CN110223729B - 一种简易高效的肿瘤免疫治疗生物标志物及其用途 - Google Patents

一种简易高效的肿瘤免疫治疗生物标志物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物领域，特别是涉及一种简易高效的肿瘤免疫治疗生物标志物及其用途。本发明提供一种存储有计算机程序的计算机可读存储介质，所述计算机程序被执行时可以实现方法步骤，所述方法步骤包括：获取样本的抗原呈递基因mRNA的表达数据和内参基因mRNA的表达数据；根据式I计算获得肿瘤抗原呈递指数TAPS＝Average[(Log2APMexp)–Average(Log2REFexp)](式I)。本发明所提供的肿瘤免疫治疗生物标志物能够高效区分对免疫治疗有效和对免疫治疗无效的病人。

Description

一种简易高效的肿瘤免疫治疗生物标志物及其用途
技术领域
本发明涉及生物领域，特别是涉及一种简易高效的肿瘤免疫治疗生物标志物及其用途。
背景技术
以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)(包括抗PD-1抗体，抗PD-L1抗体，抗CTLA-4抗体或它们的组合)为代表免疫疗法的发展是癌症治疗邻域的革命性突破。常规癌症治疗方法(如放疗、化疗)对晚期已转移癌症往往束手无策，免疫治疗可以对部分晚期已转移癌症发挥非常显著的治疗效果。然而，大多数未经选择的患者不会对ICI做出反应。而且大多数肿瘤类型对PD-(L)1抑制的反应率低于40％。据文献报道，多种因素影响ICI的临床有效性，包括：PD-L1表达、肿瘤突变负荷、DNA错配修复缺陷、细胞毒性T细胞浸润程度、突变特征、干扰素信号通路、肿瘤非整倍性和T细胞基因表达特征。然而，这些已报道的因素都不足以实现准确的免疫治疗效果预测。
目前已经用于临床检验的肿瘤免疫治疗标志物包括：肿瘤突变负荷(Tumormutational burden,TMB)，PD-L1免疫组化表达。这些已有的标志物在实际临床应用中往往遇到很多问题，其临床预测中的真阳性率和假阳性率均不能让人满意。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种肿瘤免疫治疗的标志物，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明一方面提供一种存储有计算机程序的计算机可读存储介质，所述计算机程序被执行时可以实现方法步骤，所述方法步骤包括：
根据式I计算获得肿瘤抗原呈递指数
TAPS＝Average[(Log2APMexp)–Average(Log2REFexp)]   式I
其中，REFexp表示内参基因的mRNA的表达数据，APMexp表示抗原呈递基因的mRNA的表达数据。
在本发明一些实施方式中，所述样品来源于能够接受肿瘤免疫治疗的动物。
在本发明一些实施方式中，所述样品来源于人类。
在本发明一些实施方式中，所述肿瘤免疫治疗包括免疫检查点抑制剂治疗，更具体包括向个体施用抗PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体中的一种或多种的治疗方法。
在本发明一些实施方式中，所述样本选自肿瘤样本。
在本发明一些实施方式中，所述肿瘤选自黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、子宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌、肝癌、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、副神经节瘤、结肠癌、肉瘤、胃癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、或胸腺瘤。
在本发明一些实施方式中，用于计算TAPS的抗原呈递基因选自PSMB8、PSMB9、PSMB10、TAP1、TAP2、CANX、CALR、PDIA3、TAPBP、B2M、HLA-A、HLA-B、HLA-C中的至少6个。
在本发明一些实施方式中，用于计算TAPS的内参基因选自VPS29、SNRPD3、PSMB2、VCP、RAB7A、PSMB4、C1or43、GAPDH、ACTB中的至少3个。
本发明另一方面提供一种设备，包括：处理器及存储器；
所述存储器用于存储计算机程序，所述处理器用于执行所述存储器存储的计算机程序，以使所述终端执行方法步骤，所述方法步骤包括：
根据式I计算获得肿瘤抗原呈递指数
TAPS＝Average[(Log2APMexp)–Average(Log2REFexp)]   式I
其中，REFexp表示内参基因的mRNA的表达数据，APMexp表示抗原呈递基因的mRNA的表达数据。
本发明另一方面提供一种装置，所述装置可以包括：
TAPS处理模块，用于根据样本的抗原呈递基因mRNA的表达数据和内参基因mRNA的表达数据，根据式I计算获得TAPS。
附图说明
图1显示为四个标志物(IFNG,PD-L1,TMB,TAPS)在预测肿瘤免疫治疗临床效果时的AUC(Area Under an ROC Curve)数值示意图。
图2显示为根据TMB、PD-L1、IFNG或TAPS状态对肿瘤免疫治疗患者进行分组后的Kaplan-Meier(KM)总生存曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种新的预测免疫治疗是否有效的分子标志物(肿瘤抗原呈递指数，Tumor antigen presentation score，TAPS)并进一步提供分子标志物所涉及的存储有计算机程序的计算机可读存储介质、设备和装置，所述TAPS可以高效地把免疫治疗无反应的病人从免疫治疗有反应的病人中区分开，同时该方法操作简单经济花费较低，因而具有重要的免疫治疗临床应用价值，在此基础上完成了本发明。
本发明第一方面提供一种诊断方法，包括：
根据式I计算获得肿瘤抗原呈递指数(TAPS)
TAPS＝Average[(Log2APMexp)–Average(Log2REFexp)]   式I。
本发明所提供的诊断方法中，式I中，REFexp表示内参基因的mRNA的表达数据，APMexp表示抗原呈递基因的mRNA的表达数据，Average(Log2REFexp)具体表示各内参基因的mRNA的表达数据所对应的Log2REFexp的平均值，TAPS则为各抗原呈递基因的mRNA的表达数据所对应的Log2APMexp减去Average(Log2REFexp)以后所获得的差的平均值。用于计算TAPS的抗原呈递基因可以选自PSMB8、PSMB9、PSMB10、TAP1、TAP2、CANX、CALR、PDIA3、TAPBP、B2M、HLA-A、HLA-B、HLA-C中的至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个或至少13个。用于计算TAPS的内参基因可以选自VPS29、SNRPD3、PSMB2、VCP、RAB7A、PSMB4、C1or43、GAPDH、ACTB中的至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个或至少9个。通过特定的抗原呈递基因和内参基因的选择，可以使得TAPS在免疫治疗临床反应的预后判断、诊断等应用中具有更加优异的效果。
本发明所提供的诊断方法中，可以包括：获取样本的抗原呈递基因(APM)mRNA的表达数据和内参基因(REF)mRNA的表达数据，获取个体的mRNA表达数据的方法可以是输入样本的mRNA表达数据等。所述样本通常来源于合适的个体，所述个体通常是可以接受肿瘤免疫治疗的动物(包括人类)，所述个体通常包括人类、非人类的灵长类，也可以是如哺乳动物、狗、猫、马、羊、猪、牛等。本领域技术人员可选择合适的方法获得抗原呈递基因和/或内参基因的mRNA表达数据(例如，抗原呈递基因mRNA的表达量和/或内参基因mRNA的表达量)，例如，可以使用针对目标mRNA的试剂盒，更具体可以是定量PCR试剂盒，再例如，可以通过全基因组的mRNA表达数据获取。通常来源于个体的肿瘤样本，测量获得样本的mRNA表达数据的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以通过包括但不限于定量PCR(quantitive PCR,qPCR)、RNA-seq、基因芯片(microarray)、NanoString基因定量等方式，以获得样本的mRNA表达数据。
本发明所提供的诊断方法中，可以通过计算获得的TAPS，对个体的肿瘤免疫治疗效果进行预后判断。例如，TAPS分值较高的个体通常具有较好的肿瘤免疫治疗的预后(例如，生存率、存活时间等)，TAPS分值较低的个体通常具有较差的肿瘤免疫治疗的预后。再例如，TAPS分值较高的个体通常被认为有较高几率对肿瘤免疫治疗有良好的反应、或者被认为较适合于肿瘤免疫治疗(向个体施用抗PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等治疗方法)，TAPS分值较低的个体通常被认为有较低几率对肿瘤免疫治疗有良好的反应、或者被认为较不适合于肿瘤免疫治疗。
本发明所提供的诊断方法中，可以通过计算获得的TAPS，对个体诊断其患有的肿瘤是否适合于肿瘤免疫治疗。例如，TAPS分值较高的患有肿瘤的个体，通常被认为具有较好的肿瘤免疫治疗的预后(例如，生存率、存活时间等)，TAPS分值较低的患有肿瘤的个体，通常具有较差的肿瘤免疫治疗的预后。再例如，TAPS分值较高的患有肿瘤的个体，通常被认为有较高几率对肿瘤免疫治疗有良好的反应、或者被认为较适合于肿瘤免疫治疗，TAPS分值较低的患有肿瘤的个体，通常被认为有较低几率对肿瘤免疫治疗有良好的反应、或者被认为较不适合于肿瘤免疫治疗。
本发明所提供的诊断方法中，所述诊断方法所适用的肿瘤可以是包括但不限于黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、子宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌、肝癌、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、副神经节瘤、结肠癌、肉瘤、胃癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、或胸腺瘤等。
本发明所提供的诊断方法中，肿瘤免疫治疗效果可以是本领域各种适用于肿瘤患者的免疫治疗方法，具体可以是包括但不限于免疫检查点抑制剂治疗等，更具体可以是包括但不限于向个体施用抗PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等中的一种或多种的治疗方法，这些治疗方法可以单独施用，也可以与其他疗法组合施用。
本发明第二方面提供一种存储有计算机程序的计算机可读存储介质，所述计算机程序被执行时可以实现方法步骤，所述方法步骤包括如上所述的诊断方法所提供的方法步骤。
本发明第三方面提供一种设备，所述设备可以用于筛选个体是否易发适合于肿瘤免疫治疗的肿瘤、对个体诊断其患有的肿瘤是否适合于肿瘤免疫治疗、或对个体的肿瘤免疫治疗效果进行预后判断等，包括：处理器及存储器；
所述存储器用于存储计算机程序，所述处理器用于执行所述存储器存储的计算机程序，以使所述终端执行如上所述的诊断方法。
本发明第四方面提供一种装置，所述装置可以用于筛选个体是否易发适合于肿瘤免疫治疗的肿瘤、对个体诊断其患有的肿瘤是否适合于肿瘤免疫治疗、或对个体的肿瘤免疫治疗效果进行预后判断等，所述装置可以包括：
TAPS处理模块，用于根据样本的抗原呈递基因(APM)mRNA的表达数据和内参基因(REF)mRNA的表达数据，根据式I计算获得TAPS。
本发明所提供的装置中，还可以包括mRNA表达数据获取模块，用于获取样本的抗原呈递基因(APM)mRNA的表达数据和内参基因(REF)mRNA的表达数据，例如，可以是输入样本的抗原呈递基因(APM)mRNA的表达数据和内参基因(REF)mRNA的表达数据等。
本发明中，上述装置中各模块的运行原理可以参照如上所述的诊断方法，在此不做赘述。
肿瘤免疫治疗通常可以帮助患者的免疫系统识别并攻击癌细胞。癌细胞的免疫原性是免疫治疗临床反应的根本决定因素，理论上，非常低或没有免疫原性的肿瘤不会对增强免疫应答的治疗策略产生反应。免疫治疗仅可用于具有足够免疫原性的肿瘤，肿瘤抗原加工呈递效率是决定肿瘤免疫原性的一个重要关键。本发明创新性地提出一种计算肿瘤抗原呈递能力的简易方法，所述方法计算出的“肿瘤抗原呈递指数”能够高效区分对免疫治疗有效vs对免疫治疗无效的病人。在本发明实施例中，发明人将TAPS的预测能力与TMB、PD-L1表达、Gama干扰素(IFNG)基因表达进行比较，结果表明，TAPS预测免疫治疗临床反应始终优于已知的三个标志物。此外，本发明所提供的“肿瘤抗原呈递指数”，实验操作灵活、简单，计算个体的“肿瘤抗原呈递指数”所需经济费用也远低于TMB等其他标志物，具有巨大市场应用推广价值。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关领域的常规技术。这些技术在现有文献中已有完善说明，具体可参见Sambrook等MOLECULAR CLONING：A LABORATORY MANUAL，Second edition，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989and Third edition，2001；Ausubel等，CURRENT PROTOCOLS INMOLECULAR BIOLOGY，John Wiley&Sons，New York，1987and periodic updates；theseries METHODS IN ENZYMOLOGY，Academic Press，San Diego；Wolffe，CHROMATINSTRUCTURE AND FUNCTION，Third edition，Academic Press，San Diego，1998；METHODS INENZYMOLOGY，Vol.304，Chromatin(P.M.Wassarman and A.P.Wolffe，eds.)，AcademicPress，San Diego，1999；和METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY，Vol.119，ChromatinProtocols(P.B.Becker，ed.)Humana Press，Totowa，1999等。
实施例1
为了评估TAPS在免疫治疗临床效果中的预测能力，我们选用了同时具有个体患者的TMB和转录组数据的免疫治疗数据集，总共有两个黑素瘤数据集(分别来源于文献VanAllen EM,Miao D,Schilling B,Shukla SA,Blank C,Zimmer L,et al.Genomiccorrelates of response to CTLA-4blockade in metastatic melanoma.Science 2015；350:207-11和Hugo W,Zaretsky JM,Sun L,Song C,Moreno BH,Hu-Lieskovan S,etal.Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1Therapy inMetastatic Melanoma.Cell 2016；165:35-44)和一个尿路上皮癌数据集(来源于文献Snyder A,Nathanson T,Funt SA,Ahuja A,Buros Novik J,Hellmann MD,etal.Contribution of systemic and somatic factors to clinical response andresistance to PD-L1blockade in urothelial cancer:An exploratory multi-omicanalysis.PLoS Med 2017；14:e1002309)可用于该分析。
为了评估不同标志物在免疫治疗临床反应预测中的效果，使用接收器操作特征(ROC)曲线来测量各个标志物在不同阈值下的假阳性率和真阳性率，然后据此计算每个标志物在每个数据库里面的AUC(Area Under an ROC Curve)数值，具体如图1所示，其中分别计算四个标志物(IFNG、PD-L1、TMB、TAPS)在预测肿瘤免疫治疗临床效果时的AUC(AreaUnder an ROC Curve)数值，从左到右分别是Van Allen 2015，Hugo 2016，Snyder 2017数据库的计算结果。IFNG、PDL1的算法参照Jiang P,et al.Signatures of T celldysfunction and exclusion predict cancer immunotherapy response.NatMed.2018Oct；24(10):1550-1558.，TMB的算法参照Samstein RM,et al.Tumor mutationalload predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types.NatGenet.2019 Feb；51(2):202-206。TAPS的计算方法参见如上所述，即通过式I进行计算，将各抗原呈递基因的mRNA的表达数据所对应的Log2APMexp减去Average(Log2REFexp)以后获得的差，取平均值。由图1可知，与广泛使用的免疫治疗标志物TMB相比，TAPS在所有三个免疫治疗数据集中都获得了始终如一的更好性能，有着最优的免疫治疗临床效果预测。
在所有三个可用数据集中，在具有高/低TMB，PD-L1，IFNG或TAPS水平的患者中进一步比较Kaplan-Meier总体存活曲线。TAPS高于中位数的患者被定义为“TAPS-high”，其余被定义为“TAPS-low”。“TMB-high”和“TMB-low”以及其他标志物有类似的定义(各指标具体数值如表1所示，三个数据集各指标的中位数如表2所示)。结果表明，在所有三个可用数据集中，TAPS在免疫治疗临床反应预测中的表现出一致的优异效果，结果如图2所示，图2中根据TMB，PD-L1，IFNG或TAPS状态对患者进行分组，依次比较TMB-High与TMB-Low，PD-L1-High与PD-L1-Low，IFNG-High与IFNG-Low，或TAPS-High与TAPS-Low之间的Kaplan-Meier(KM)总生存曲线，从上到下分别是Van Allen 2015,Hugo 2016,Snyder 2017数据集计算结果。
表1
Figure BDA0002090427250000071
Figure BDA0002090427250000081
Figure BDA0002090427250000091
Figure BDA0002090427250000101
Figure BDA0002090427250000111
注：NA意味着该数据不可获取
表2
Figure BDA0002090427250000112
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (9)

1.一种存储有计算机程序的计算机可读存储介质，所述计算机程序被执行时可以实现方法步骤，所述方法步骤包括：
根据式I计算获得肿瘤抗原呈递指数TAPS
TAPS = Average [(Log2 APMexp) – Average (Log2 REFexp)]           式I
其中，REFexp表示内参基因的mRNA的表达数据，APMexp表示抗原呈递基因的mRNA的表达数据；用于计算TAPS的内参基因选自VPS29、SNRPD3、PSMB2、VCP、RAB7A、PSMB4、C1or43、GAPDH、ACTB中的至少3个。
2.如权利要求1所述的计算机可读存储介质，其特征在于，样品来源于能够接受肿瘤免疫治疗的动物。
3.如权利要求2所述的计算机可读存储介质，其特征在于，样品来源于人类。
4.如权利要求2所述的计算机可读存储介质，其特征在于，所述肿瘤免疫治疗包括免疫检查点抑制剂治疗，更具体包括向个体施用抗PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体中的一种或多种的治疗方法。
5.如权利要求1所述的计算机可读存储介质，其特征在于，样本选自肿瘤样本。
6.如权利要求5所述的计算机可读存储介质，其特征在于，所述肿瘤选自黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、子宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌、肝癌、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、副神经节瘤、结肠癌、肉瘤、胃癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、或胸腺瘤。
7.如权利要求1所述的计算机可读存储介质，其特征在于，用于计算TAPS的抗原呈递基因选自PSMB8、PSMB9、PSMB10、TAP1、TAP2、CANX、CALR、PDIA3、TAPBP、B2M、HLA-A、HLA-B、HLA-C中的至少6个。
8.一种设备，包括：处理器及存储器；
所述存储器用于存储计算机程序，所述处理器用于执行所述存储器存储的计算机程序，以使所述设备执行方法步骤，所述方法步骤包括：
根据式I计算获得肿瘤抗原呈递指数
TAPS = Average [(Log2 APMexp) – Average (Log2 REFexp)]           式I
其中，REFexp表示内参基因的mRNA的表达数据，APMexp表示抗原呈递基因的mRNA的表达数据；用于计算TAPS的内参基因选自VPS29、SNRPD3、PSMB2、VCP、RAB7A、PSMB4、C1or43、GAPDH、ACTB中的至少3个。
9.一种装置，包括如权利要求1所述的计算机可读存储介质，所述装置可以包括：
TAPS处理模块，用于根据样本的抗原呈递基因mRNA的表达数据和内参基因mRNA的表达数据，根据式I计算获得TAPS；用于计算TAPS的内参基因选自VPS29、SNRPD3、PSMB2、VCP、RAB7A、PSMB4、C1or43、GAPDH、ACTB中的至少3个。
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