CN110257518B - 一种用于预测转移性结直肠癌转化治疗疗效的基因集 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于预测转移性结直肠癌转化治疗疗效的基因集，其包括人类基因组中的下述10个基因位点：C18orf42、OR10V1、ATOH1、AC140061.12、TMEM26、KRTAP4‑2、PDK4、SPAG11B、SEC31B、LILRA5，这些基因位点的5hmC表观修饰水平预示转化治疗疗效，采用该基因集建立的数学模型可用于预测肝转移灶不可切除的转移性结直肠癌转化治疗疗效，帮助医生确定转化治疗方案，实施精准医疗。

Description

一种用于预测转移性结直肠癌转化治疗疗效的基因集
技术领域
本发明属于基因检测领域，具体涉及一种用于预测转移性结直肠癌转化治疗疗效的基因集，还涉及一种基于该基因集构建的转移性结直肠癌转化治疗疗效预测模型。
背景技术
结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。我国结直肠癌发病率为376.3/10万，在所有恶性肿瘤中位居第五位，且呈增长趋势。约25％的结直肠癌患者在首诊时即被诊断为合并同时性肝转移，随着异时性肝转移的发生，约50％的结直肠癌患者最终被诊断为结直肠癌伴肝转移。根治性的肝转移灶切除术是此类患者首选的治疗方式，接受根治性切除的结直肠癌肝转移患者的5年生存率超过53％。然而，无法切除的肝转移患者的中位生存时间仅为9.3个月。不幸的是，初诊时仅10％-20％患者肝转移灶有机会接受根治性手术切除。此外，在接受了肝转移灶切除手术的患者中，仍有约三分之一的患者会出现肝内复发。因此，肝转移显著影响了结直肠癌患者的长期生存，成为此类患者的主要死亡原因。
对于肝转移灶不可切除的结直肠癌肝转移患者，应积极接受转化治疗(conversion therapy，或称转换治疗)以使肿瘤退缩，达到根治性切除的目的。分子靶向药物比如西妥昔单抗、贝伐珠单抗等的应用显著提高了结直肠癌肝转移患者的转化切除率和长期生存率，成为精准医疗中的重要治疗手段之一。在复旦大学附属中山医院的一项临床研究中，西妥昔单抗联合化疗使得KRAS野生型初始不可切除的同时性肝转移患者转化治疗后的切除率从7.3％提高至25.7％。尽管转化治疗的研究取得了一定进展，但肝脏转移灶对分子靶向药物的原发和继发耐药性(如KRAS突变)严重影响了疗效，临床有效率仅约30％，并且增加了不必要的经济成本，因此筛选出转化治疗敏感(或称转化治疗有效)的人群至关重要。在复旦大学附属中山医院的一项研究中，采用全外显子测序的方法，筛选出与西妥昔单抗耐药的相关基因，构建了西妥昔单抗的疗效预测模型，一定程度上提高了西妥昔单抗给药的有效率。此外，国内外有报道采用人源性移植瘤等手段验证或预测化疗药物、分子靶向药物疗效的研究，但均存在成瘤率低、检测周期长、检测过程不稳定在一定的缺陷。目前，对于转化治疗获益人群筛选的研究仍在进一步探索中。
随着肿瘤研究的进展，DNA表观修饰在肿瘤发生发展中的作用逐渐受到关注。5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC或5-mC)是DNA胞嘧啶环中第五碳通过脱氧核苷酸甲基转移酶甲基化所形成，在哺乳动物胚胎发育以及疾病发生发展中起着重要的作用。2009年两篇science文章发现了TET酶可以将5mC氧化成5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine，5hmC或5-hmC)并在生理上发挥着重要的作用，5hmC也迅速成为科研的热点，被称为“第六种DNA碱基”。在接下来的几年中，科学家发现5hmC和5mC一样，是一种重要的表观遗传修饰。5hmC的基因分布可以精准对应基因活性调控，比5mC更加动态灵敏地反应基因表达状态。2012年时，《Cell》杂志就有文章报道羟甲基胞嘧啶与黑色素瘤之间的紧密关系(Lian et al.,2012)。随后又有多篇有影响力的学术文章进一步验证了5hmC作为细胞发育、神经系统、肿瘤以及心血管疾病等的标记物。5hmC是极具前景的表观遗传学肿瘤标志物。同表观遗传修饰5mC一样，结合高通量测序的方法绘制特定情形下5hmC在全基因组上的基因图谱显得尤为重要。通过了解DNA中羟甲基化胞嘧啶在基因组上的分布，可以对应分析基因组的调控信息。研究显示，羟甲基化在正常基因组中表达量相对稳定，表明羟甲基化有独特的表观修饰作用，不仅仅是5-mC代谢的中间产物。5hmC与包括癌症在内的多种疾病相关，在多种肿瘤组织中低水平的5hmC得到证实。5hmC水平的高低与肿瘤的类型及临床分期也有着密切的关系，如肺癌中，随着病理分期发展，5hmC的水平进行性下降。申请人前期利用5hmC的检测建立了结直肠癌早期诊断模型，并发现在IV期结直肠癌患者中，5hmC存在特征性变化。
肿瘤的液态活检因其无创、便捷等特点迅速发展，通过外周血的检测实现对转移性结直肠癌转化治疗疗效预测具有一定的创新性。医学领域公知，人的外周血浆是检测游离DNA的重要生物样本，检测便捷、安全，可明显提高患者的依从性。因此，通过检测体液尤其是外周血浆中的基因5hmC表观修饰特征性具有重要的临床意义，借此建立的转化治疗有效性预测模型可用于判定需转化治疗的结直肠癌患者，指导分子靶向药物的给药，实施精准医疗。
发明内容
为了弥补现有技术转移性结直肠癌转化治疗疗效预测模型的不足，达到精准医疗、保障转移性结直肠癌转化治疗给药准确性、减少患者经济负担的目的，发明人发现了一种用于预测转移性结直肠癌转化治疗疗效的基因集，基于该基因集可构建出一种转移性结直肠癌转化治疗疗效预测模型。具体而言，本发明包括如下技术方案。
一种用于预测转移性结直肠癌转化治疗疗效的基因集，其特征在于，包括人类基因组中的下述10个基因位点：C18orf42、OR10V1、ATOH1、AC140061.12、TMEM26、KRTAP4-2、PDK4、SPAG11B、SEC31B、LILRA5，这些基因位点的5hmC表观修饰水平预示转化治疗疗效(包括转化治疗有效即患者对转化治疗敏感、转化治疗原发性耐药即患者对转化治疗不敏感)。这些基因位点发生了5-hmC表观修饰后就形成了基因标志物。
上述基因组的检测生物样本可以是血浆、尤其是外周静脉血浆。
在一种实施方式中，上述转化治疗可以是分子靶向药物给药。
优选地，上述分子靶向药物可以选自西妥昔单抗和贝伐珠单抗。
上述基因集可以用于建立转移性结直肠癌转化治疗疗效预测数学模型，帮助医生确定转化治疗方案，比如确定化疗药物和/或分子靶向药物的给药。
本发明的另一个方面在于提供一种转移性结直肠癌转化治疗疗效预测数学模型，其包含上述基因集中的10个基因位点作为可变量。
上述每一个基因位点都有相对应的权重因子(或称加权系数、加权值)。
在一种实施方式中，上述转移性结直肠癌转化治疗疗效预测数学模型为如下式(1)所示逻辑回归模型：
Figure GDA0003696322490000031
式(1)中P为评分；b0为常数项；b1-b10分别是所述10个基因位点的5hmC表达量，即b1对应于C18orf42、b2对应于OR10V1、b3对应于ATOH1、b4对应于AC140061.12、b5对应于TMEM26、b6对应于KRTAP4-2、b7对应于PDK4、b8对应于SPAG11B、b9对应于SEC31B、b10对应于LILRA5；x1-x10分别是对应于所述10个基因位点的权重因子，即x1是C18orf42的权重因子、x2是OR10V1的权重因子、x3是ATOH1的权重因子、x4是AC140061.12的权重因子、x5是TMEM26的权重因子、x6是KRTAP4-2的权重因子、x7是PDK4的权重因子、x8是SPAG11B的权重因子、x9是SEC31B的权重因子、x10是LILRA5的权重因子。
优选地，上述10个基因位点的5hmC表达量是通过5hmC测序技术(Nano-hmC-Seal)测定的数值，该数值为标准化处理后的数值；b0是-40.34632132；x1是0.848169375、x2是2.283509231、x3是0.476112134、x4是0.520679714、x5是0.182230579、x6是1.725908436、x7是0.16735573、x8是0.007476752、x9是0.469213179、x10是0.561901204，并且当P≥0.5时，为转化治疗耐药；当P＜0.5时，为转化治疗有效。
作为上述转移性结直肠癌转化治疗疗效预测数学模型的具体应用方式，其比如以计算机软件(计算机程序)形式被输入基因检测设备比如基因测序仪的信息处理模块、或者被输入血液检测设备的信息处理模块。
而且，上述转移性结直肠癌转化治疗疗效预测数学模型，比如以计算机软件(计算机程序)形式被输入智能医疗系统、或者被输入医生的电脑中，帮助医生判断转化治疗方案，指导分子靶向药物的给药，实施精准医疗。
本发明提供的基因集是人类基因组中体现转化治疗敏感性与转化治疗原发性耐药性之间区别的特征性基因位点，因此基于该基因集构建的预测模型能够有效地将患者的基因类型区别开来。通过液态活检将该预测模型应用于35例伴有肝转移、且肝转移灶不可切除的IV期结直肠癌患者的鉴别，验证的灵敏度和特异度分别为86.7％和95％，检测结果可重复性高。
附图说明
图1显示了利用Nano-hmC-Seal技术检测全基因组20000余基因位点的5hmC表达量的结果，图中红色点代表一例转化治疗耐药组患者；蓝色点代表一例转化治疗敏感组患者。其中，图1中A是显示全基因组20000余基因位点的5hmC表达量的结果图，转化治疗有效组和转化治疗原发性耐药组这两组全基因组的5hmC表达量PCI区分无明显差别；图1中B是显示100个表达差异最显著的基因位点再次进行PCI区分后的5hmC表达量的结果图，两组存在一定差别。
图2对本发明构建的预测模型进行验证的ROC曲线，其中AUC取值0.990，灵敏度和特异度分别为86.7％和95％。
具体实施方式
转移性结直肠癌转化治疗疗效预测手段十分有限，如何精准地筛选出转化治疗受益人群至关重要。申请人前期利用5hmC的检测建立了结直肠癌早期诊断模型，并发现在IV期结直肠癌患者中，5hmC存在特征性变化。
既往对cfDNA的研究中存在cfDNA含量低、检测困难等问题。本研究应用上海易毕恩公司低输入量cfDNA的5hmC测序技术(Nano-hmC-Seal)，克服了以往DNA表观修饰检出率低的缺陷。但微量5hmC全基因组测序技术是否能实现对转移性结直肠癌转化治疗疗效预测尚缺乏研究。为此，发明人基于转移性结直肠癌转化治疗疗效的临床诊断和基因测序研究，归纳出一种基于5hmC表观修饰的特征性基因集，并据此建立了一种肝转移灶不可切除的转移性结直肠癌转化治疗疗效预测模型。
本发明基于基因测序技术，通过检测体液比如外周血浆游离DNA中5hmC表观修饰特征性变化，对比转化治疗有效与转化治疗原发性耐药患者外周血5hmC修饰特征性变化差异性，得到了基因组中体现转化治疗敏感性与转化治疗原发性耐药性之间区别的特征性基因位点集合。以该基因集为变量，建立了一种肝转移灶不可切除的转移性结直肠癌转化治疗疗效预测模型，可应用于临床一线。
本文中的术语“基因集(gene set)”是人类基因组中所有转化治疗有效患者与转化治疗原发性耐药患者相对比具有5hmC修饰特征性变化差异性的基因集合或基因组合。包括但不限于C18orf42、OR10V1、ATOH1、AC140061.12、TMEM26、KRTAP4-2、PDK4、SPAG11B、SEC31B和LILRA5这10个基因位点。例如可以是包含下述100个基因的集合：C18orf42、SPO11、GUCA1C、VTCN1、KRTAP3-2、OR10V1、CEBPB、DMRT2、ATOH1、AC140061.12、GAS2L3、GP2、RP1、PCK1、RIMBP2、SLC9A2、SPACA1、NPHS2、SYNGAP1、SULT1C3、ISL1、OR1S2、TMPRSS11B、SGPP2、MUC20、NCAM1、TMEM26、Match11、STK32A、MYOZ2、KCNC2、PCP4、GABRA4、KCTD16、AQP12A、KRTAP4-2、POTEI、ST18、PLPP4、FBN2、SLC39A12、PDK4、GZMB、MCHR2、AC011513.3、EFCAB1、KLK11、SYT10、ANO4、ANO3、DAW1、NLRP5、OR6C2、SPAG11B、RETNLB、MS4A12、SEC31B、NDST4、SCG2、CYP2C18、C1orf64、DNAH5、DMRT3、C11orf87、BPIFA3、S100A7L2、NAV3、MYO3A、LYPD6B、PEX5L、C6orf58、TBC1D30、GPR85、KRT32、GABRG2、PRMT8、ADCY2、FRAT1、CYP24A1、GALNT3、CHRNA7、TAF1L、PTPRO、EGR2、CDH18、NEUROD4、GUCY1A2、ALX1、CLVS1、ATP2C2、GABRA2、LILRA5、ESRRG、IRX4、KRTAP4-7、PAX3、ANKRD30B、TRIM36、SORCS3、NEUROG3。
在本文中，术语“基因位点”或者“基因”表示相同的意义，可以互换使用，尤其是指可体现5hmC表观修饰性的基因(或称5hmC化基因)。
在本文中，术语“5hmC表观修饰性”、“5hmC表观修饰水平”、“5hmC含量”、“5hmC表达量”、“5hmC表达水平”和“5hmC水平”表示相同的意义，可以互换使用，是指基因发生5hmC化的程度。
至于转移性结直肠癌转化治疗疗效预测模型的构建方法，可以通过5hmC高通量测序技术，对比转化治疗有效与转化治疗原发性耐药患者外周血浆游离DNA全基因组5hmC表达差异，应用Deseq等方法寻找表达差异最显著的部分基因位点作为该疗效预测模型的构建标志物，进而构建转移性结直肠癌转化治疗疗效预测模型。例如，利用高通量测序结果，得到以上列出的100个基因位点，将可能影响5hmC含量的因素作为共变量，通过逻辑回归和弹性网络正则化获得各基因标志物的加权系数，建立的模型如下式(2)所示：
Figure GDA0003696322490000061
式(2)中P为评分；b0为常数项；b1、b2、……bk分别是各个基因位点(k最大值为100)的5hmC表达量；x1、x2、……xk分别是对应于各个基因位点的权重因子。
本领域技术人员显然可以理解，转移性结直肠癌转化治疗疗效预测模型也可以为其他数学模型形式。
本发明的数学模型可以通过编程、通过数学软件包形式被输入基因检测设备比如基因测序仪的信息处理模块、或者被输入血液检测设备的信息处理模块；也可以被输入云服务器形成可共享的智能医疗系统、或者被输入医生的电脑，这些设备的运行可以生成转化治疗方案的指导意见，例如确定某一个患者是否适合使用分子靶向药物比如西妥昔单抗或者贝伐珠单抗。
通过临床实践，证明本发明的转移性结直肠癌转化治疗疗效预测模型用于液态活检具有如下优点：
1、本发明在建模组内部进行验证，检测的灵敏度、特异度分别为86.7％和95％，内部验证的AUC曲线下面积为0.990。目前结直肠癌研究领域尚无液态活检用于转化治疗疗效预测的报道。此外，该模型可持续优化，进一步提高预测灵敏度和特异度。
2、本模型具有检测无创、便捷的特点，仅需采集患者10ml外周静脉血，采集过程与常规血液检查无明显差别，即可完成全基因组的5hmc检测，与既往全外显子测序及人源性移植瘤相比，可明显提高患者的依从性；通过预测模型实施一站式实现转化治疗疗效预测，稳定性强。
3、本发明采用的5hmC检测方法为成熟的基因测序方法比如Nano-hmC-Seal，检测结果可重复性高。另外，检测成本在模型进一步优化(比如减少基因变量数量)后等可再次下降。
为使本发明更明显易懂，兹以实施例配合附图作详细说明如下。本领域技术人员应当理解，下述实施例仅用于阐明本发明的可行性，并非是对本发明进行限制。
实施例中涉及到的百分含量，除特别说明外(比如明示为百分比率或比例)，皆指质量百分含量。
实施例1筛选转化治疗有效与转化治疗原发性耐药之间差异基因
1.1在复旦大学附属中山医院筛选35例IV期结直肠癌患者，所有患者均伴有肝转移，并且肝转移灶不可切除。在征得知情同意的情况下，分别采集外周静脉血10ml用于基因检测。检测过程与上海易毕恩科技有限公司合作，采用低输入量DNA的5hmC测序技术Nano-hmC-Seal进行基因检测。经转化治疗后，20例患者被诊断为转化治疗有效组，15例患者被诊断为转化治疗原发性耐药组。
1.2检测得到全基因组20000余基因位点的5hmC表达量，如图1中A所示，两组全基因组5hmC表达量PCI区分无明显差别。随后，我们采用Deseq方法对比两组各基因位点5hmC表达差异，选取差异最大的前100个基因位点(p＜0.028)，它们分别是：C18orf42、SPO11、GUCA1C、VTCN1、KRTAP3-2、OR10V1、CEBPB、DMRT2、ATOH1、AC140061.12、GAS2L3、GP2、RP1、PCK1、RIMBP2、SLC9A2、SPACA1、NPHS2、SYNGAP1、SULT1C3、ISL1、OR1S2、TMPRSS11B、SGPP2、MUC20、NCAM1、TMEM26、Match11、STK32A、MYOZ2、KCNC2、PCP4、GABRA4、KCTD16、AQP12A、KRTAP4-2、POTEI、ST18、PLPP4、FBN2、SLC39A12、PDK4、GZMB、MCHR2、AC011513.3、EFCAB1、KLK11、SYT10、ANO4、ANO3、DAW1、NLRP5、OR6C2、SPAG11B、RETNLB、MS4A12、SEC31B、NDST4、SCG2、CYP2C18、C1orf64、DNAH5、DMRT3、C11orf87、BPIFA3、S100A7L2、NAV3、MYO3A、LYPD6B、PEX5L、C6orf58、TBC1D30、GPR85、KRT32、GABRG2、PRMT8、ADCY2、FRAT1、CYP24A1、GALNT3、CHRNA7、TAF1L、PTPRO、EGR2、CDH18、NEUROD4、GUCY1A2、ALX1、CLVS1、ATP2C2、GABRA2、LILRA5、ESRRG、IRX4、KRTAP4-7、PAX3、ANKRD30B、TRIM36、SORCS3、NEUROG3。
1.3采用所选取的上述100个基因位点再次进行两组的PCI区分，可见两组存在一定差别，如图1中B所示。
实施例2建立转移性结直肠癌转化治疗疗效预测数学模型
2.1利用实施例1中筛选得到的100个基因位点，建立转移性结直肠癌转化治疗疗效预测模型。通过逻辑回归和弹性网络正则化获得基因的加权系数，建立的模型如下式(2)所示：
Figure GDA0003696322490000081
其中P为评分；b0为常数项；b1、b2、……bk分别是各个基因位点(k最大值为100)的5hmC表达量；x1、x2、……xk分别是对应于各个基因位点的权重因子。
2.2将上述35个患者中20例转化治疗有效患者与15例转化治疗原发性耐药患者检测结果输入。有意义的基因位点包括10个，它们是：C18orf42、OR10V1、ATOH1、AC140061.12、TMEM26、KRTAP4-2、PDK4、SPAG11B、SEC31B和LILRA5。
建模过程中实际输出1个常数项和10个有意义的基因项b1、b2、……bk，得出诊断模型如下：
Figure GDA0003696322490000082
其中P为评分；b0为常数项；b1-b10分别是所述10个基因位点的5hmC表达量，即b1对应于C18orf42、b2对应于OR10V1、b3对应于ATOH1、b4对应于AC140061.12、b5对应于TMEM26、b6对应于KRTAP4-2、b7对应于PDK4、b8对应于SPAG11B、b9对应于SEC31B、b10对应于LILRA5；x1-x10分别是对应于所述10个基因位点的权重因子，即x1是C18orf42的权重因子、x2是OR10V1的权重因子、x3是ATOH1的权重因子、x4是AC140061.12的权重因子、x5是TMEM26的权重因子、x6是KRTAP4-2的权重因子、x7是PDK4的权重因子、x8是SPAG11B的权重因子、x9是SEC31B的权重因子、x10是LILRA5的权重因子。
具体地，b0是-40.34632132；x1是0.848169375、x2是2.283509231、x3是0.476112134、x4是0.520679714、x5是0.182230579、x6是1.725908436、x7是0.16735573、x8是0.007476752、x9是0.469213179、x10是0.561901204。
本预测模型可针对每个样本的5hmC表达变化进行计算评分，通过评分值判断其是否为转化治疗耐药患者。
实施例3转化治疗疗效预测数学模型的验证
3.1我们将上述35例样本检测结果输入该预测模型，对每例样本的结果进行评分。
15例转化治疗耐药患者评分如下：0.57、0.76、0.48、0.80、0.46、0.66、0.60、0.74、0.64、0.61、0.83、0.76、0.52、0.56、0.83。
20例转化治疗有效患者评分结果如下：0.30、0.18、0.28、0.23、0.10、0.17、0.28、0.24、0.39、0.56、0.22、0.20、0.26、0.37、0.11、0.13、0.31、0.33、0.27、0.29。
结果显示：15例转化治疗耐药患者中13例评分≥0.50，预测为转化治疗耐药，2例判断错误；20例转化治疗有效患者中19评分<0.50，判断为转化治疗有效，1例判断错误，检测的灵敏度和特异度分别为86.7％和95％。
因此，上述转化治疗疗效预测数学模型的评分标准可以确定为：当P≥0.5时，为转化治疗耐药；当P＜0.5时，为转化治疗有效。
3.2通过ROC曲线对实施例2中构建的预测模型进行内部验证。对构建模型的样本进行模型评分结果，图2显示了ROC曲线。cutoff值取0.5，结果大于等于0.5诊断为转化治疗原发性耐药组，反之认为是转化治疗敏感组。15例转化治疗耐药组患者中13例判断正确，2例判断错误；20例转化治疗耐药组患者中19例判断正确，1例判断错误，内部验证的灵敏度(sensitivity)和特异度(specificity)分别为86.7％和95％，AUC曲线下面积为0.990。
以上实施例对本发明的技术方案进行了验证，证明了式(1)所示预测模型的可靠性，可以为转化治疗耐药患者与转化治疗有效患者的区分提供准确预判。需要说明的是，在不违背本发明的思想下，本领域技术人员在此基础上作出的各种改动或者修改，同样应属于本发明的范围。

Claims (10)

1.一种用于预测转移性结直肠癌转化治疗疗效的基因集，其特征在于，包括人类基因组中的下述10个基因位点：C18orf42、OR10V1、ATOH1、AC140061.12、TMEM26、KRTAP4-2、PDK4、SPAG11B、SEC31B、LILRA5，这些基因位点的5hmC表观修饰水平预示转化治疗疗效。
2.如权利要求1所述的基因集，其特征在于，所述转化治疗是化疗药物和/或分子靶向药物给药。
3.如权利要求2所述的基因集，其特征在于，所述分子靶向药物选自西妥昔单抗和贝伐珠单抗。
4.如权利要求1所述的基因集，其特征在于，用于建立转移性结直肠癌转化治疗疗效预测数学模型。
5.如权利要求4所述的基因集，其特征在于，所述转移性结直肠癌转化治疗疗效预测数学模型包含所述10个基因位点作为可变量。
6.如权利要求5所述的基因集，其特征在于，所述转移性结直肠癌转化治疗疗效预测数学模型中每一个基因位点都有相对应的权重因子。
7.如权利要求6所述的基因集，其特征在于，所述转移性结直肠癌转化治疗疗效预测数学模型为如下式(1)所示逻辑回归模型：
Figure FDA0003696322480000011
其中P为评分；b0为常数项；b1-b10分别是所述10个基因位点的5hmC表达量；x1-x10分别是对应于所述10个基因位点的权重因子。
8.如权利要求7所述的基因集，其特征在于，所述10个基因位点的5hmC表达量是通过5hmC测序技术测定的数值；b0是-40.34632132；x1是0.848169375、x2是2.283509231、x3是0.476112134、x4是0.520679714、x5是0.182230579、x6是1.725908436、x7是0.16735573、x8是0.007476752、x9是0.469213179、x10是0.561901204，并且
当P≥0.5时，为转化治疗耐药；当P＜0.5时，为转化治疗有效。
9.如权利要求5-8中任一项所述的基因集，其特征在于，所述转移性结直肠癌转化治疗疗效预测数学模型被输入基因检测设备的信息处理模块、或者被输入血液检测设备的信息处理模块。
10.如权利要求5-8中任一项所述的基因集，其特征在于，所述转移性结直肠癌转化治疗疗效预测数学模型被输入智能医疗系统、或者被输入医生的电脑中。
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Assignee: Heli Yihui (Shanghai) Medical Technology Co.,Ltd.

Assignor: ZHONGSHAN HOSPITAL, FUDAN University

Contract record no.: X2022980027004

Denomination of invention: A gene set used to predict the efficacy of transformation therapy for metastatic colorectal cancer

Granted publication date: 20220802

License type: Exclusive License

Record date: 20221213