7,24.6,24.5,23.9,23.2,23.1,22.5,22.4；HR-ESI-MS m/z 575.1918[M+H]+。
实施例28
6-苯乙酰氧基-8-羟基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(47)的制备
室温下，将苯乙酰氯(18.6mg,0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(24.4mg,0.2mmol)加入到化合物12(44.2mg,0.1mmol)的二氯甲烷溶液中(2mL)。反应2小时后，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物47(21.8mg,产率为39％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.49(s,1H),7.40(m,5H),6.36(s,1H),4.35(t,J＝5.1Hz,1H),3.95(s,2H),2.71(d,J＝6.6Hz,2H),2.27(m,1H),1.56(s,3H),1.45(m,3H),1.44(s,3H),1.41(s,3H),1.38(s,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H),0.90(d,J＝5.1Hz,3H),0.85(d,J＝5.0Hz,3H)；HR-ESI-MS m/z 587.2843[M+H]+。
实施例29
6-异丁酰氧基-8-羟基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(48)的制备
室温下，将异丁酰氯(12.8mg,0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(24.4mg,0.2mmol)加入到含有化合物12(4.2mg,0.1mmol)的二氯甲烷溶液中(2mL)。反应2小时后，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物48(22.0mg,产率为43％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.57(s,1H),6.34(s,1H),4.36(t,J＝5.1Hz,2H),2.87(m,1H),2.81(d,J＝6.7Hz,2H),2.32(m,1H),1.56(s,3H),1.46(m,3H),1.46(s,3H),1.42(s,3H),1.41(s,3H),1.39(s,3H),1.39(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H),0.90(d,J＝5.2Hz,3H),0.86(d,J＝5.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.0,204.6,197.5,175.0,166.7,162.7,154.9,150.8,114.0,112.9,111.4,102.5,56.2,52.5,47.2,46.0,34.7,25.4,25.2,24.7,24.6,24.4,24.4,24.2,23.3,23.1,22.7,22.7,18.8,18.8；HR-ESI-MS m/z 513.2843[M+H]+。
实施例30
6,8-二乙酰氧基-7-(5-氯戊丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(49)的制备
室温下，将醋酸酐(30.6mg,0.3mmol)和三乙胺(40.4mg,0.4mmol)加入到含有化合物24(47.6mg,0.1mmol)的二氯甲烷溶液中(2mL)，并加热至回流。反应过夜后降温至常温，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物49(47.6mg,产率为85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),4.06(t,J＝6.1Hz,1H),3.57(t,J＝6.0Hz,2H),2.79(dd,J＝6.1,4.2Hz,2H),2.33(s,3H),2.31(s,3H),1.82(m,4H),1.56(s,3H),1.46(s,3H),1.40(s,3H),1.39(m,3H),1.36(s,3H),0.93(d,J＝6.2Hz,3H),0.84(d,J＝6.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ211.7,199.9,197.3,168.6,168.2,167.4,152.3,146.5,145.4,124.8,118.7,113.0,108.9,56.0,47.3,47.2,44.6,42.6,31.9,26.3,24.9,24.8,24.5,24.5,24.2,23.2,22.8,21.1,20.8；HR-ESI-MS m/z 561.2248[M+H]+。
实施例31
6-(5-溴戊酰氧基)-8-羟基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(50)的制备
室温下，将5-溴戊酰氯(24.0mg,0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(24.4mg,0.2mmol)加入到含有化合物12(44.2mg,0.1mmol)的二氯甲烷溶液中(2mL)。反应2小时后，加入1NHCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物50(24.1mg,产率为40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.56(s,1H),6.40(s,1H),4.35(t,J＝5.4Hz,1H),3.49(t,J＝6.1Hz,2H),2.78(d,J＝6.7Hz,2H),2.70(t,J＝7.0Hz,2H),2.30(m,1H),2.01(m,4H),1.56(s,3H),1.46(m,3H),1.45(s,3H),1.41(s,3H),1.38(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H),0.90(d,J＝5.7Hz,3H),0.86(d,J＝5.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ212.0,204.4,197.4,170.8,166.6,162.7,154.9,150.2,114.0,113.1,111.1,102.6,56.2,52.5,47.1,46.1,33.9,32.7,31.8,25.4,25.2,24.7,24.6,24.5,24.4,24.2,23.3,23.2,23.1,22.8,22.7；HR-ESI-MS m/z 605.2102[M+H]+。
实施例32
6,8-二异丁酰氧基-7-(3-甲基丁酰基)-9-异丁基-2,2,4,4-四甲基-4,9-二氢-1H-氧杂蒽-1,3(2H)-二酮(51)的制备
室温下，将异丁酰氯(32.0mg,0.3mmol)和三乙胺(40.4mg,0.4mmol)加入到化合物12(44.2mg,0.1mmol)的二氯甲烷溶液中(2mL)，并加热至回流。反应过夜后，降温至常温，加入1N HCl水溶液(3mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取3次(3mL×3)。有机相用经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗产物。所得粗产物经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物51(47.1mg,产率为81％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.84(s,1H),3.95(t,J＝5.7Hz,1H),2.75(m,1H),2.69(m,1H),2.56(m,2H),2.09(m,1H),1.48(s,3H),1.38(s,3H),1.34(m,3H),1.31(s,3H),1.29(s,3H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H),1.23(s,3H),1.22(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.82(d,J＝6.0Hz,3H),0.68(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ211.9,199.7,197.3,174.6,174.4,167.5,151.9,146.6,145.4,125.5,118.4,112.6,108.7,55.9,52.8,47.3,46.2,34.2,34.0,26.6,24.9,24.8,24.6,24.5,24.4,24.1,23.6,23.1,22.7,22.7,18.8,18.8,18.7；HR-ESI-MS m/z 583.3076[M+H]+。
聚酮类化合物的抗病毒活性评价
以下结合实施例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
实施例33
聚酮类化合物体外抗HSV-1、HSV-2、VZV和CMV的活性评价
(1)细胞、病毒和实验材料
单纯疱疹病毒1型(HSV-1,F strain)、HSV-1耐药株(RV-117strain,TKmutation)、单纯疱疹病毒2型(HSV-2,MS strain)和HSV-2耐药株(AG-3strain,TKmutation)的宿主细胞分别为非洲绿猴肾细胞(Vero)和人视网膜上皮细胞(ARPE-19)。水痘-带状疱疹病毒(VZV,p-oka strain)和VZV耐药株(TK-deficient strain,TK mutation)的宿主细胞为人视网膜上皮细胞(ARPE-19)。人巨细胞病毒(CMV,AD169strain)和CMV耐药株(RC314strain,UL97mutation)的宿主细胞为人包皮成纤维细胞(HFF)。细胞生长在体积分数为10％的胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中；维持液(MM)是含有体积分数为2％的FBS的DMEM培养基。
(2)实验方法
聚酮类化合物对Vero细胞的细胞毒性实验：将Vero细胞以1.2×104个细胞/孔接种于96孔板中，培养过夜形成单层细胞，分别用100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM的聚酮类化合物进行处理，每个化合物设置三个复孔，并设置不加药物的细胞对照组，置于37℃、5％CO2培养箱中，培养24小时后，弃去培养基，每孔加入30μL MTT，培养箱避光孵育4小时，随后，吸掉MTT，每孔加入200μL DMSO溶解生成的甲臜，并于摇板器上摇10min，于酶标仪570nm下检测吸光值(OD)。计算公式：细胞的存活率(％)＝加药组OD值/细胞对照组OD值×100％。根据存活率，于Graph prism 5.0软件拟合，求出化合物的CC50。
聚酮类化合物对ARPE-19细胞的细胞毒性实验：ARPE-19细胞以1×104个细胞/孔接种于96孔板中，培养过夜，分别用100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM的聚酮类化合物进行处理，每个化合物设置三个复孔，并设置不加药物的细胞对照组，置于37℃、5％CO2培养箱中培养2天，随后用MTT法测定细胞毒性。
聚酮类化合物对HFF细胞的细胞毒性实验：HFF细胞以1×104个细胞/孔接种于96孔板中，培养过夜，分别用100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM的聚酮类化合物进行处理，每个化合物设置三个复孔，并设置不加药物的细胞对照组，置于37℃、5％CO2培养箱中培养5天，随后用MTT法测定细胞毒性。
聚酮类化合物体外抗HSV-1和HSV-2的活性评价：HSV-1和HSV-2分别用Vero和ARPE-19细胞进行活性评价。Vero和ARPE-19细胞均以2×104个细胞/孔接种于96孔板中，培养过夜形成单层细胞，根据毒性实验，以化合物的最大无毒浓度作为起始浓度，用含2％血清的培养基稀释化合物，每个化合物设置6个两倍稀释的浓度，每孔加入50μL不同浓度的化合物，随后加入100TCID50的病毒50μL，同时设置病毒对照组和细胞对照组，每组三个复孔。将细胞置于37℃、5％CO2培养箱中培养，48小时后检测细胞病变效应(CPE)程度，根据CPE结果统计出化合物的IC50。“-”表示无细胞病变；“+”表示0～25％的细胞有CPE；“++”表示25～50％的细胞有CPE；“+++”表示50～70％的细胞有CPE；“++++”表示75～100％的细胞有CPE。
聚酮类化合物体外抗VZV的活性评价：ARPE-19细胞以2×104个细胞/孔接种于96孔板中，待单层细胞形成后，以化合物的最大无毒浓度作为起始浓度，用含2％血清的培养基稀释化合物，每个化合物设置6个两倍稀释的浓度，每孔加入50μL不同浓度的化合物，随后加入100TCID50的病毒50μL，同时设置病毒对照组和细胞对照组，每组三个复孔。将细胞置于37℃、5％CO2培养箱中培养3～4天或至模型组完全病变为终点。于显微镜下观察各组的细胞病变程度，根据CPE结果统计出化合物的IC50。
聚酮类化合物体外抗CMV的活性评价：HFF细胞以1×104个细胞/孔接种于96孔板中，待单层细胞形成后，以化合物的最大无毒浓度作为起始浓度，用含2％血清的培养基稀释化合物，每个化合物设置6个两倍稀释的浓度，每孔加入50μL不同浓度的化合物，随后加入100TCID50的病毒50μL，同时设置病毒对照组和细胞对照组，每组三个复孔。将细胞置于37℃、5％CO2培养箱中培养6～7天或至模型组完全病变为终点。于显微镜下观察各组的细胞病变程度，根据CPE结果统计出化合物的IC50。
聚酮类化合物体外抗HSV-1耐药株(对阿昔洛韦耐药)和HSV-2耐药株(对阿昔洛韦耐药)的活性评价：Vero和ARPE-19细胞均以1.2×104个细胞/孔接种于96孔板中，培养过夜形成单层细胞，待单层细胞形成后，以化合物的最大无毒浓度作为起始浓度，用含2％血清的培养基稀释化合物，每个化合物设置6个两倍稀释的浓度，每孔加入50μL不同浓度的化合物，随后加入100TCID50的病毒50μL，同时设置病毒对照组和细胞对照组，每组三个复孔。将细胞置于37℃、5％CO2培养箱中培养，48小时后检测细胞病变效应(CPE)程度，根据CPE结果统计出化合物的IC50。
聚酮类化合物体外抗VZV耐药株(对阿昔洛韦耐药)的活性评价：ARPE-19细胞以2×104个细胞/孔接种于96孔板中，待单层细胞形成后，以化合物的最大无毒浓度作为起始浓度，用含2％血清的培养基稀释化合物，每个化合物设置6个两倍稀释的浓度，每孔加入50μL不同浓度的化合物，随后加入100TCID50的病毒50μL，同时设置病毒对照组和细胞对照组，每组三个复孔。将细胞置于37℃、5％CO2培养箱中培养3～4天或至模型组完全病变为终点。于显微镜下观察各组的细胞病变程度，根据CPE结果统计出化合物的IC50。
聚酮类化合物体外抗CMV耐药株(对更昔洛韦耐药)的活性评价：HFF细胞以1×104个细胞/孔接种于96孔板中，待单层细胞形成后，以化合物的最大无毒浓度作为起始浓度，用含2％血清的培养基稀释化合物，每个化合物设置6个两倍稀释的浓度，每孔加入50μL不同浓度的化合物，随后加入100TCID50的病毒50μL，同时设置病毒对照组和细胞对照组，每组三个复孔。将细胞置于37℃、5％CO2培养箱中培养6～7天或至模型组完全病变为终点。于显微镜下观察各组的细胞病变程度，根据CPE结果统计出化合物的IC50。
(3)实验结果
本发明中化合物的生物活性通过以上的实验方法进行测定，测得的化合物体外抗HSV-1、HSV-2、VZV和CMV活性的IC50值及分别对Vero、ARPE-19、HFF细胞的细胞毒性CC50值见表2。如表2所示，化合物12、14、24、39、44、45、46和49对上述四种疱疹科病毒均显示出良好的抗病毒活性，其中化合物39的抗病毒活性最为显著。此外，如表3所示，该系列化合物对耐阿昔洛韦的病毒株(HSV-1、HSV-2和VZV)及耐更昔洛韦的病毒株(CMV)同样显示出良好的抗病毒活性，表明该系列化合物抗病毒的活性靶点和作用机制与阿昔洛韦、更昔洛韦不同。
实施例34
聚酮类化合物39抗HSV-1的作用机制研究
(1)化合物39对不同滴度HSV-1复制的影响
实验方法：采用空斑减数实验，对筛选出来活性最好的化合物39的抗病毒活性进行进一步的定量评价。首先，采用MTT法评价化合物39对Vero细胞的毒性(CC50)，计算MNCC；然后以MNCC作为抗病毒实验的起始浓度，测定化合物39对病毒在Vero细胞内增殖的半数抑制浓度(IC50)，计算出化合物抑制HSV-1的选择性指数(SI＝CC50/IC50)。
实验结果：如图1所示，化合物39对不同滴度的HSV-1病毒(moi＝0.5,1和5)均具有良好的抑制效果，其中当moi＝1时，其IC50为0.37μM，当病毒滴度升高至moi为5时，化合物39亦能很好地抑制高滴度病毒的复制。
(2)化合物39抑制HSV-1病毒复制的作用方式研究
实验方法：采用直接灭活实验，研究化合物39对病毒复制的作用方式是否为直接杀灭病毒。将系列倍半浓度稀释的化合物39溶液各取50μL，分别与50μL HSV-1混合，病毒对照组为50μL细胞维持液和50μL HSV-1混合，置37℃孵育2小时。随后，各浓度样品或维持液与病毒的混合液用维持液稀释1000倍，使病毒的浓度为30PFU/孔。弃去提前铺好的24孔板内的培养液，PBS洗1遍，加入以上稀释好的溶液200μL到Vero细胞中，37℃孵育2小时。同时，设置正常细胞对照组、病毒对照组和阿昔洛韦对照组。2小时后，弃除板内液体，每孔沿孔壁加入500μL琼脂糖混合后的培养基(用2×MM和1.2％的琼脂糖以1:1的比例混合后的培养基)，待琼脂糖凝固后，加入500μL MM。于37℃、5％CO2培养箱培养4天后，6％甲醛溶液固定细胞和灭活病毒，过夜后，向每个孔中加入200～300μL浓度为质量分数为1％的结晶紫溶液，于室温染色20min后，洗掉结晶紫溶液，记录各组的空斑个数，计算空斑抑制率。
实验结果：如图2所示，化合物39在远高于IC50的浓度下对HSV-1无明显灭活作用，表明化合物39抗HSV-1的作用机制不是直接灭活HSV-1。
(3)化合物39对HSV-1病毒复制周期的影响
实验方法：采用时间点实验(Time of addition assay)检测化合物39在HSV-1复制周期中的哪个阶段发挥抑制作用：将Vero细胞接种到96孔板中，细胞密度为1.2×104个/孔，培养过夜形成单层细胞，弃去培养基，用HSV-1(MOI＝0.5)感染Vero细胞，在病毒感染后的不同时间点(0、1、2、6、10和18小时)加入药物，0小时为病毒和药物同时加入到细胞中，在2小时时吸走病毒上清液，用PBS将底部细胞清洗3遍，重新加入相同浓度的药物，在病毒感染后的第24小时，-80℃冻融3次后收集上清液。空斑减数法测定病毒滴度。
实验结果：时间点实验结果如图3所示，化合物39主要作用于病毒感染后第6～18小时，该阶段主要是病毒DNA复制、早期基因和晚期基因转录及翻译阶段。
(4)化合物39对HSV-1病毒基因转录的影响
实验方法：采用RT-PCR实验(RT-PCR assay)研究化合物对HSV-1病毒转录的影响。将Vero细胞接种在12孔板内，细胞密度为3×105个/孔，置于37℃、5％CO2培养箱中培养。用HSV-1(MOI＝1)在4℃下感染Vero细胞1小时，用预冷的PBS清洗细胞1遍，并同时加入不同浓度的的化合物39(0.25μM,0.5μM,1μM,2μM)和阳性药阿昔洛韦(2μM)，置于37℃培养箱中分别培养至4、7和10小时。用RNA快速抽提试剂盒分别提取4、7和10小时的总RNA，进行定量并逆转录成cDNA，并通过Light Cycler 480PCR仪测定即刻早期基因、早期基因和晚期基因的表达量。
实验结果：RT-PCR实验检测化合物39对HSV-1基因转录的影响，结果如图4所示，化合物39可抑制早期基因和晚期基因的转录，且对晚期基因的抑制作用更为显著，并呈现出浓度依赖性，与时间点实验结果一致。
(5)化合物39对HSV-1病毒吸附到细胞膜的影响
实验方法：用非酶细胞分离液(versene solution)消化Vero细胞，将消化后的细胞转移至2mL圆底EP管中。4℃，1500rpm离心3分钟后弃去上清，将维持液配制的化合物39和HSV-1(MOI＝1)预先混合后加入到细胞中，在4℃下吸附1小时。4℃，1500rpm离心3分钟后弃去上清，用4℃冰箱中预冷的PBS清洗细胞沉淀，重复清洗3次，离心后，向细胞沉淀中加入预冷的4％多聚甲醛，于冰上固定细胞15分钟。4℃，1500rpm离心3分钟后弃去上清，用4℃预冷的PBS清洗细胞沉淀，重复清洗3次，加入5％BSA稀释好的HSV-1gD蛋白一抗，37℃孵育2小时。1500rpm离心3分钟，弃去上清，PBS清洗3次，离心后加入5％BSA稀释好的的Alexa488荧光二抗，37℃孵育1小时。PBS清洗3次后，加入500μL PBS重悬细胞，于流式细胞仪的488nm激发波长下检测细胞的平均荧光强度。
实验结果：流式细胞仪检测化合物39对HSV-1吸附到Vero细胞的影响，结果如图5所示，肝素(heparin,4μM)为病毒吸附抑制剂，它能够显著性抑制HSV-1吸附。阿昔洛韦(4μM)是一种DNA复制抑制剂，对吸附过程无抑制作用。而研究结果表明，化合物39对病毒的吸附过程亦无抑制作用，说明化合物39的作用阶段并不是病毒的吸附过程。
(6)化合物39对HSV-1病毒融合的影响
实验方法：将1mL Vero细胞混悬液接种到共聚焦小皿中，细胞密度为1×105个/mL，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中。24小时后，加入200μL R18/DiOC18染料标记的HSV-1混悬液，4℃吸附1小时，吸去培养基，用4℃预冷的PBS清洗1次，洗去未吸附的病毒。加入维持液稀释后的化合物39或等体积的维持液，放入细胞培养箱中培养。病毒感染2小时后，吸掉上清，加入4％多聚甲醛固定，PBS清洗3次，于激光共聚焦显微镜下检测两种染料所对应激发波长下的荧光强度。
实验结果：激光共聚焦实验检测化合物39对HSV-1与细胞膜融合的影响，用R18和DiOC18标记病毒颗粒，当病毒膜与宿主细胞膜未发生融合时，DiOC18和R18的荧光基团的距离很近，会出现自猝灭效应和能量共振转移现象，DiOC18释放的荧光会转移到R18分子上，而且共聚焦探头对红色荧光的更为敏感，因此检测不到DiOC18的荧光。当病毒膜与细胞膜发生融合时，染料被稀释，扩散到细胞膜上，此时DiOC18释放的荧光不再被R18所覆盖，因此能检测到DiOC18的荧光。结果如图6所示，表明化合物39对病毒的膜融合过程无抑制作用。
(7)化合物39对HSV-1病毒gD蛋白表达的影响
实验方法：将HSV-1(MOI＝0.5)和不同浓度的化合物39同时作用于Vero细胞，24小时后，加入4％多聚甲醛固定细胞。PBS清洗3次后，加入100μL用PBS配制的5％BSA封闭30分钟。弃去封闭液，加入5％BSA配制好的HSV-1gD蛋白一抗。37℃下孵育1小时后，弃一抗，用PBS清洗3次，加入5％BSA配制好的二抗：Alexa488荧光二抗，37℃下孵育1小时。加入饱和DAPI溶液染细胞核，染色时间为1～2分钟，PBS清洗3次。在高内涵筛选仪×20倍荧光显微镜下观察并拍照记录，每个复孔随机拍20张照片，应用仪器自带软件对图片进行分析，计算各个孔的平均荧光强度。
实验结果：免疫荧光法检测化合物对晚期蛋白表达的影响，结果如图7所示，化合物39显著降低了晚期蛋白gD的表达水平，提示其可能在病毒进入细胞以后，组装和释放之前发挥抑制作用。以上实验结果表明，化合物39是在细胞内起效，作用于病毒复制的中后期。
实施例35
聚酮类化合物39抗CMV的作用机制研究
(1)化合物39对CMV病毒复制的影响
实验材料：人巨细胞病毒(CMV,AD169strain)，重组人巨细胞病毒(CMV-GFP,AD169-GFP)，宿主细胞为人包皮成纤维细胞(HFF)。细胞生长在质量百分比浓度为10％的胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中；维持液是含有质量百分比浓度2％的FBS的DMEM培养基。
实验方法：首先用MTT法测试了化合物对HFF细胞生长的影响，具体方法为：HFF细胞以1×104个细胞/孔接96孔板中，培养过夜，分别用12μM、9μM、6μM、3μM、1μM、0.5μM、0.25μM、0.125μM、0.0625μM、0.0313μM的化合物39进行处理，每个化合物设置三个复孔，并设置不加药物的细胞对照组，置于37℃、5％CO2培养箱中培养5天，随后用MTT法测定细胞毒性。病毒复制采用了CMV-GFP荧光病毒株进行实验，具体方法为：HFF细胞以1×104个细胞/孔接种于96孔板中，培养过夜，以化合物的最大无毒浓度作为起始浓度，用含2％血清的培养基稀释化合物，化合物39设置6个两倍稀释的浓度，即2μM、1μM、0.5μM、0.25μM、0.125μM、0.0625μM，每孔加入50μL不同浓度的化合物，随后加入MOI＝0.1的CMV-GFP 50μL，同时设置病毒对照组和细胞对照组，每组三个复孔。将细胞置于37℃、5％CO2培养箱中培养7天。随后，弃去培养基，另加入100μL PBS，于酶标仪下检测GFP的荧光强度。
实验结果：图8显示，随着化合物浓度的升高，化合物39对HFF细胞的增殖有一定的影响，其CC50为10.10μM。进一步检测该化合物对病毒复制的影响发现，发现化合物39呈浓度依赖性地抑制CMV-GFP的表达(图9)，表明化合物39能够抑制CMV的体外复制，化合物39对CMV-GFP表达的半数抑制浓度(IC50)为0.16μM，选择性指数(SI)为63.13。
(2)化合物39对CMV病毒复制周期的影响
实验方法：采用时间点加入实验，将HFF细胞接种到96孔板中，细胞密度为1×104个/孔，培养过夜形成单层细胞，弃去培养基，用CMV(MOI＝0.1)感染细胞，在病毒感染后的不同时间点(6、18、30、42、48、54、66、70小时)加入化合物39(1μM)或更昔洛韦(GCV,2μM)，病毒感染72小时后，-80℃冻融3次后收集上清液。空斑减数法测定病毒滴度。
实验结果：时间点实验结果如图10所示。DNA聚合酶抑制剂更昔洛韦主要作用于CMV复制周期的早期，而化合物39在CMV复制晚期加入仍能显著地抑制CMV的复制，提示化合物在CMV进入细胞后，但在病毒复制晚期前发挥抑制作用。
实施例36
化合物39乳膏剂的制备
(1)水相的制备
称量：聚氧乙烯硬脂酸酯：210mg
甘油：1000mg
蒸馏水：4mL(4000mg)
羟苯乙酯：10mg
总重：5220mg
将上述称量好的聚氧乙烯硬脂酸酯、甘油与蒸馏水混合，加热至80℃，再加入羟苯乙酯，混匀后使温度降至65℃，保温；
高剂量组：从上述水相中称取总重量的26.5％，即1383mg，转移至新的EP管中，65℃保温；
低剂量组：从上述水相中称取总重量的26.7％，即1397mg，转移至新的EP管中，65℃保温。
(2)油相的制备
称量：凡士林：3500mg
油酸：200mg
十六醇：100mg
十八醇：300mg
总重：4100mg
将上述称量好的凡士林、油酸、丙二醇、十六醇和十八醇混合，加热至80℃使其熔化，混匀后使温度降至60℃，保温；
高剂量组：从上述油相中称取总重量的26.5％，即1086mg，转移至新的EP管中，60℃保温，随后向混合物中加入50.4mg的化合物39，搅拌至溶解；
低剂量组：从上述油相中称取总重量的26.7％，即1095mg，转移至新的EP管中，60℃保温，随后向混合物中加入25.2mg的化合物39，搅拌至溶解。
(3)乳化
分别将高剂量组、低剂量组和空白对照组的水相(65℃)缓缓加入其油相(60℃)中，按同一方向不断搅拌，并持续搅拌至冷凝，即得化合物39的乳膏剂。
实施例37
化合物39眼用凝胶剂的制备
(1)高剂量组凝胶剂的制备
称量：化合物39：400mg
卡波姆940NF：160mg
甘油：400mg
氯化钠：340mg
2％氢氧化钠溶液：0.2mL
羟苯乙酯：12mg
注射用水：40mL
制备：取卡波姆940NF，加甘油，研磨，充分润湿后加入注射用水8mL，浸泡过夜，得凝胶基质；另取化合物39，依次加入2％的氢氧化钠溶液、氯化钠和羟苯乙酯，随后加入注射用水8mL，搅拌至溶解；将含有化合物39的混合物加入至前面所述的凝胶基质中，搅拌条件下用0.5mol/L的NaOH调pH至8，使其成凝胶状，再加入注射用水至40mL，搅拌均匀，即得化合物39的高剂量组(20mg/kg)眼用凝胶剂。
(2)低剂量组凝胶剂的制备
称量：化合物39：200mg
卡波姆940NF：160mg
甘油：400mg
氯化钠：340mg
2％氢氧化钠溶液：0.2mL
羟苯乙酯：12mg
注射用水：40mL
制备：取卡波姆940NF，加甘油，研磨，充分润湿后加入注射用水8mL，浸泡过夜，得凝胶基质；另取化合物39，依次加入2％的氢氧化钠溶液、氯化钠和羟苯乙酯，随后加入注射用水8mL，搅拌至溶解；将含有化合物39的混合物加入至前面所述的凝胶基质中，搅拌条件下用0.5mol/L的NaOH调pH至8，使其成凝胶状，再加入注射用水至40mL，搅拌均匀，即得化合物39的低剂量组(10mg/kg)眼用凝胶剂。
实施例38
聚酮类化合物39对HSV-1感染所致小鼠皮肤炎的治疗作用研究
实验方法：采用BALB/c小鼠(3周龄)感染模型，对化合物39进行体内活性评价。将3周龄BALB/c雌性小鼠分为5组，每组10只，分别为正常对照组、病毒对照组、阿昔洛韦组(20mg/kg/d)、低剂量给药组(10mg/kg/d)、高剂量给药组(20mg/kg/d)。在第0天，用1mL注射器扎右耳廓皮肤，每只小鼠耳朵扎10孔，将HSV-1病毒滴在耳廓创面上，病毒感染30分钟后涂抹前面所述的乳膏剂，连续给药6天，每天称重、对创面评分并用游标卡尺测量右耳廓厚度。第10天，取小鼠右耳廓皮肤称重，并放入已标号的EP管中，按10μL/mg的比例加入DMEM，匀浆后分装用以测定各项指标。
实验结果：图11显示，化合物39在两个浓度下均可减缓小鼠由于感染HSV-1所导致的体重减轻，并降低皮肤创面评分及耳郭厚度，同时降低耳朵的病毒滴度，说明化合物39能够抑制HSV-1病毒在体内的复制，具有良好的体内抗病毒作用。
实施例39
聚酮类化合物39对HSV-1感染所致小鼠病毒性角膜炎的治疗作用研究
造模和给药方法：采用BALB/c小鼠为感染模型，雌性，体重20g左右，在裂隙灯下检查无眼病的小鼠，造模前每天点0.25％氯霉素滴眼液，每眼一滴，一日两次。将新购进的小鼠于P2级动物实验室适应性喂养3天后造模(角膜上皮划痕法)。用水合氯醛溶液腹腔注射麻醉后，先将小鼠置于裂隙灯显微镜下，用4.5号无菌针头交叉划伤右眼角膜上皮层多次，呈1mm2大小“井”形划痕，然后给结膜囊内滴入5μL滴度为1×107PFU/mL的HSV-1病毒液，并按摩30秒，使其充分接种。其中，随机抽取10只小鼠，不给病毒作为正常对照组。造模12小时后，对小鼠角膜进行荧光素钠染色，并在裂隙灯显微镜下观察角膜病变，角膜出现点状、地图状、树枝状病灶，小鼠角膜荧光素钠染色阳性，证实HSK造模成功。将造模成功的小鼠随机平均分为4组，即：模型组、阿昔洛韦组(20mg/kg/d)、低剂量给药组(10mg/kg/d)、高剂量给药组(20mg/kg/d)。于造模成功后开始给与前面所述的凝胶剂，低剂量给药组、高剂量给药组和阿昔洛韦组小鼠每天按相应剂量给药一次。正常对照组和模型组则给与相对量的凝胶基质。连续给药2周。观察方法和检测方法：①小鼠一般状况观察，②在实验期间对小鼠精神状态、皮毛状况、活动等进行观察。
(1)化合物39对小鼠生长情况的影响
实验结果：正常组小鼠生长相对较快，体重增加，毛色白而有光泽，活动灵敏；接种HSV-1病毒造模成功后的BALB/c小鼠12小时后出现畏光流泪等症状，精神状态、活动变差，治疗1周后小鼠以上症状均相应减轻，活动、体重、畏光流泪等症状，各治疗组与模型组相比均明显改善。
表4.各组小鼠的外观及生长状况
(2)化合物39对小鼠角膜炎病变情况的影响
实验方法：采用裂隙灯显微镜观察。造模后，各组于用药后第3、7、14天分别进行角膜荧光素染色，并在裂隙灯显微镜下观察角膜上皮层病变情况，并进行Trousdale评分：0分，无角膜病变；1分，角膜病变小于全角膜面积25％；2分，角膜病变为全角膜面积25％～50％；3分，角膜病变为全角膜面积50％～75％；4分，角膜病变大于全角膜面积75％。
实验结果：统计结果如图12所示，给药第3天高剂量组(20mg/kg/d)小鼠角膜病变程度与模型组相比明显缓解(P<0.05)，有统计学意义；低剂量组(10mg/kg/d)和阿昔洛韦组小鼠角膜病变程度与模型组相比，差异无统计学意义，说明角膜病变程度无明显改善；而第7、14天各治疗组角膜病变程度与模型组相比(P＜0.05)，差异有统计学意义，角膜炎症症状有明显的改善；阿昔洛韦组与聚酮类化合物组相比(P>0.05)，无统计学意义，说明化合物39治疗病毒性角膜炎的疗效与阳性对照药阿昔洛韦相当。
(3)化合物39对病毒性角膜炎小鼠角膜病毒复制的影响
实验方法：末次给药12小时后，将小鼠腹腔注射水合氯醛麻醉后，摘取小鼠眼球。其中每组随机抽取三只小鼠的眼球于4％甲醛溶液中固定，用于后续分离角膜进行HE染色。将各组剩下的小鼠分别摘眼球，用培养基研磨后，取上清用于空斑减数实验检测眼球中HSV-1滴度。
实验结果：如图13所示，化合物39给药组和阳性药阿昔洛韦组均能降低感染小鼠眼角膜HSV-1滴度，且具有显著性差异。以上实验结果表明，化合物39具有治疗HSV-1病毒性角膜炎的作用。
实施例40
聚酮类化合物39对HSV-2感染所致豚鼠生殖器疱疹的治疗作用研究
实验方法：采用Hartley雌性豚鼠(5周龄)感染模型，对经体外筛选出来的活性最好的化合物39进行体内活性评价。将5周龄Hartley雌性豚鼠分为5组，每组10只，分别为正常对照组、病毒对照组、阿昔洛韦组(20mg/kg/d)、低剂量给药组(10mg/kg/d)、高剂量给药组(20mg/kg/d)。隔离饲养，保持室内恒定的温度、湿度和充足的饲料。实验开始日，根据上述分组，依次将不同组别的药物所制成的药栓轻柔地塞入豚鼠阴道内，50min后栓剂完全溶化。除正常对照组外，其余各组动物用微量加样器一次性阴道内接种病毒各50μL，连续给药10天，自病毒接种后连续10天观察外生殖器的病变发展，根据病变程度估计评分。病毒接种后第3、5、7、9和10天，用生理盐水清洗外阴，然后用自制无菌细棉签经豚鼠阴道内取样，置于病毒移送液中，离心取上清接种于96孔微量培养板新形成的单层细胞上，采用细胞培养技术，观察病毒空斑形成情况，根据空斑数量计算PFU值。
实验结果：如图14所示，两个浓度的化合物39均能降低临床症状评分，同时降低阴道内的病毒滴度，说明化合物39能够抑制HSV-2病毒在体内的复制，具有良好的抗病毒作用。
实施例41
CMV病毒感染对子代豚鼠生长发育的影响及聚酮类化合物39对其的治疗作用研究
实验方法：大于6月龄的Hartley豚鼠，体重675±25g。实验时，应用巢式聚合酶链反应(Nested-polymerase chain reaction,N-PCR)筛查CMV DNA阴性的雌雄豚鼠，按4∶1比例雌雄同笼，逐日取雌豚鼠阴道分泌物进行涂片检查，发现精子之日确定为妊娠第0d。然后，随机选择妊娠早期(孕龄1～20天)豚鼠分为5组，每组25只：空白对照组不给予特殊处理，病毒对照组每只腹腔接种病毒悬液1mL(107TCID50)，更昔洛韦组(20mg/kg/d)、低剂量给药组(10mg/kg/d)、高剂量给药组(20mg/kg/d)在接种病毒的同时灌胃给予更昔洛韦和不同剂量的化合物39(3次/天，连续14天，给药剂量按人与豚鼠体重剂量折算系数进行换算，并根据其体重变化逐日调整药物剂量)。观察各组妊娠豚鼠的体重、被毛、食量、睡眠等变化，并于孕中期处死雌豚鼠，计数活胎数和死胎数，采集母血、胎盘及胎仔的唾液腺、胸腺、肾脏、肺等脏器组织，检测有无病毒感染。
实验结果：如表5和图15所示，空白对照组25只雌豚鼠无异常征象。病毒对照组25只雌豚鼠、胎盘及胎仔均受到CMV感染，子代死胎率显著增高，并伴随着出现体重显著下降、被毛逆立、少食多睡等现象。两个浓度的化合物39均能减少豚鼠、胎盘及胎仔的病毒滴度，并能降低子代死胎率，改善豚鼠体重显著下降、被毛逆立、少食多睡等症状。说明化合物39能够抑制CMV病毒在体内的复制，从而降低CMV病毒感染对子代豚鼠生长发育的影响。
表5.各组小鼠的外观及生长状况
最后有必要说明的是，以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一类多环聚酮化合物在制备抗疱疹病毒药物中的应用，所述的聚酮类化合物具有通式I所示的结构式：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基；
R5选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和NR10R11中的一个或多个取代基所取代；
R6和R7独立地选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)mR12、-C(O)NR10R11、-NR10R11和-S(O)mNR10R11，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和NR10R11的一个或多个取代基所取代；
R8独立地选自氢原子、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)mR12、-C(O)NR10R11、-NR10R11和-S(O)mNR10R11，其中所述的卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和NR10R11的一个或多个取代基所取代；
R9独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)mR12、-C(O)NR10R11、-NR10R11和-S(O)mNR10R11，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和NR10R11的一个或多个取代基所取代；
R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和NR10R11中的一个或多个取代基所取代；
R12选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和NR10R11中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述烷基选自1至20个碳原子的直链或支链基团，优选1至12个碳原子的烷基；环烷基选自3至10个碳原子，优选3至6个碳原子；杂环基选自4至10个碳原子环，含杂原子的基团选自氧、硫、氮；芳基选自6至14元环，优选6至10元环；杂芳基选自5至10元环，优选5元或6元环，含杂原子的基团选自氧、硫和氮。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述R1＝R2＝R3＝R4＝CH3，所述的聚酮类化合物具有通式II所示的结构式：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述R7为H，所述的聚酮类化合物具有通式III所示的结构式：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：R5、R6、R8和R9如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求4所述的应用，所述聚酮类化合物选自：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
6.根据权利要求1和2所述的应用，其特征在于，所述R6为H，所述的聚酮类化合物具有通式IV所示的结构式：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：R5、R7、R8和R9如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求6所述的应用，所述聚酮类化合物选自：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的通式I、II、III和IV所示的聚酮类化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂所组成的药物组合物。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的通式I、II、III和IV所示的聚酮类化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于抗HSV-1、HSV-2、VZV和CMV疱疹病毒药物中的用途。
10.根据权利要求1～7中任一项所述的通式I、II、III和IV所示的聚酮类化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗HSV-1、HSV-2、VZV和CMV疱疹病毒感染所引起的角膜炎、脑炎、皮肤疱疹、口腔疱疹、唇疱疹、生殖器疱疹、新生儿疱疹、水痘、带状疱疹等疾病药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20190927 |
|
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |