CN110218243A - 一种合成醋酸地加瑞克的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成醋酸地加瑞克的方法。本发明涉及医药合成领域，提供一种纯度、收率、合成效率均较高且操作简单的醋酸地加瑞克的制备方法，所得产品质量稳定。其制备方法主要包括以下步骤：Rink Amide‑AM Resin依次与Fmoc‑D‑Ala‑OH、Fmoc‑Pro‑OH、Fmoc‑Lys(Ipr,Boc)‑OH、Fmoc‑Leu‑OH、Fmoc‑D‑4‑Aph(Cbm)‑OH、Fmoc‑Aph(L‑Hor)‑OH、Fmoc‑Ser(tBu)‑OH、Fmoc‑D‑3‑Pal‑OH、Fmoc‑D‑4‑Cpa‑OH、Ac‑D‑2‑Nal‑OH发生偶联，然后裂解，裂解产物经过纯化、转盐、冻干得到醋酸地加瑞克。本发明的方法反应条件温和，对设备损害低，工艺简单，绿色环保且成本低，能够确保连续生产出高质量的产品，具有较高的应用价值，适合产业化生产。

Description

一种合成醋酸地加瑞克的方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，特别涉及一种醋酸地加瑞克的制备方法。
背景技术
醋酸地加瑞克(Degarelix Acetate)是一种含有7个非天然氨基酸的线性十肽，具有如下所示的结构式:
氨基酸序列：
Ac-D-2-Nal1-D-4-Cpa2-D-3-Pal3-Ser4-4-Aph5(L-Hor)-D-4-Aph6(Cbm)
-Leu7-Lys8(iPr)-Pro9-D-Ala10-NH2
地加瑞克是丹麦辉凌制药有限公司研发的促性腺激素释放激素(GnRH)受体抑制剂类药物，可逆性抑制垂体GnRH受体来减少促性腺激素释放继而抑制睾酮的释放。本品通过抑制对前列腺癌持续生长至关重要的睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。以激素治疗前列腺癌来降低睾酮浓度的初期却造成睾酮浓度激增，此初始刺激该激素受体可暂时性促进肿瘤生长而不是抑制它，而地加瑞克则不会。美国FDA于2008年12月批准地加瑞克上市，主要针对晚期前列腺癌患者，通过抑制睾丸激素来延缓前列腺癌的病程发展。
国内外关于地加瑞克制备的报道很多，文献Bioorg.Med.Chem.,2011,19,p1136-1154报道以MBHA树脂为固相载体合成醋酸地加瑞克，由于此类树脂裂解需要使用氢氟酸，操作复杂、酸性强、易挥发、对设备要求高，不利于环境保护、安全生产；不适合产业化生产，应用价值低。
专利US5977302报道了“4+2+4”液相方法合成醋酸地加瑞克，三个片段产物不易析出固体，制备纯化次数多，操作复杂，生产周期长，粗品不易纯化，因此不适合产业化生产。
专利WO2012055905A1和CN103180335报道采用“3+4+3”液相方法合成醋酸地加瑞克，优点在于原料使用少，节约成本，各步骤均可析出固体利于纯化，未使用三氟乙酸或氢氟酸利于劳动保护，环境友好；缺点在于操作复杂，两次使用氢化还原，第二次氢化需要加入6M盐酸活化,对反应设备要求高；合成周期太长，10个氨基酸共需25步反应，单批周期约53天；8个质控点，质量中控点多，开发难度较大，片段II纯度差。
然而，现有醋酸地加瑞克的制备方法产品纯度、合成效率、收率均低，无法确保连续生产出质量稳定的产品，不适合产业化生产，应用价值低。为此，本发明对醋酸地加瑞克的制备方法进行了研究，从而得到了本发明的技术方案。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种纯度高、合成效率高、反应条件温和、工艺简单、环保安全、收率高的醋酸地加瑞克的制备方法。
本发明上述目的是通过如下技术方案来实现的：
首先合成片段A-J，然后将Rink Amide-AM Resin依次与片段A-J进行偶联，然后裂解，裂解产物经过一次纯化、转盐、冻干得到醋酸地加瑞克；
其中，
片段A为：R1-D-Ala-OH；
片段B为：R1-Pro-OH；
片段C为：R1-Lys(R2)-OH；
片段D为：R1-Leu-OH；
片段E为：R1-D-4-Aph(R3)-OH；
片段F为：R1-Aph(R4)-OH；
片段G为：R1-Ser(R5)-OH；
片段H为：R1-D-3-Pal-OH；
片段I为：R1-D-4-Cpa-OH；
片段J为：Ac-D-2-Nal-OH。
优选的方案为，所述
R1＝Fmoc；
R2＝iPr,Boc；
R3＝Cbm；
R4＝L-Hor；
R5＝tBu。
Rink Amide-AM Resin依次与Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Ipr,Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-4-Aph(Cbm)-OH、Fmoc-Aph(L-Hor)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-3-Pal-OH、Fmoc-D-4-Cpa-OH、Ac-D-2-Nal-OH顺序偶联反应，然后裂解，裂解产物经过纯化、转盐、冻干得到醋酸地加瑞克。
制备过程中使用沉降溶剂，所述沉降溶剂选自醚类溶剂，优选乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种，更优选甲基叔丁基醚。
裂解步骤使用的裂解液选自三异丙基硅烷、1，2一乙二硫醇、苯酚、二硫苏糖醇、三氟乙酸、茴香硫醚、苯甲醚或水中的一种或多种，优选三氟乙酸、1,2-乙二硫醇、苯酚、三异丙基硅烷、二硫苏糖醇、茴香硫醚或水中的一种或多种，更优选三氟乙酸、三异丙基硅烷和茴香硫醚的组合、三氟乙酸、三异丙基硅烷、二硫苏糖醇、茴香硫醚和水的组合或三氟乙酸、苯酚、1,2-乙二硫醇、茴香硫醚和水的组合，进一步优选三氟乙酸、三异丙基硅烷、二硫苏糖醇、茴香硫醚和水的组合。
所述裂解液的组分和比例为三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷/苯酚：二硫苏糖醇/1,2-乙二硫醇：水＝75-95：1-10：1-10：0-10：0-10，优选三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷/苯酚：二硫苏糖醇/1,2-乙二硫醇：水＝80-95：1-8：1-8：0-8：0-8，更优选三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷/苯酚：二硫苏糖醇/1,2-乙二硫醇：水＝80-95：1-5：1-5：0-5：0-5，进一步优选三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷：二硫苏糖醇：水＝80-95：1-5：1-5：1-5：1-5，更进一步优选进一步优选三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷：二硫苏糖醇：水＝80-95：1.25-5：1.25-5：1.25-5：1.25-5，更更进一步优选三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷：二硫苏糖醇：水＝80-90：2.5-5：2.5-5：2.5-5：2.5-5。
裂解温度为27-33℃，优选30-33℃，更优选30℃；
裂解时间为2-6小时，优选3-5小时，更优选3.5小时；
作为优选，纯化工序为一次纯化；
纯化工序采用磷酸盐体系进行，磷酸盐体系包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈，梯度斜率为0.15％～0.5％。
转盐为醋酸水体系，包含流动相A：1％醋酸水溶液，流动相B：1％醋酸乙腈溶液，梯度斜率为0.50％～1.0％。
发明人发现，沉降溶剂选自甲基叔丁基醚时产品的纯度和收率优势明显；
裂解液选自三异丙基硅烷、1，2一乙二硫醇、苯酚、二硫苏糖醇、三氟乙酸、茴香硫醚、苯甲醚或水中的一种或多种组合时，尤其是包含上述组合中五种以上的组成时，产品的纯度和收率均能得到有效提升；
本发明通过上述技术方案，实现了纯度高、杂质含量低、合成效率高且收率高的醋酸地加瑞克的制备，所得产品质量稳定，反应条件温和，对设备损害低，工艺简单，绿色环保、环保安全，能够确保连续生产出高质量的产品，具有较高的应用价值，适合产业化生产。
具体实施方式
本发明的如下具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。
实施例1
将Rink Amide-AM Resin(10g，取代值0.6mmol/g)加入到多肽合成仪中，依次与Fmoc-D-Ala-OH(6.54g)、Fmoc-Pro-OH(5.06g)、Fmoc-Lys(Ipr,Boc)-OH(7.66g)、Fmoc-Leu-OH(5.30g)、Fmoc-D-4-Aph(Cbm)-OH(6.68g)、Fmoc-Aph(L-Hor)-OH(8.14g)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(5.75g)、Fmoc-D-3-Pal-OH(5.83g)、Fmoc-D-4-Cpa-OH(6.33g)、Ac-D-2-Nal-OH(3.86g)顺序偶联反应，所得产物进行裂解，裂解液为三氟乙酸：水：三异丙基硅烷＝95：2.5：2.5，裂解温度为30℃，反应3.5小时，反应结束后裂解液添加甲基叔丁基醚搅拌，去除上清液、固体离心、打浆、真空干燥，得类白色固体，产物经过磷酸盐体系进行纯化包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈，梯度斜率为0.15％，再经过流动相A：1％醋酸水溶液，流动相B：1％醋酸乙腈溶液，梯度斜率为0.50％进行转盐，进一步冻干，得到醋酸地加瑞克纯品，总收率为50.34％，纯度为99.62％。
实施例2
将Rink Amide-AM Resin(10g，取代值0.6mmol/g)加入到多肽合成仪中，依次与Fmoc-D-Ala-OH(6.54g)、Fmoc-Pro-OH(5.06g)、Fmoc-Lys(Ipr,Boc)-OH(7.66g)、Fmoc-Leu-OH(5.30g)、Fmoc-D-4-Aph(Cbm)-OH(6.68g)、Fmoc-Aph(L-Hor)-OH(8.14g)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(5.75g)、Fmoc-D-3-Pal-OH(5.83g)、Fmoc-D-4-Cpa-OH(6.33g)、Ac-D-2-Nal-OH(3.86g)顺序偶联反应，所得产物进行裂解，裂解液为三氟乙酸：苯酚：水：三异丙基硅烷＝88：5：5：2，裂解温度为30℃，反应3.5小时，反应结束后裂解液添加甲基叔丁基醚中搅拌，去除上清液、固体离心、打浆、真空干燥，得类白色固体，产物经过磷酸盐体系进行纯化包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈，梯度斜率为0.15％，再经过流动相A：1％醋酸水溶液，流动相B：1％醋酸乙腈溶液，梯度斜率为0.50％进行转盐，进一步冻干，得到醋酸地加瑞克纯品，总收率为53.78％，纯度为99.57％。
实施例3
将Rink Amide-AM Resin(10g，取代值0.6mmol/g)加入到多肽合成仪中，依次与Fmoc-D-Ala-OH(6.54g)、Fmoc-Pro-OH(5.06g)、Fmoc-Lys(Ipr,Boc)-OH(7.66g)、Fmoc-Leu-OH(5.30g)、Fmoc-D-4-Aph(Cbm)-OH(6.68g)、Fmoc-Aph(L-Hor)-OH(8.14g)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(5.75g)、Fmoc-D-3-Pal-OH(5.83g)、Fmoc-D-4-Cpa-OH(6.33g)、Ac-D-2-Nal-OH(3.86g)顺序偶联反应，所得产物进行裂解，裂解液为三氟乙酸：苯酚：水：茴香硫醚：1,2-乙二硫醇＝82.5：5：5：5：2.5，裂解温度为30℃，反应3.5小时，反应结束后裂解液添加甲基叔丁基醚搅拌，去除上清液、固体离心、打浆、真空干燥，得类白色固体，产物经过磷酸盐体系进行纯化包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈，梯度斜率为0.15％，再经过流动相A：1％醋酸水溶液，流动相B：1％醋酸乙腈溶液，梯度斜率为0.50％进行转盐，进一步冻干，得到醋酸地加瑞克纯品，总收率为65.61％，纯度为99.84％。
实施例4
将Rink Amide-AM Resin(10g，取代值0.6mmol/g)加入到多肽合成仪中，依次与Fmoc-D-Ala-OH(6.54g)、Fmoc-Pro-OH(5.06g)、Fmoc-Lys(Ipr,Boc)-OH(7.66g)、Fmoc-Leu-OH(5.30g)、Fmoc-D-4-Aph(Cbm)-OH(6.68g)、Fmoc-Aph(L-Hor)-OH(8.14g)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(5.75g)、Fmoc-D-3-Pal-OH(5.83g)、Fmoc-D-4-Cpa-OH(6.33g)、Ac-D-2-Nal-OH(3.86g)顺序偶联反应，所得产物进行裂解，裂解液为三氟乙酸：三异丙基硅烷：水：1,2-乙二硫醇＝92.5：2.5：2.5：2.5，裂解温度为30℃，反应3.5小时，反应结束后裂解液添加异丙醚搅拌，去除上清液、固体离心、打浆、真空干燥，得类白色固体，产物经过磷酸盐体系进行纯化包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈，梯度斜率为0.15％，再经过流动相A：1％醋酸水溶液，流动相B：1％醋酸乙腈溶液，梯度斜率为0.50％进行转盐，得到醋酸地加瑞克纯品，总收率为55.92％，纯度为99.63％。
实施例5
将Rink Amide-AM Resin(10g，取代值0.6mmol/g)加入到多肽合成仪中，依次与Fmoc-D-Ala-OH(6.54g)、Fmoc-Pro-OH(5.06g)、Fmoc-Lys(Ipr,Boc)-OH(7.66g)、Fmoc-Leu-OH(5.30g)、Fmoc-D-4-Aph(Cbm)-OH(6.68g)、Fmoc-Aph(L-Hor)-OH(8.14g)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(5.75g)、Fmoc-D-3-Pal-OH(5.83g)、Fmoc-D-4-Cpa-OH(6.33g)、Ac-D-2-Nal-OH(3.86g)顺序偶联反应，所得产物进行裂解，裂解液为三氟乙酸：二硫苏糖醇：水：茴香硫醚：三异丙基硅烷＝90：2.5：2.5：2.5：2.5，裂解温度为30℃，反应3.5小时，反应结束后裂解液添加甲基叔丁基醚搅拌，去除上清液、固体离心、打浆、真空干燥，得类白色固体，产物经过磷酸盐体系进行纯化包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈，梯度斜率为0.15％，再经过流动相A：1％醋酸水溶液，流动相B：1％醋酸乙腈溶液，梯度斜率为0.50％进行转盐，得到醋酸地加瑞克纯品，总收率为75.84％，纯度为99.89％。
实施例6
将Rink Amide-AM Resin(10g，取代值0.6mmol/g)加入到多肽合成仪中，依次与Fmoc-D-Ala-OH(6.54g)、Fmoc-Pro-OH(5.06g)、Fmoc-Lys(Ipr,Boc)-OH(7.66g)、Fmoc-Leu-OH(5.30g)、Fmoc-D-4-Aph(Cbm)-OH(6.68g)、Fmoc-Aph(L-Hor)-OH(8.14g)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(5.75g)、Fmoc-D-3-Pal-OH(5.83g)、Fmoc-D-4-Cpa-OH(6.33g)、Ac-D-2-Nal-OH(3.86g)顺序偶联反应，所得产物进行裂解，裂解液为三氟乙酸：二硫苏糖醇：水：茴香硫醚：三异丙基硅烷＝70：7：7：7：2，裂解温度为30℃，反应3.5小时，反应结束后裂解液添加甲基叔丁基醚搅拌，去除上清液、固体离心、打浆、真空干燥，得类白色固体，产物经过磷酸盐体系进行纯化包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈，梯度斜率为0.15％，再经过流动相A：1％醋酸水溶液，流动相B：1％醋酸乙腈溶液，梯度斜率为0.50％进行转盐，进一步冻干，得到醋酸地加瑞克纯品，总收率为52.64％，纯度为99.61％。
实施例7
将Rink Amide-AM Resin(10g，取代值0.6mmol/g)加入到多肽合成仪中，依次与Fmoc-D-Ala-OH(6.54g)、Fmoc-Pro-OH(5.06g)、Fmoc-Lys(Ipr,Boc)-OH(7.66g)、Fmoc-Leu-OH(5.30g)、Fmoc-D-4-Aph(Cbm)-OH(6.68g)、Fmoc-Aph(L-Hor)-OH(8.14g)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(5.75g)、Fmoc-D-3-Pal-OH(5.83g)、Fmoc-D-4-Cpa-OH(6.33g)、Ac-D-2-Nal-OH(3.86g)顺序偶联反应，所得产物进行裂解，裂解液为三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷＝90：5：5，裂解温度为30℃，反应3.5小时，反应结束后裂解液添加甲基叔丁基醚搅拌，去除上清液、固体离心、打浆、真空干燥，得类白色固体，产物经过磷酸盐体系进行纯化包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈，梯度斜率为0.15％，再经过流动相A：1％醋酸水溶液，流动相B：1％醋酸乙腈溶液，梯度斜率为0.50％进行转盐，进一步冻干，得到醋酸地加瑞克纯品，总收率为64.97％，纯度为99.85％。
实施例8
将Rink Amide-AM Resin(10g，取代值0.6mmol/g)加入到多肽合成仪中，依次与Fmoc-D-Ala-OH(6.54g)、Fmoc-Pro-OH(5.06g)、Fmoc-Lys(Ipr,Boc)-OH(7.66g)、Fmoc-Leu-OH(5.30g)、Fmoc-D-4-Aph(Cbm)-OH(6.68g)、Fmoc-Aph(L-Hor)-OH(8.14g)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(5.75g)、Fmoc-D-3-Pal-OH(5.83g)、Fmoc-D-4-Cpa-OH(6.33g)、Ac-D-2-Nal-OH(3.86g)顺序偶联反应，所得产物进行裂解，裂解液为三氟乙酸：二硫苏糖醇：水：茴香硫醚：三异丙基硅烷＝80：5：5：5：5，裂解温度为30℃，反应3.5小时，反应结束后裂解液添加甲基叔丁基醚搅拌，去除上清液、固体离心、打浆、真空干燥，得类白色固体，产物经过磷酸盐体系进行纯化包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈，梯度斜率为0.15％，再经过流动相A：1％醋酸水溶液，流动相B：1％醋酸乙腈溶液，梯度斜率为0.50％进行转盐，进一步冻干，得到醋酸地加瑞克纯品，总收率为71.80％，纯度为99.86％。
实施例9
将Rink Amide-AM Resin(10g，取代值0.6mmol/g)加入到多肽合成仪中，依次与Fmoc-D-Ala-OH(6.54g)、Fmoc-Pro-OH(5.06g)、Fmoc-Lys(Ipr,Boc)-OH(7.66g)、Fmoc-Leu-OH(5.30g)、Fmoc-D-4-Aph(Cbm)-OH(6.68g)、Fmoc-Aph(L-Hor)-OH(8.14g)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(5.75g)、Fmoc-D-3-Pal-OH(5.83g)、Fmoc-D-4-Cpa-OH(6.33g)、Ac-D-2-Nal-OH(3.86g)顺序偶联反应，所得产物进行裂解，裂解液为三氟乙酸：二硫苏糖醇：水：茴香硫醚：三异丙基硅烷＝95：1.25：1.25：1.25：1.25，裂解温度为30℃，反应3.5小时，反应结束后裂解液添加甲基叔丁基醚搅拌，去除上清液、固体离心、打浆、真空干燥，得类白色固体，产物经过磷酸盐体系进行纯化包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液；流动相B：乙腈，梯度斜率为0.15％，再经过流动相A：1％醋酸水溶液，流动相B：1％醋酸乙腈溶液，梯度斜率为0.50％进行转盐，进一步冻干，得到醋酸地加瑞克纯品，总收率为70.89％，纯度为99.83％。
以上试验结果表明，采用本发明的合成方法所获得的醋酸地加瑞克产品的纯度和收率优势明显；本发明提供的方法合成效率高，操作简单，对环境危害小。

Claims (12)

1.一种醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，首先合成片段A-J，然后将Rink Amide-AM Resin依次与片段A-J进行偶联，然后裂解，裂解产物经过一次纯化、转盐、冻干得到醋酸地加瑞克；
其中，
片段A为：R1-D-Ala-OH；
片段B为：R1-Pro-OH；
片段C为：R1-Lys(R2)-OH；
片段D为：R1-Leu-OH；
片段E为：R1-D-4-Aph(R3)-OH；
片段F为：R1-Aph(R4)-OH；
片段G为：R1-Ser(R5)-OH；
片段H为：R1-D-3-Pal-OH；
片段I为：R1-D-4-Cpa-OH；
片段J为：Ac-D-2-Nal-OH。
2.根据权利要求1所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，所述
R1＝Fmoc；
R2＝iPr,Boc；
R3＝Cbm；
R4＝L-Hor；
R5＝tBu。
3.根据权利要求1-2所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，所述Rink Amide-AM Resin依次与Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-4-Aph(Cbm)-OH、Fmoc-Aph(L-Hor)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-3-Pal-OH、Fmoc-D-4-Cpa-OH以及Ac-D-2-Nal-OH发生偶联，然后裂解，裂解产物经过一次纯化、转盐、冻干得到醋酸地加瑞克。
4.根据权利要求1-3所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，制备过程中使用沉降溶剂，所述沉降溶剂选自醚类溶剂，优选乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种，更优选甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求1-3所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，所述裂解步骤使用的裂解液选自三异丙基硅烷、1,2-乙二硫醇、苯酚、二硫苏糖醇、三氟乙酸、茴香硫醚、苯甲醚或水中的一种或多种，优选三氟乙酸、1,2-乙二硫醇、苯酚、三异丙基硅烷、二硫苏糖醇、茴香硫醚或水中的一种或多种，更优选三氟乙酸、三异丙基硅烷和茴香硫醚的组合、三氟乙酸、三异丙基硅烷、二硫苏糖醇、茴香硫醚和水的组合或三氟乙酸、苯酚、1,2-乙二硫醇、茴香硫醚和水的组合，进一步优选三氟乙酸、三异丙基硅烷、二硫苏糖醇、茴香硫醚和水的组合。
6.根据权利要求5所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，所述裂解液的组分和比例为三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷或苯酚：二硫苏糖醇或1,2-乙二硫醇：水＝75-95：1-10：1-10：0-10：0-10，优选三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷或苯酚：二硫苏糖醇或1,2-乙二硫醇：水＝80-95：1-8：1-8：0-8：0-8，更优选三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷或苯酚：二硫苏糖醇或1,2-乙二硫醇：水＝80-95：1-5：1-5：0-5：0-5，进一步优选三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷：二硫苏糖醇：水＝80-95：1-5：1-5：1-5：1-5，更进一步优选三氟乙酸：茴香硫醚：三异丙基硅烷：二硫苏糖醇：水＝80-90：2.5-5：2.5-5：2.5-5：2.5-5。
7.根据权利要求1所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，所述裂解步骤的温度为27-33℃，优选30-33℃，更优选30℃。
8.根据权利要求1所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，所述裂解步骤的时间为2-6小时，优选3-5小时，更优选3.5小时。
9.根据权利要求1所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，所述纯化工序采用磷酸盐体系进行。
10.根据权利要求9所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，磷酸盐体系包含流动相A：0.02M磷酸二氢钠缓冲液，流动相B：乙腈，梯度斜率为0.15％～0.5％。
11.根据权利要求1所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，所述转盐工序采用醋酸水体系。
12.根据权利要求11所述的醋酸地加瑞克的制备方法，其特征在于，所述醋酸水体系包含流动相A：1％醋酸水溶液，流动相B：1％醋酸乙腈溶液，梯度斜率为0.50％～1.0％。
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