CN110215255A - 一种形成尿道临时阻塞物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种形成尿道临时阻塞物的方法，涉及医用材料领域，其通过在非电中性条件下的溶解，使生物材料能够溶解得更为充分，得到稳定均一的生物材料溶液。再在低温环境下，将生物材料溶液调节至分子为电中性。低温环境保证了生物材料溶液在调回电中性的过程中，始终保持溶液状态，避免了生物材料析出而破坏溶液稳定性。最后加入pH值稳定剂，对尿道临时阻塞物前体的pH范围进行精确控制，得到临时阻塞物前体。该临时阻塞物前体在低温条件下为自由流体状态，可以通过原位注射或导入到尿道，并在尿道内快速相变为凝胶态的尿道临时阻塞物，达到封堵尿道的目的。同时，该尿道临时阻塞物通过低温处理，能够快速相变为自由流体状态，移除方便。

Description

一种形成尿道临时阻塞物的方法
技术领域
本发明涉及医用材料领域，具体而言，涉及一种形成尿道临时阻塞物的方法。
背景技术
管状结构，如血管或尿道，在实际应用过程中可能需要进行临时堵塞。例如在尿结石超声碎石手术中，其目的是对结石所在部位的超声，使结石碎裂变小，并顺着尿路排出。但实际操作中，通过一次超声，并不能将结石彻底粉碎，结石在体积仅仅略有缩小产生松动后，即可脱离超声部位，或下移，或上移。但这种部分碎裂后的结石，还不足以通过尿道，会在排出的过程中，在尿道的其它地方重新形成堵塞，甚至上行返肾。这就需要操作人员重新定位并调整超声部位，再次进行超声碎石。一次手术下来，往往需要多次对结石进行定位和超声，费时费力。而通过尿道的临时堵塞，则可以防止超声碎石过程中结石的滑动，使结石被固定在一个位置，直至被彻底粉碎后再一次性排出，节省了大量的人力物力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种形成尿道临时阻塞物的方法，其操作简单高效，可以在尿道内形成具有一定力学强度的临时堵塞物，达到阻塞尿道的目的。同时，可以根据需要通过低温处理的方式方便移除该尿道临时阻塞物。
本发明的实施例是这样实现的：
一种形成尿道临时阻塞物的方法，其包括：
将生物材料在分子为非电中性条件下充分溶解，得到生物材料溶液；于-10～10℃下，调节生物材料溶液的pH，使生物材料中分子呈电中性；保持温度为-10～10℃，加入pH值稳定剂，使生物材料溶液的pH值稳定在4～8的范围内，得到尿道临时阻塞物前体；将尿道临时阻塞物前体注射或导入尿道内形成水凝胶堵塞尿道。
本发明实施例的有益效果是：
本发明提供了一种形成尿道临时阻塞物的方法，其先将生物材料在分子为非电中性的条件下充分溶解，得到生物材料溶液。通过在非电中性条件下的溶解，使生物材料能够溶解得更为充分，得到稳定均一的生物材料溶液。再在低温环境下，将生物材料溶液调节至分子为电中性。低温环境保证了生物材料溶液在调回电中性的过程中，始终保持溶液状态，避免了生物材料析出而破坏溶液稳定性。最后加入pH值稳定剂，对尿道阻塞物前体的pH范围进行精确控制，得到临时阻塞物前体。该临时阻塞物前体在低温条件下为自由流体状态，可以通过原位注射或导入到尿道，并在尿道内快速相变为凝胶态的尿道临时阻塞物，达到封堵尿道的目的。同时，该尿道阻塞物通过低温处理，能够快速的相变为自由流体状态，移除方便。
附图说明
图1为本发明试验例1中形成尿道临时阻塞物的操作流程；
图2为本发明试验例2中形成尿道临时阻塞物的操作流程；
图3为本发明试验例3中形成尿道临时阻塞物的操作流程；
图4为本发明试验例4中形成尿道临时阻塞物的操作流程；
图5为本发明试验例5中形成尿道临时阻塞物的操作流程。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种形成尿道临时阻塞物的方法进行具体说明。
本发明实施例提供了一种形成尿道临时阻塞物的方法，其包括：
S1.将生物材料在分子为非电中性条件下充分溶解，得到生物材料溶液。
其中，生物材料包括天然生物材料和合成生物材料中的至少一种。天然生物材料包括淀粉类材料、纤维素类材料、海藻酸、海藻酸盐、血纤蛋白原、透明质酸、鱼胶、壳聚糖、壳聚糖/甘油磷酸二钠混合物、促凝血酶原激酶、胶原、明胶和鲱精蛋白中的至少一种。淀粉类材料包括淀粉以及淀粉的衍生物，纤维素类材料包括纤维素以及纤维素衍生物。合成生物材料包括聚乙烯醇、聚乙二醇、丙烯酸、丙烯酸衍生物、嵌段式聚合物中的至少一种。丙烯酸衍生物包括聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚N-异丙基丙烯酰胺中的至少一种。嵌段式聚合物包括泊洛沙姆。
生物材料在其分子呈电中性的环境下的溶解性差，而在非电中性的环境下，由于分子本身带有正负电荷，其更容易溶解在水中形成溶液。为了达到更好的溶解效果，本发明实施例采用的方法正是让生物材料的分子脱离其电中性环境，而在非电中性的环境下进行溶解，从而形成稳定均一的生物材料溶液。
将生物材料在分子为非电中性条件下溶解的方法是：将生物材料在助溶剂的辅助下溶解于水中，助溶剂包括酸性试剂和碱性试剂中的任一种。酸性试剂和碱性试剂均可以使生物材料分子偏离电中性环境而带上正负电荷，从而更好地在水中进行溶解。
酸性试剂包括有机酸和无机酸中的至少一种。例如，可以是盐酸、硫酸、磷酸等无机酸中的至少一种。也可以是酒石酸、柠檬酸、草酸、乙酸、甲酸等有机酸中的一种。考虑到该尿道临时阻塞物前体可能被用于生物医用材料，在该制备方法中，优选采用对人体危害较小的有机酸试剂，其中，又以柠檬酸的效果较佳。但是，在一些非医用的应用场景下，对酸的要求则没有那么高，盐酸、硫酸等无机酸同样可以应用到本发明的制备方法中。
碱性试剂包括有机碱和无机碱中的至少一种。例如，可以是三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶等有机碱中的至少一种，也可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、磷酸氢二钠、碳酸氢钠等无机碱中的至少一种。同样地，考虑到该尿道临时阻塞物前体可能被用于生物医用材料，在该制备方法中，采用的碱性试剂以人体所含有的钠和钾对应的碱性化合物为主，尽量降低尿道阻塞物前体对人体的伤害，保证其具有较好的生物相容性。
生物材料溶液中生物材料的含量为0.1wt％～90wt％。优选地，生物材料的含量为0.5wt％～50wt％；优选地，所述生物材料的含量为5wt％～10wt％。值得注意的是，上述浓度范围针对的是本发明实施方式中所有可能应用到的生物材料的整体范围，具体实施过程中，针对不同生物材料的溶解性能，浓度范围存在着较大的差异。例如，对于溶解度较好的透明质酸等物质，生物材料溶液中生物材料的含量可以达到60wt％～90wt％。而对于淀粉、纤维素等溶解度较差的生物材料，其浓度范围可能在0.1wt％～20wt％。同时，对于该尿道临时阻塞物前体来说，生物材料溶液中生物材料的含量低至0.1wt％时，其浓度已经很低了，虽然依旧能够达到快速成胶阻塞尿道的效果，形成的凝胶也具有足够的稳定性，但其力学强度较差。
进一步地，上述溶解的过程也可以在低温下进行，以-10～10℃为宜。生物材料在常温下的溶解度较低，相反地，在低温下却能够更好的溶解。发明人经过自身创造性劳动发现，在非中性环境下溶解的同时，采用低温环境，可以使生物材料的溶解更为充分。
本发明实施方式所提供的一种形成尿道临时阻塞物的方法，还包括：
S2.于-10～10℃下，调节生物材料溶液的pH使生物材料中分子呈电中性。
对于部分生物材料来说，其分子呈电中性时，生物材料溶液可能是酸性的。而对于其它生物材料来说，其分子呈电中性时，生物材料溶液也可能是碱性的。同时，对于一种生物材料来说，在一定的pH值范围内，其分子均可以呈现为电中性。例如，对于鱼胶来说，其分子呈电中性时，也即鱼胶的等电点，对应的pH范围为4.8～5.2，在该范围内，鱼胶分子主要以中性分子的形式存在；对于鲱精蛋白来说，其分子呈电中性时，也即鲱精蛋白的等电点，对应的pH范围为12.0～12.2，在该范围内，鲱精蛋白分子主要以中性分子的形式存在。
同时，由上文可知，生物材料在分子呈电中性的情况下溶解度较差，为了防止在将生物材料的分子调节回电中性的过程中，生物材料不会由于溶解度降低而析出，从而破坏生物材料溶液的稳定，调节的过程需要在低温下进行，以-10～10℃效果最佳。调节生物材料溶液的pH值使生物材料中分子呈电中性的方法是，将生物材料溶液与碱性试剂和/或酸性试剂混合。具体采用何种试剂，需要根据在使生物材料溶液偏离电中性时采用的试剂而定。例如，在使生物材料溶液偏离电中性时，采用的是酸性试剂，那么在将生物材料的分子调回电中性时则采用碱性试剂，反之亦然。添加酸性试剂和/或碱性试剂时，可以采用滴加的方式进行缓慢添加，以防止由于酸碱中和反应放热而造成温度升高过快，进而影响溶液的稳定性。
本发明实施方式所提供的一种形成尿道临时阻塞物的方法，还包括：
S3.保持温度为-10～10℃，加入pH值稳定剂，使所述生物材料的pH值稳定在4～8的范围内，得到临时阻塞物前体。
4～8的pH值范围，是正常情况下，尿道内的pH范围，采用该pH范围可以尽量维持尿道内的微环境，降低排斥反应。
本发明实施例所指的pH值稳定剂是指可以将溶液的pH值稳定在一定范围内的试剂，其能够稳定的范围可以根据其具体成分而进行调整。pH值稳定剂自身的pH值为4～10，优选地，pH值稳定剂的pH值为4～8。具体的pH范围可以根据需要稳定的范围而定，并通过改变其具体成分来进行调整。
pH值稳定剂包括用以稳定pH值的特定离子/分子对，特定离子/分子对包括Tris-H+、Tris-盐酸赖氨酸、Tris-盐酸赖氨酸-乙二胺四醋酸根离子、乌洛托品-NH4 +、巴比妥钠-H+、巴比妥-巴比妥钠、巴比妥-Na+-Cl-、枸橼酸根离子-OH-、枸橼酸根离子-HPO4 2-、枸橼酸根离子-H2PO4 -、NH4 +-NH3、硼砂-Ca2+、硼砂-CO3 2-、硼砂-HCO3 -、硼砂-PO4 3-、硼砂-HPO4 2-、硼砂-H2PO4 -、硼砂-Ac-、硼砂-Cl-、硼砂-SO4 2-、硼砂-HSO4 -、Ac--H+-NH4 +、HAc-Ac-、HAc-Ac--NH4 +、PO4 3--H+-三乙胺、HPO4 2--H+-三乙胺、H2PO4 --H+-三乙胺、PO4 3--HPO4 2-、PO4 3--H2PO4 -、HPO4 2--H2PO4 -、HPO4 2--NH4 +、H2PO4 --HCO3 -、H2PO4 --CO3 2-、Tris-HAc、Tris-H2PO4 -、Tris-NH4 +、HPO4 2--柠檬酸、HCO3 --柠檬酸、CO3 2--柠檬酸、H2PO4 --柠檬酸、PO4 3--柠檬酸、Ac--柠檬酸中的至少一种。也即是说，在实际使用过程中，pH值稳定剂中的特定离子/分子对可以是上述离子/分子对中的任一种，也可以是上述离子/分子对中的多种组成的混合体系。大多数情况下，通常采用上述离子/分子对中的多种组成的混合体系，能够获得更好的稳定效果。
进一步地，pH值稳定剂中特定离子/分子对的浓度范围可以根据具体需要而定。由于在生物材料溶液中添加pH值稳定剂后，生物材料溶液的pH值和浓度也会发生改变。尤其当pH值稳定剂为溶液状态时，添加后生物材料溶液实际上被稀释了，即生物材料溶液浓度降低了，这可能会影响尿道临时阻塞物前体的胶凝效果，如胶凝温度、胶凝时间、胶凝可逆性、胶凝稳定性等。因此，当pH值稳定剂为溶液状态时，其中特定离子/分子对的浓度为0.1～50M；优选地，其中特定离子/分子对的浓度为0.2～20M；优选地，其中特定离子/分子对的浓度为1～10M。为了尽可能的减小添加pH值稳定剂对生物材料溶液浓度的影响，甚至可以以固体状态添加pH值稳定剂部分成分，即将pH值稳定剂部分成分的固体粉末直接添加入生物材料溶液中。
进一步地，特定离子/分子对在所述尿道临时阻塞物前体中的浓度为0.05～8M；优选地，特定离子/分子对在所述尿道临时阻塞物前体中的浓度为0.1～5M；优选地，特定离子/分子对在所述尿道临时阻塞物前体中的浓度为2～4M。值得注意的是，上述浓度范围针对的是本发明实施方式中所有可能应用到的特定离子/分子对的整体范围，具体实施过程中，针对不同特定离子/分子对，浓度范围存在着较大的差异。例如，对于分子量较小的Tris-H+等离子/分子对，其浓度范围需要达到5～8M，才能满足本申请所需要的稳定效果。而对于分子量较大的HPO4 2--H2PO4 -等离子/分子对，其浓度范围可能在2M以内，甚至在0.05M的较低浓度下也能达到所需的稳定作用。同时，对于多种离子/分子对组成的混合体系来说，特定离子/分子对在尿道阻塞物前体中的浓度指的是该溶液中所有特定离子/分子对的浓度总和，其中的个别离子/分子对有可能低于上述浓度范围。
同时，在pH稳定剂中还包括了其它的并不具备稳定效果的离子或分子，包括Cl-、Na+、K+、SO4 2-、Ca2+等，这些离子虽然不直接参与对尿道临时阻塞物前体pH值的稳定，但其同样对尿道临时阻塞物前体的整体稳定性有着一定程度的影响。因此，在尿道临时阻塞物前体中的总离子浓度为0.1～10M；优选地，尿道临时阻塞物前体的总离子浓度为0.5～8M；优选地，尿道临时阻塞物前体的总离子浓度为2～5M。值得注意的是，上述浓度范围针对的是本发明实施方式中所有可能应用到的离子或分子，具体实施过程中，针对不同的离子或分子，由于浓度范围存在着较大的差异，总离子浓度有可能低于上述浓度范围。总离子浓度包含了特定离子/分子对的浓度，因此，总离子浓度的大小会受到特定离子/分子对浓度的影响，通常意义上，当特定离子/分子对的浓度较高时，总离子浓度较高。
进一步地，pH值稳定剂在混合溶液中的溶解较差，尤其是在采用高浓度pH值稳定剂的情况下，这种情况更为明显。为了使pH值稳定剂更好的溶解，得到均匀的尿道临时阻塞物前体，从而保证凝胶的均匀性和力学强度，本发明实施方式采用将pH值稳定剂缓慢添加至混合溶液中的方式对pH值稳定剂进行添加。优选地，添加的速度为每分钟加入pH值稳定剂的5wt％～10wt％；优选地，每分钟加入pH值稳定剂的6wt％～8wt％。同时，添加的过程中保持-10～10℃的低温，让生物材料保持充分的溶解，以更好更均匀地与pH值稳定剂混合。需要注意的是，pH值稳定剂、生物材料的混合溶解是一个动态平衡的过程，想要保持溶液整体的均一性，保持低温环境同时控制pH值稳定剂的添加速率起着十分重要的作用，使生物材料处于完全溶解的状态，让pH值稳定剂与生物材料缓慢结合，时刻保持体系的平衡，才能实现本发明实施方式所要达到的阻塞尿道的效果。
值得注意的是，在本发明其它较佳实施例中，可能存在添加完pH值稳定剂后，尿道临时阻塞物前体的pH值仍然超出4～8的情况，此时，可以通过进一步添加酸性试剂或碱性试剂来对pH值进行更为精准的调控，使尿道临时阻塞物前体的pH值落入4～8的范围内。
本发明实施方式所提供的一种形成尿道临时阻塞物的方法，还包括：
S4.将尿道临时阻塞物前体注射或导入尿道内。
将尿道临时阻塞物前体注射或导入尿道内形成水凝胶堵塞尿道时的速度为0.5～12mL/min，注射或导入的所述尿道临时阻塞物前体的总量为0.05～10mL。在该发明中，尿道临时阻塞物前体虽采用具有生物相容性的材料，但轻微的排斥反应仍旧难以避免。同时，由于尿道临时阻塞物前体本身温度较低，引入尿道后造成的低温刺激也不可忽视。基于上述原因，发明人经过创造性劳动后，对注射或导入尿道临时阻塞物前体的速度和用量进行了进一步的限定，在满足阻塞物拥有足够的强度达到阻塞效果的同时，尽量减少对尿道的刺激。
该尿道临时阻塞物前体为自由流体状态，在注射或导入尿道后，其可以在0.5～5min内，快速相变形成具有一定力学强度的凝胶态的尿道阻塞物，达到临时阻塞尿道的目的。优选地，注射或导入的时间为5～300s，优选为1min以内，通过短时间内汇集足够量的尿道临时阻塞物前体，利于其快速凝固形成堵塞。
优选地，尿道临时阻塞物前体在低温下才能更好的维持其流动性，保证注射或导入尿道的顺利完成，因此，在将尿道临时阻塞物前体注射或导入尿道内形成水凝胶堵塞尿道时，需保持待注射或导入的部分尿道临时阻塞物前体的温度为-10～10℃。进一步地，可以在进行注射或导入前，先将尿道临时阻塞物前体在-10～10℃下预冷1～5min，使其充分冷却，更好地维持自由流体状态。
进一步地，尿道形成的临时阻塞物可以移除。需要移除时，将临时阻塞物进行低温处理即可。低温处理的温度为-10～10℃，优选地，温度为0～4℃。低温处理的方式包括冷水冲洗材料、冷PBS溶液冲洗材料、冷生理盐水冲洗材料、冰块冷却材料、干冰冷却材料、低温探头或金属棒冷却材料中的至少一种。
以下结合实施例对本发明实施方式的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种尿道临时阻塞物前体，其制备方法如下：
S1.在8℃下将鱼胶与盐酸溶液搅拌混合均匀，配置成鱼胶含量为1wt％的鱼胶溶液。
S2.在-1℃下维持搅拌，向上述鱼胶溶液中缓慢滴加NaOH溶液，将鱼胶溶液的pH值调节为5.1。
S3.继续在1℃下搅拌，并向上述鱼胶溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟6wt％，20分钟加完，得到尿道临时阻塞物前体。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为Tris-H+，添加完毕后，溶液中Tris-H+的浓度为5M。为了精确调控溶液pH值，进一步滴加NaOH溶液，保证溶液的pH范围为5.5±1。
实施例2
本实施例提供一种尿道临时阻塞物前体，其制备方法如下：
S1.将壳聚糖、海藻酸钠与氨水溶液搅拌混合均匀，配置成壳聚糖含量为10wt％，海藻酸钠含量为0.1wt％的溶液。
S2.在4℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加柠檬酸溶液，将溶液的pH值调节为8.0。
S3.继续在-2℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟10wt％，5分钟加完，得到尿道临时阻塞物前体。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为NH4 +-NH3和HPO4 2--H+-三乙胺，添加完毕后，溶液中NH4 +-NH3的浓度为5M，溶液中HPO4 2--H+-三乙胺的浓度为0.01M。溶液的pH范围为6.8±1。
实施例3
本实施例提供一种尿道临时阻塞物前体，其制备方法如下：
S1.将透明质酸、胶原与草酸、乙酸溶液搅拌混合均匀，配置成透明质酸含量为88wt％，胶原含量为0.25wt％的溶液。
S2.在2℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加KOH溶液，将溶液的pH值调节为6.8。
S3.继续在-2℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟8wt％，30分钟加完，得到尿道临时阻塞物前体。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为硼砂-Ac-和CO3 2--柠檬酸，添加完毕后，溶液中硼砂-Ac-的浓度为0.02M，溶液中CO3 2--柠檬酸的浓度为0.02M，溶液的pH范围为6.4±1。总离子浓度为0.1M。
实施例4
本实施例提供一种尿道临时阻塞物前体，其制备方法如下：
S1.将鲱精蛋白、聚乙烯醇与三乙胺、NaOH溶液搅拌混合均匀，配置成鲱精蛋白含量为1.2wt％，聚乙烯醇含量为20wt％的溶液。
S2.在-3℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加甲酸溶液，将溶液的pH值调节为8.1。
S3.继续在5℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟7wt％，45分钟加完，得到尿道临时阻塞物前体。该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为枸橼酸根离子-OH-，添加完毕后，溶液中枸橼酸根离子-OH-的浓度为5M，溶液的pH范围为7.2±1。总离子浓度为10M。
针对该尿道临时阻塞物前体形成的水凝胶，测试其稳定性，包括力学强度和水凝胶结构两方面。其中，水凝胶压缩模量可达到10kPa，水凝胶结构在水中浸泡30天没有发生明显变化，结构完整。由此证明，水凝胶具有很好的稳定性。
实施例5
本实施例提供一种尿道临时阻塞物前体，其制备方法如下：
S1.将淀粉、聚丙烯酰胺与酒石酸、磷酸溶液搅拌混合均匀，配置成淀粉含量为2wt％，聚丙烯酰胺含量为38wt％的溶液。
S2.在7℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加四甲基乙二胺溶液，将溶液的pH值调节为6.2。
S3.继续在0℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟6wt％，28分钟加完，得到尿道临时阻塞物前体。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为Tris-盐酸赖氨酸-乙二胺四醋酸根离子和巴比妥钠-H+，添加完毕后，溶液中Tris-盐酸赖氨酸-乙二胺四醋酸根离子的浓度为0.17M，巴比妥钠-H+的浓度为5M，溶液的pH范围为6.3±1。总离子浓度为10M。
实施例6
本实施例提供一种尿道临时阻塞物前体，其制备方法如下：
S1.将甲基纤维素、明胶与盐酸溶液搅拌混合均匀，配置成甲基纤维素含量为0.3wt％，明胶含量为15wt％的溶液。
S2.在-5℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加吡啶溶液，将溶液的pH值调节为7.7。
S3.继续在3℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟6.3wt％，33分钟加完，得到尿道临时阻塞物前体。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为枸橼酸根离子-OH-和Ac--H+-NH4 +，添加完毕后，溶液中枸橼酸根离子-OH-的浓度为0.3M，溶液中Ac--H+-NH4 +的浓度为3M，溶液的pH范围为6.8±1。
实施例7
本实施例提供一种尿道临时阻塞物前体，其制备方法如下：
S1.将泊洛沙姆、海藻酸与乙酸溶液搅拌混合均匀，配置成泊洛沙姆含量为17wt％，海藻酸含量为0.03wt％的溶液。
S2.在8℃下维持搅拌，向上述溶液中缓慢滴加NaOH溶液，将溶液的pH值调节为7.2。
S3.继续在2℃下搅拌，并向上述溶液中缓慢添加pH值稳定剂，添加方式为每分钟8.4wt％，60分钟加完。
该pH值稳定剂中包含的特定离子/分子对为硼砂-PO4 3-，添加完毕后，溶液中硼砂-PO4 3-的浓度为1M，溶液的pH范围为6.5±1。
试验例1
采用实施例1所提供的尿道阻塞物前体，将其注射到大鼠尿道内，测试其阻塞效果，其操作流程如图1所示，具体操作过程如下：
该尿道阻塞物前体为自由流体状态，将其注射入大鼠尿道。注射参数为：4℃条件下以2mL/min的速度在0.5min内原位注射入大鼠尿道，注射量约1mL。5min后进行观测，该尿道阻塞物前体已相变形成具有一定力学强度的凝胶态的尿道阻塞物，不具备流动性，无法进行吸取，但可以从尿道中整体挤出。将挤出的尿道阻塞物用4℃的生理盐水浸泡3min，该尿道阻塞物相变为自由流体状态，并溶解在生理盐水中。
试验例2
采用实施例1所提供的尿道阻塞物前体，将其注射到大鼠尿道内，测试其阻塞效果，其操作流程如图2所示，具体操作过程如下：
该尿道阻塞物前体为自由流体状态，将其注射入大鼠尿道，5min后进行观测，该尿道阻塞物前体已相变形成具有一定力学强度的凝胶态的尿道阻塞物，不具备流动性，对大鼠尿道形成堵塞。采用4℃的生理盐水进行冲洗，尿道阻塞物在生理盐水的作用下，恢复流动性，并随生理盐水排出。
试验例3
采用实施例1所提供的尿道阻塞物前体，将其注射到大鼠尿道内，测试其阻塞效果，其操作流程如图3所示，具体操作过程如下：
在大鼠尿道内填充砂粒，模拟超声后的碎石，将尿道阻塞物前体注射入大鼠尿道，对砂粒进行封堵。5min后进行观测，该尿道阻塞物前体已相变形成具有一定力学强度的凝胶态的尿道阻塞物，不具备流动性，对大鼠尿道形成堵塞，砂粒不能从大鼠尿道排出。采用4℃的生理盐水进行冲洗，尿道阻塞物在生理盐水的作用下，恢复流动性，并和砂粒一起随生理盐水排出。
试验例4
采用实施例1所提供的尿道阻塞物前体，将其注射到大鼠尿道内，测试其阻塞效果，其操作流程如图4所示，具体操作过程如下：
该尿道阻塞物前体为自由流体状态，将其注射入大鼠尿道，30s后进行观测，该尿道阻塞物前体已相变形成具有一定力学强度的凝胶态的尿道阻塞物，可以吸取，但并不具备流动性，并且可以从尿道中整体挤出。将挤出的尿道阻塞物用4℃的生理盐水浸泡1min，该尿道阻塞物相变为自由流体状态，并溶解在生理盐水中。
试验例5
采用实施例1所提供的尿道阻塞物前体，将其注射到大鼠尿道内，测试其阻塞效果，其操作流程如图5所示，具体操作过程如下：
该尿道阻塞物前体为自由流体状态，将其注射入大鼠尿道，1min后进行观测，该尿道阻塞物前体已相变形成具有一定力学强度的凝胶态的尿道阻塞物，不具备流动性，无法进行吸取，但可以从尿道中整体挤出。将挤出的尿道阻塞物用4℃的生理盐水浸泡2min，该尿道阻塞物相变为自由流体状态，并溶解在生理盐水中。
通过试验例1～5可以看出，实施例1所提供的尿道阻塞物前体注射入大鼠尿道内后经过30s即快速相变，形成具有一定强度的水凝胶，完成对尿道的封堵。1min后，即完全失去流动性，无法用吸管吸取。同时，形成的尿道堵塞物在4℃生理盐水处理下，能够快速回复流动性，并排出体外。并且在试验例1～5的试验过程中，大鼠的各项生理指标均正常。试验结束后，大鼠的各项生理指标均正常，其中，尿道各项功能正常，尿道pH值为6.2±0.2。据此证实采用本发明所提供的形成形成尿道临时阻塞物的方法对尿道进行临时堵塞的安全有效性。
综上所述，本发明提供了一种形成尿道临时阻塞物的方法，其先将生物材料在分子为非电中性的条件下充分溶解，得到生物材料溶液。通过在非电中性条件下的溶解，使生物材料能够溶解得更为充分，得到稳定均一的生物材料溶液。再在低温环境下，将生物材料溶液调节至分子为电中性。低温环境保证了生物材料溶液在调回电中性的过程中，始终保持溶液状态，避免了生物材料析出而破坏溶液稳定性。最后加入pH值稳定剂，对尿道阻塞物前体的pH范围进行精确控制，得到临时阻塞物前体。该临时阻塞物前体为自由流体状态，可以通过原位注射或导入到尿道，并在尿道内快速相变为凝胶态的尿道临时阻塞物，达到封堵尿道的目的。同时，该尿道阻塞物通过低温处理，能够快速的相变为自由流体状态，移除方便。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种形成尿道临时阻塞物的方法，其特征在于，包括：
将生物材料在分子为非电中性条件下充分溶解，得到生物材料溶液；于-10～10℃下，调节所述生物材料溶液的pH，使所述生物材料中分子呈电中性；保持温度为-10～10℃，加入pH值稳定剂，使所述生物材料溶液的pH值稳定在4～8的范围内，得到尿道临时阻塞物前体；将所述尿道临时阻塞物前体注射或导入尿道内形成水凝胶堵塞尿道。
2.根据权利要求1所述的形成尿道临时阻塞物的方法，其特征在于，所述生物材料包括天然生物材料和合成生物材料中的至少一种；优选地，所述天然生物材料包括淀粉类材料、纤维素类材料、海藻酸、海藻酸盐、血纤蛋白原、透明质酸、鱼胶、壳聚糖、壳聚糖/甘油磷酸二钠混合物、促凝血酶原激酶、胶原、明胶和鲱精蛋白中的至少一种；优选地，所述合成生物材料包括聚乙烯醇、聚乙二醇、丙烯酸、丙烯酸衍生物、嵌段式聚合物中的至少一种；优选地，所述丙烯酸衍生物包括聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚N-异丙基丙烯酰胺中的至少一种；优选地，所述嵌段式聚合物包括泊洛沙姆。
3.根据权利要求1所述的形成尿道临时阻塞物的方法，其特征在于，所述生物材料溶液中所述生物材料的含量为0.1wt％～90wt％；优选地，所述生物材料的含量为0.5wt％～50wt％；优选地，所述生物材料的含量为5wt％～10wt％。
4.根据权利要求1所述的形成尿道临时阻塞物的方法，其特征在于，将所述生物材料在分子为非电中性条件下溶解的方法是：将所述生物材料在助溶剂的辅助下溶解于水中，所述助溶剂包括酸性试剂和碱性试剂中的任一种；优选地，所述酸性试剂包括有机酸和无机酸中的至少一种；优选地，所述无机酸包括盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种；优选地，所述有机酸包括酒石酸、柠檬酸、草酸、乙酸和甲酸中的至少一种；优选地，所述碱性试剂包括有机碱和无机碱中的至少一种；优选地，所述有机碱包括三乙胺、四甲基乙二胺和吡啶中的至少一种；优选地，所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、磷酸氢二钠和碳酸氢钠中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的形成尿道临时阻塞物的方法，其特征在于，调节所述生物材料溶液的pH值使所述生物材料中分子呈电中性的方法是，将所述生物材料溶液与所述碱性试剂和/或所述酸性试剂混合。
6.根据权利要求1所述的形成尿道临时阻塞物的方法，其特征在于，所述pH值稳定剂包括用以稳定pH值的特定离子/分子对，所述特定离子/分子对包括Tris-H+、Tris-盐酸赖氨酸、Tris-盐酸赖氨酸-乙二胺四醋酸根离子、乌洛托品-NH4 +、巴比妥钠-H+、巴比妥-巴比妥钠、巴比妥-Na+-Cl-、枸橼酸根离子-OH-、枸橼酸根离子-HPO4 2-、枸橼酸根离子-H2PO4 -、NH4 +-NH3、硼砂-Ca2+、硼砂-CO3 2-、硼砂-HCO3 -、硼砂-PO4 3-、硼砂-HPO4 2-、硼砂-H2PO4 -、硼砂-Ac-、硼砂-Cl-、硼砂-SO4 2-、硼砂-HSO4 -、Ac--H+-NH4 +、HAc-Ac-、HAc-Ac--NH4 +、PO4 3--H+-三乙胺、HPO4 2--H+-三乙胺、H2PO4 --H+-三乙胺、PO4 3--HPO4 2-、PO4 3--H2PO4 -、HPO4 2--H2PO4 -、HPO4 2--NH4 +、H2PO4 --HCO3 -、H2PO4 --CO3 2-、Tris-HAc、Tris-H2PO4 -、Tris-NH4 +、HPO4 2--柠檬酸、HCO3 --柠檬酸、CO3 2--柠檬酸、H2PO4 --柠檬酸、PO4 3--柠檬酸、Ac--柠檬酸中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的形成尿道临时阻塞物的方法，其特征在于，所述特定离子/分子对在所述尿道阻塞物前体中的浓度为0.05～8M；优选地，所述特定离子/分子对在所述尿道阻塞物前体中的浓度为0.1～5M；优选地，所述特定离子/分子对在所述尿道阻塞物前体中的浓度为2～4M。
8.根据权利要求7所述的形成尿道临时阻塞物的方法，其特征在于，所述尿道阻塞物前体的总离子浓度为0.1～10M；优选地，所述尿道阻塞物前体的总离子浓度为0.5～8M；优选地，所述尿道阻塞物前体的总离子浓度为2～5M。
9.根据权利要求1所述的形成尿道临时阻塞物的方法，其特征在于，将所述尿道临时阻塞物前体注射或导入尿道内形成水凝胶堵塞尿道时的速度为0.5～12mL/min，注射或导入的所述尿道临时阻塞物前体的总量为0.05～10mL；优选地，注射或导入的时间为5～300s。
10.根据权利要求9所述的形成尿道临时阻塞物的方法，其特征在于，将所述尿道临时阻塞物前体注射或导入尿道内形成水凝胶堵塞尿道时，保持待注射或导入的部分所述尿道临时阻塞物前体的温度为-10～10℃；优选地，在进行注射或导入前，先将所述尿道临时阻塞物前体在-10～10℃下预冷1～5min。
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