CN110198664B - 用于评估血管的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

提供了一种用于评估血管的节段的生理特性的方法和系统。该方法包括：分别在第一点和第二点获取第一测量值和第二测量值；使用第一测量值和第二测量值分别作为输入和输出，获得被配置为根据给定输入生成输出的传递函数；并基于传递函数确定血管的部分的生理特性。传递函数可以是基于血液速度波形的速度传递函数，或者可以是基于血压波形的压力传递函数。该方法和系统可用于非侵入式地诊断肺动脉中的PH、COPD和PA阻抗，并用于检测冠状动脉中的狭窄。

Description

用于评估血管的方法和系统
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年11月10日提交的美国专利申请No.62/420,366的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
关于联邦政府资助研究的声明
本发明是在国立卫生研究院授予的HL104018的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
技术领域
本发明大体上涉及医学诊断和治疗装置领域，具体涉及用于评估血管的方法和系统，并且更具体地涉及用于确定动脉的材料特性(诸如顺应性(compliance)和存在病变)的方法和系统。
背景技术
正常动脉是有弹性的并且在心室收缩期间响应于增加的血流而膨胀，然后回到其原始状态。许多疾病导致顺应性和其他动脉材料特性的改变。例如，动脉可能由于动脉粥样硬化或血压升高(如在肺动脉高压(PH)中)而变得僵硬，或者如在冠状动脉疾病中被病变堵塞。此外，动脉材料特性的改变可能是疾病的早期生理表现。测量动脉材料特性可以为医生提供用于做出临床决策和管理患有动脉疾病的患者的重要信息。
在临床情况中，基于用右心导管插入(RHC)术测量的升高的肺动脉(PA)压力和/或肺血管阻力(PVR)来定义PH。然而，PVR测量在PH中提供欺骗性的生理信息，因为其推导基于静态的而非脉动压力-体积关系的均匀肺导管的假设。
肺阻抗Z(f)是对PA流的反向的测量，并且定义为在动脉中一点处的血压的傅里叶变换P(f)与血流Q(f)的比率。与PVR相比，它更准确地测量肺循环中的后负荷。肺阻抗幅度与阻力具有相同的单位，但它也描述了肺血管床的脉动的反向。阻抗是频率相关的并且由a)心率b)血管僵硬度或血管的粘弹性和c)波反射来调节。肺阻抗也与心室几何形状、功能和腔室压力密切相关。
动物实验已经表明，其早期阶段的缺氧导致主要远端肺动脉床的血管收缩和近端血管的僵硬度增加。这些影响随着疾病进展而变得明显，并且导致：a)由于远端肺动脉床张力增加而导致的平均PA压力升高和b)近端肺部动脉系统的脉压增加伴肺动脉压力降低、动脉脉搏波速度增加和异常反射波。最近一项使用MRI方法和右心导管插入术(RHC)的人体研究证明，在PH过程的早期，PA僵硬度会增加(即使只有运动时和静息时会出现明显的压力升高之前，才能检测到PH)。
脉搏波速度(PWV)是动脉僵硬度的另一种测量。在某些理想假设下，PWV通过平方根与动脉的杨氏模量(E)相关：
Figure BDA0002052025150000021
其中，p＝血液密度(约1.05g/ml)，且h/2r是壁厚/直径。PWV被测量为脉冲行程中的2个记录位置之间的差除以波(压力的或流的)上的相应点之间的延迟，其不受波反射的影响。测量PWV的一个主要困难是压力和流波的形状随距离的改变，这使得难以指定对整个波定义的单个值。
阻抗计算基于与交流(AC)电路分析的类比，其中穿过电阻器、电感器和电容器网络的时变电压引起时变电流流过网络(图1A)。穿过网络的电压和流过网络的电流通过称为阻抗的频率相关量相关联。可以使用傅立叶分析将时变电压分解为频率分量。在电路中，阻抗描述了电压中的每个频率分量如何与电流的幅度和相位方面的对应部分相关。阻抗模值描述了电路如何放大(幅度>1)或衰减(幅度<1)每个频率分量。阻抗相位描述了电路如何及时地移动每个频率分量。
在PA系统中，阻抗描述了压力(类似于电压)和流(类似于电流)之间的频率依赖关系。肺动脉的顺应性/僵硬度以及来自血液粘度和远端毛细血管床的阻力确定了与压力和流相关的频率依赖方式(类似于电阻器、电容器、电感器网络)。因此，阻抗考虑了血流的脉动特性。在0赫兹的频率下，阻抗描述了平均PA压力和平均PA流之间的关系，并且等于肺血管阻力(PVR)。在低频时，由于PA半径的改变且阻抗幅度受血液粘度的支配程度更小，阻抗项占主导地位随着动脉僵硬度的增加，零频率幅度增加，当第一个最小幅度发生时，频率的下降幅度随着频率的相应增加而降低(Nichols,W.and M.O'Rourke,McDonald's BloodFlow in Arteries.5th ed.2005,London:Hodder Arnold)。同样在低频时，阻抗相位是负的，因为流量的开始发生在具有低频斜率的压力开始之前，该压力与两个开始之间的时间延迟成比例。与PA顺应性相关的项主导着更高频率的阻抗幅度。因此，增加血管阻力和PA僵硬度的血清素或诱导缺氧的动物研究中的阻抗幅度大于对照组(Nichols,W.and M.O'Rourke,McDonald's Blood Flow in Arteries.5th ed.2005,London:Hodder Arnold)。在具有PH的人中已经显示了类似的结果，其中这些患者组中的阻抗幅度大于对照组(Nichols,W.and M.O'Rourke,McDonald's Blood Flow in Arteries.5th ed.2005,London:Hodder Arnold；Yin,F.,Ventricular/Vascular Coupling.CIinical,physiological and engineering aspects.1987,New York:Springer-Verlag)。
在肺高血压性血管疾病的进展早期，PA僵硬度和肺阻抗发生改变。目前，肺阻抗并未常规测量，因为它需要侵入式测量。使用VTF的非侵入式地测量肺阻抗的能力可以在具有正常PA压力或轻度PH的患者(诸如COPD患者和慢性左侧心力衰竭)的评估中提供基本见解。一旦经过验证，它有可能成为检测早期PA僵硬度中非侵入式工具的选择。因此，非侵入式地评估右心室(RV)-PA轴并检测可能发展为RV功能障碍的患者的能力将为治疗干预提供机制原理，所述治疗干预针对在轻度PH中心脏结构和功能的早期改变。
阻抗和PWV还可用于通过左心导管插入术(LHC)评估全身动脉(诸如主动脉)的材料特性。然而，由于更高的总阻力和更低的全身血管的扩张性，在体循环内存在相对较低的脉动能量损失。在犬中，脉动与总外部心室功的比率在肺血管床中为25％，在全身循环中为10％。
病变(诸如冠状动脉疾病中的那些病变)也影响动脉材料特性。在冠状动脉疾病中，重要的是要知道狭窄的位置、狭窄的多少，以及阻塞的程度。这些信息以及其它因素被心脏病专家用来决定是否应该用支架或冠状动脉旁路手术医学地治疗疾病。传统上通过血管造影获得关于狭窄的信息，血管造影使用侵入式导管在用荧光镜成像时将染料引入动脉。然而，该术仅提供关于狭窄几何形状的信息，且不评估狭窄处流过多少血液。最近，血流储备分数(fractional flow reserve,FFR)用于评估狭窄。FFR是在充血期间的两个点处获得的平均压力测量值的比率：一个接近狭窄近端，一个接近狭窄远端。FFR可用于评估狭窄对动脉功能的影响程度，但狭窄不仅可以改变压力波形的振幅，还可以改变波形的形状，其中包含有关动脉功能的重要信息。当在心动周期中阻力恒定并且是最小的时候，瞬时自由波比(iFR)在无波周期期间提供瞬时压力比。然而，iFR仅观察压力波的一部分并且可能潜在地错过压力波的特征，其可以提供关于狭窄的功能性能力的有用信息。
发明内容
鉴于与当前技术相关的问题，本发明提供了用于评估血管的方法和系统。
在第一方面，本发明提供了一种用于评估在受试者中血管在其第一点和沿着血流方向的第二点之间的节段(segment)的生理特性的方法。该方法包括以下步骤：
分别在第一点和第二点获取第一测量值和第二测量值；
使用第一测量值和第二测量值作为输入和输出，获得被配置为根据给定输入生成输出的传递函数；和
基于传递函数确定血管的部分的生理特性。
在本文的方法中，第一测量值和第二测量值中的每一个可以是血液速度波形、血流波形或血压波形之一。
根据该方法的一些实施方案，第一测量值和第二测量值中的每一个是血液速度波形或血流波形，并且通过相位对比磁共振成像、多普勒超声或侵入式导管在第一点和第二点处粉笔获取第一测量值和第二测量值。应注意，除了这些传统方法之外，也可能是能够获得血液速度波形或血流波形的其他装置和方法。
根据该方法的一些其他实施方案，第一测量值和第二测量值中的每一个是血压波形，并且通过侵入式导管、压力测量装置或能够测量血压的健身腕带在第一点和第二点处分别获取第一测量值和第二测量值。应注意，除了这些传统方法之外，也可能是能够获得血压波形的其他装置和方法。
在本文公开的方法中，传递函数可以是线性的或非线性的，但优选是线性的。
根据该方法的一些实施方案，传递函数在时域中作为自回归移动平均(ARMA)模型实现：
Figure BDA0002052025150000041
其中，k是样本指数，Xk是第一测量值的样本，Yk是第二测量值的样本，p是移动平均项的数量，q是自回归项的数量，ai和bi是系数。因此，基于传递函数确定血管的部分的生理特性的步骤包括：
基于参数p、q、ai和bi确定血管的部分的生理特性。
根据该方法的一些其他实施方案，传递函数在频域中实现，并表示为：
SM(f)＝M输出(f)/M输入(f)；
其中，f是频率，M输出(f)是第二测量值，而M输入(f)是第一测量值。
在如上所述的方法的一些实施方案中，第一测量值和第二测量值中的每一个是血液速度波形，并且传递函数是血液速度函数，表示为：
SV(f)＝V输出(f)/V输入(f)；
其中，V输出(f)是第二测量值，而V输入(f)是第一测量值。
在如上所述的方法的一些其他实施方案中，第一测量值和第二测量值中的每一个是血压波形；且传递函数是血压函数，表示为：
SP(f)＝P输出(f)/P输入(f)；
其中，P输出(f)是第二测量值，而P输入(f)是第一测量值。
还在如上所述的方法的其他一些实施方案中，第一测量值和第二测量值中的每一个是单次心跳压力波形；且传递函数是单次心跳压力函数，表示为：
SP(f)＝P输出(f)/P输入(f)；
其中，P输出(f)是第二测量值，而P输入(f)是第一测量值。
在该方法的一些实施方案中，传递函数表示为：
SM(f)＝M输出(f)/M输入(f)；
基于传递函数确定血管的部分的生理特性包括以下子步骤：
将第一测量值分解为一系列第一谐波分量，并将第二测量值分解为一系列第二谐波分量，其中，一系列第一谐波分量和一系列第二谐波分量在每个谐波次数上彼此对应；
形成一系列传递函数谐波，每个传递函数谐波通过将每个第二谐波幅度除以对应的第一谐波幅度而获得；和
基于一系列传递函数谐波的一个或线性组合确定血管的部分的生理特性。
本文中一系列传递函数谐波的线性组合可以是例如谐波5和6的平均值，但也可以是几个其他谐波的平均值。
根据如上所述的方法的一些实施方案，血管是肺动脉，分别在第一点和第二点获取第一测量值和第二测量值的步骤包括：
在肺动脉的第一点和第二点处进行PC-MRI(相位对比磁共振成像)以分别获得第一血液速度波形和第二血液速度波形。
相应地，使用第一测量值和第二测量值分别作为输入和输出获取配置为根据给定输入生成输出的传递函数的步骤包括：
基于第一血液速度波形和第二血液速度波形获得速度传递函数(VTF)。
本文中肺动脉的节段可位于主肺动脉(MPA)和分叉的近端的右肺动脉(RPA)之间；在MPA和分叉的近端的左肺动脉(LPA)之间；分叉的近端和远端的RPA之间；或者在分叉的近端和远端的LPA之间。
根据一些实施方案，在基于传递函数确定血管的部分的生理特性的步骤，基于一系列传递函数谐波的一个或者线性组合确定血管的部分的生理特性的子步骤包括：
与不存在肺动脉高血压(PH)的受试者相比，如果受试者对于VTF具有升高的平均高频幅度(MHFM)，则确定受试者患有PH。
根据一些其他实施方案，在基于传递函数确定血管的部分的生理特性的步骤，基于一系列传递函数谐波的一个或线性组合确定血管的部分的生理特性的子步骤包括：
与不存在COPD的受试者相比，如果受试者对于VTF具有升高的平均高频幅度(MFHM)，则确定受试者患有慢性阻塞性肺病(COPD)。
根据该方法的一些实施方案，血管是肺动脉。肺动脉的节段可位于主肺动脉(MPA)和分叉的近端的右肺动脉(RPA)之间；在MPA和分叉的近端的左肺动脉(LPA)之间；分叉的近端和远端的RPA之间；或者在分叉的近端和远端的LPA之间。优选地，肺动脉的节段位于分叉的近端和远端的RPA之间。
分别在第一点和第二点获取第一测量值和第二测量值的步骤包括：
在肺动脉的第一点和第二点处进行心脏MRI(CMR)以分别获得第一血液速度波形和第二血液速度波形。
并相应地，使用第一测量值和第二测量值分别作为输入和输出获取配置为根据给定输入生成输出的传递函数的步骤包括：
基于第一血液速度波形和第二血液速度波形获得速度传递函数(VTF)。
本文中CMR可以是基于电影(cine)或相位对比的。
在如上所述的方法中，在基于传递函数确定血管的部分的生理特性的步骤，基于一系列传递函数谐波的一个或线性组合确定血管的部分的生理特性的子步骤包括：
与不存在PA阻抗的受试者相比，如果受试者对于VTF具有升高的平均高频幅度(MHFM)，则确定受试者在血管的部分具有PA阻抗。
应注意，在该方法的任何上述实施方案中，平均高频幅度(MHFM)被定义为基于传递函数的谐波5和6的平均值，并且如果来自研究中的受试者的MHFM比不存在感兴趣的疾病(诸如PH或COPD)的受试者群体的MHFM的平均值高至少30％，优选高至少50％，则定义为“升高的MHFM”。
在一些具体实施方案中，观察到来自研究中的受试者的计算的VTF的MHFM比来自不存在PH或COPD的受试者群体的MHFM的平均值高至少30％，并且怀疑受试者有COPD。在其他实施方案中，观察到来自研究中的受试者的计算的VTF的MHFM比来自不存在PH或COPD的受试者群体的MHFM的平均值高约50％，并且怀疑受试者患有PH。
根据该方法的一些实施方案，血管是冠状动脉，分别在第一点和第二点获取第一测量值和第二测量值的步骤包括：
在将侵入式导管从所述冠状动脉的第一点拉到第二点时，通过侵入式导管获得一系列单次心跳波形。
相应地，获得被配置为根据给定输入生产输出的传递函数的步骤包括：
基于下式计算一系列单心跳压力函数SPi(f)：
SPi(f)＝P输出i(f)/P参考(f)；
其中f是频率，P输出i(f)是单次心跳波形系列中的每一个，而P参考(f)是一系列单次心跳波形的最早时间点单次心跳波形。
此外，基于传递函数确定血管的部分的生理特性的步骤包括：
如果在侵入式导管穿过一个点时观察到谐波3幅度的大的改变，则确定受试者在冠状动脉的节段中的这一点处具有狭窄。
本文中“谐波3幅度的大的改变”被定义为谐波3幅度比冠状动脉的上游健康部分中的平均值高至少100％的情况。
在该方法的任何实施方案中，血管可以是动脉或静脉，并且受试者可以是人或动物。
在第二方面，本发明进一步提供了一种用于评估受试者中血管的节段的生理特性的系统。该系统包括测量装置和处理装置。
测量装置被配置为获取并向处理装置发送第一点处的第一测量值和第二点处的第二测量值，其中，第一点和第二点是在血管的节段内沿着血流方向。处理装置被配置为计算传递函数，该传递函数被配置为根据给定输入生成输出，其中第一测量值和第二测量值分别作为输入和输出，并且基于传递函数确定血管的部分的生理特性。
根据一些实施方式，处理装置包括传递函数计算单元和生理特性确定单元。功能计算单元被配置为计算传递函数；且生理特性确定单元被配置为基于传递函数确定血管的部分的生理特性。
本文中系统可以是包括测量装置和处理装置的若干单独设置的装置的集合，或者可以是配备有若干功能的集成装置，每个功能与包括测量装置和处理装置的若干单独设置的装置的每个功能相当。
本文中处理装置可以包括处理器和存储器，其中存储器被配置为存储软件程序，并且处理器被配置为基于存储在存储器中的软件程序进行计算，从而进行指定的任务。传递函数计算单元和生理特性确定单元中的每一个能包括单独的处理器和存储单独的软件程序的单独的存储器，或者能共享公共处理器但是具有存储在共享的公共存储器中的单独的软件程序。本文中没有限制。
根据系统的一些实施方案，测量装置可包括磁共振成像(MRI)装置、多普勒超声装置或侵入式导管，并且由测量装置获取的第一测量值和第二测量值中的每一个可以是血液速度波形或血流波形。
根据该系统的一些其他实施方案，测量装置可包括侵入式导管、压力测量装置或能够测量血压的健身腕带，并且测量装置获取的第一测量值和第二测量值中的每一个可以是血压波形。
根据系统的一些实施方案，处理装置被配置为基于线性模型计算传递函数。
在如上所述的系统的一些实施方案中，传递函数在时域中，并且处理装置被配置为基于自回归移动平均(ARMA)模型来计算传递函数：
Figure BDA0002052025150000081
其中k是样本指数，Xk是第一测量值的样本，Yk是第二测量值的样本，p是移动平均项的数量，q是自回归项的数量，ai和bi是系数。相应地，处理装置被配置为基于参数p、q、ai和bi确定血管的部分的生理特性。
根据该系统的一些其他实施方案，传递函数在频域中，并且处理装置被配置为基于下式计算传递函数：
SM(f)＝M输出t(f)/M输入(f)；
其中f是频率，M输出(f)是第二测量值，而M输入(f)是第一测量值。
根据一些实施方案，测量装置被配置为获取针对第一测量值和第二测量值中的每一个的血液速度波形；并且处理装置被配置为基于下式计算传递函数：
SV(f)＝V输出(f)/V输入(f)；
其中，V输出(f)是第二测量值，而V输入(f)是第一测量值。
根据一些其它的实施方案，测量装置被配置为获取针对第一测量值和第二测量值中的每一个的血压波形；并且处理装置被配置为基于下式计算传递函数：
SP(f)＝P输出(f)/P输入(f)；
其中，P输出(f)是第二测量值，而P输入(f)是第一测量值。
还根据一些其它的实施方案，测量装置被配置为获取针对第一测量值和第二测量值中的每一个的单次心跳压力波形；并且处理装置被配置为基于下式计算传递函数：
SP(f)＝P输出(f)/P输入(f)；
其中，P输出(f)是第二测量值，而P输入(f)是第一测量值。
在系统的一些其他实施方案中，处理装置被配置为：
将第一测量值分解为一系列第一谐波分量，将第二测量值分解为一系列第二谐波分量，其中，一系列第一谐波分量和一系列第二谐波分量在每个谐波次数上彼此对应；
形成一系列传递函数谐波，每个传递函数谐波通过将每个第二谐波幅度除以对应的第一谐波幅度而获得；和
基于一系列传递函数谐波的一个或线性组合确定血管的部分的生理特性。
根据本文公开的系统的一些实施方案，血管是肺动脉，该测量装置包括磁共振成像(MRI)装置，其被配置为在肺动脉的第一点和第二点处进行PC-MRI以分别获得第一血液速度波形和第二血液速度波形。处理装置被配置为基于第一血液速度波形和第二血液速度波形获得速度传递函数(VTF)
本文中肺动脉的节段可位于主肺动脉(MPA)和分叉的近端的右肺动脉(RPA)之间；在MPA和分叉的近端的左肺动脉(LPA)之间；分叉的近端和远端的RPA之间；或者在分的叉的近端和远端的LPA之间。
根据该系统的一些实施方案，处理装置被配置成基于与未存在肺动脉高血压(PH)的受试者相比，受试者对于VTF是否具有升高的平均高频幅度(MHFM)来确定受试者是否患有PH。
根据该系统的一些其他实施方案，处理装置被配置成基于与未存在COPD的受试者相比，受试者对于VTF是否具有升高的平均高频幅度(MFHM)来确定受试者是否患有COPD。
根据本文公开的系统的一些实施方案，血管是肺动脉。该测量装置包括磁共振成像(MRI)装置，其被配置为在肺动脉的第一点和第二点处进行心脏MRI(CMR)以分别获得第一血液速度波形和第二血液速度波形。处理装置被配置为基于第一血液速度波形和第二血液速度波形获得速度传递函数(VTF)。
肺动脉的节段可位于主肺动脉(MPA)和分叉的近端的右肺动脉(RPA)之间；在MPA和分叉的近端的左肺动脉(LPA)之间；分叉的近端和远端的RPA之间；或者在分叉的近端和远端的LPA之间。优选地，肺动脉的节段位于分叉的近端和远端的RPA之间。
因此，处理装置被配置成基于与不存在PA阻抗的受试者相比，受试者对于VTF是否具有升高的平均高频幅度(MHFM)来确定受试者在血管的部分是否具有PA阻抗。
应注意，在该系统的任何上述实施方案中，平均高频幅度(MHFM)被定义为基于传递函数的谐波5和6的平均值，并且如果来自调查中的受试者的MHFM比没有感兴趣的疾病(诸如PH或COPD)的受试者群体的MHFM的平均值高至少30％，优选高至少50％，则定义为“升高的MHFM”。
在一些具体实施方案中，观察到来自研究中的受试者的计算的VTF的MHFM比来自不存在PH或COPD的受试者群体的MHFM的平均值高至少30％，并且怀疑受试者有COPD。在其它实施方案中，观察到来自研究中的受试者的计算的VTF的MHFM比来自不存在PH或COPD的受试者群体的MHFM的平均值高约50％，并且怀疑受试者患有PH。
根据本文公开的系统的一些实施方案，血管是冠状动脉。测量装置包括侵入式导管，其被配置成在从冠状动脉的第一点拉到第二点的同时获得一系列单次心跳波形。处理装置被配置为基于下式计算一系列单次心跳压力函数SPi(f)：
SPi(f)＝P输出i(f)/P参考(f)；
其中，f是频率，P输出i(f)是单次心跳波形系列中的每一个，而P参考(f)是一系列单次心跳波形的最早时间点的单次心跳波形；并且处理装置进一步被配置为侵入式导管穿过一个点时是否观察到谐波3幅度的大的改变，确定受试者在冠状动脉的节段中的一个点处是否具有狭窄。本文中“谐波3幅度的大改变”被定义为谐波3幅度比冠状动脉的上游健康部分中的平均值高至少100％的情况。
附图说明
图1A示出了基于与所示的交流(AC)电路的类比的动脉阻抗的概念，其中R＝电阻、L＝电感、G＝电导和C＝电容；
图1B示出了流入肺动脉(PA)的血流引起血管壁的扩张，然后回复至原始状态，这生成了流量阻抗的脉动分量；
图1C示出了传递函数H(f)，其提供输入和输出波形之间的数学关系，并因此提供了血管壁的粘弹性特性的测量；
图1D示出了顺应PA和僵硬PA之间的比较，其中输入速度波形由于血管壁的粘弹性和血管的几何形状而以可预测的方式改变形状；
图2A和2B分别示出了来自垂直于分叉的近端的右肺动脉的切面的相位对比磁共振成像(PC-MRI)的幅度图像和速度图像，其中001描绘了右肺动脉，且002描绘了右肺动脉，以及每个像素的值是相应组织在垂直于切面的方向上的速度；
图3示出了使用相位对比磁共振成像(PC-MRI)获得的主肺动脉(003)和右(004)肺动脉中的平均速度-时间曲线；
图4A、4B、4C和4D示出了在僵硬的动脉中，输出波形是输入波形的缩放和移位版本(图4A)，而在顺应动脉中，输出波形与输入波形具有更复杂的关系(图4C)，且这些关系分别反映在僵硬动脉(图4B)和顺应动脉(图4D)的相应传递函数(|H(f)|)中；
图5示出了压力波形(004)分解为谐波分量，其中前5个谐波幅度在005中示出，前5个谐波分量波形在006中示出，从前5个谐波(009，实线)计算的波形与实际波形(008，虚线)的叠加显示在007中，其中谐波0是平均压力，以及高次谐波描述波形的微小改变；
图6示出了从近端和远端压力波形计算压力传递函数(PTF)，其中每个远端谐波幅度除以相应的近端谐波幅度以形成相应的PTF谐波，谐波0对应于FFR，更高次谐波描述波形通过动脉部分时波形形状的改变，以及010表示重搏切迹(dicrotic notch)；
图7A、7B、7C和7D示出了具有PVR≤2.5伍兹单位(WU)的患者(图7A和图7B)和PVR>2.5WU的患者(图7C和图7D)的代表性右PA速度曲线(图7A和图7C)和相应的VTF(图7B和图7D)，其中011和012分别表示图7A中的近端波形和远端波形，013和014分别表示图7C中的近端波形和远端波形；
图8显示了PH患者(017，n＝8)、COPD患者(016，n＝8)和正常志愿者(015，n＝4)组的VTF幅度与谐波的关系。零谐波的VTF在PH中大于正常或COPD，这与PH中预期的高PVR值一致。然而，在高次谐波时，COPD组的表现类似于PH组，表明PA僵硬度增加；
图9A、9B和9C示出了在主肺动脉(018、020、022)和靠近分叉处近端的右肺动脉(019、021、023)的点处的代表性个体平均速度分布，以及正常、COPD和PH中的速度分布移位的差异分别示于图9A、图9B和图9C中；
图10示出了临床实施例2中的患者流程图；
图11A和11B示出了在一个心动周期中的主肺动脉压力波形的数字化(图11A)和在一个心动周期中的主肺动脉脉冲波多普勒波形的数字化(图11B)；
图12示出了从电影-心脏磁共振成像获得的右心室舒张(024)和收缩(025)画面。绿线表示与4室和左心室流出道切面的交叉；
图13示出了基于肺压和/或阻力的临床实施例2的患者分布，其中mPAP是平均肺动脉压、PCWP是肺毛细血管楔压、PH肺动脉高压、PVH肺静脉高压和PVR肺血管阻力；
图14A和14B示出了RPA中侵入式阻抗谐波0-1和VTF平均值的高频幅度(MHFM)(谐波5和6的幅度的平均值)的散点图(图14A)；LPA中的侵入式阻抗谐波0-1和速度传递函数MHFM的平均值(图14B)。026和027是2个异常值；
图15示出了去除两个异常值后RPA中的平均侵入式阻抗谐波0-1和VTF MHFM的散点图。
图16A、16B、16C和16D示出了散点图，其示出了对速度传递函数的各个谐波的内部(图16A、图16B)和之间(图16C、图16D)观察者相关性(图16A、图16C)和一致性(图16D、图16D)。
图17A和17B示出未去除(图17A)和去除了(图17B)异常值的右心室质量指数(RVESMI)和VTF平均高频幅度(MHFM)的拟合图。028和029是2个异常值。实线(064、067)表示最佳拟合线。阴影区域(065、068)表示95％置信区间。虚线(066、069)表示95％的预测极限；
图18显示了对于升高的(031)与正常(030)平均肺动脉压组的前六次谐波的速度传递函数量值曲线；
图19显示了对于具有升高的(033)与正常(032)肺血管阻力组的患者的前六次谐波的速度传递函数量值曲线；
图20示出了作为正常与高肺血管阻力的二元分类器的平均高频度速度传递函数的接收者操作特性曲线；
图21显示了具有正常肺动脉压的患者的前六次谐波的速度传递函数曲线，其具有指示早期肺动脉重塑的正常(036)或升高的(037)肺血管阻力；
图22显示肺动脉压升高的患者的前六次谐波的速度传递函数曲线，其具有正常(038)或升高(039)的肺血管阻力的升高的肺毛细血管楔压；
图23A和23B示出了具有正常(040、042)或升高的(041、043)肺血管阻力的患者中的前六次谐波的侵入式阻抗曲线(图23A)和相应的速度传递函数曲线(图23B)。误差柱表示±1标准误差；
图24A和24B示出了具有正常(044、046)或升高(045、047)肺血管阻力的正常平均肺动脉压的前六次谐波的侵入式阻抗曲线(图24A)和相应的速度传递函数曲线(图24B)；
图25显示特发性肺纤维化患者的前六次谐波的速度传递函数曲线，其没有临床肺动脉高压(平均PA压力19mm Hg)，PCWP 5mm Hg，CO 5.54L/min，PVR 2.525WU(早期PA重塑)；
图26显示特发性肺纤维化患者的前六次谐波的速度传递函数曲线，其没有临床肺动脉高压(平均PA压力22mm Hg)、PCWP 6mm Hg、CO 5.41L/min，PVR 2.96WU(早期PA重塑)；
图27显示了来自旧的左前降支动脉夹层的慢性左心室缺血性心肌病患者的前六次谐波的速度传递函数曲线，其没有临床肺动脉高压(平均PA压力18mmHg)、PCWP 11mm Hg、CO 3.99L/min、PVR 1.75WU(正常)；
图28显示了患有硬皮病的患者的前六次谐波的速度传递函数曲线，其没有临床肺动脉高压(平均PA压力23mm Hg)、PCWP 12mm Hg、CO 5.96L/min、PVR 1.85WU(正常)；
图29显示了心力衰竭患者的前六次谐波的速度传递函数曲线，其具有继发于升高的PCWP 20mm Hg的肺压升高的保留型射血分数(平均PA压力为30mm Hg)、CO 9.98L/min和正常PVR 1.1WU(肺静脉高压)；
图30显示了由于心脏淀粉样变性引起的限制性心肌病患者的前六次谐波的速度传递函数曲线，其具有继发于升高的PCWP 23mm Hg的肺压升高(平均PA压力为36mm Hg)、CO3.64L/min和升高的PVR 3.575WU(混合性肺静脉和动脉高压)；
图31A示出了当导管尖端从远端点(048)穿过狭窄部位被拉回到近端点(049)时的一系列压力波；
图31B示出了PTF对时间的最大幅度谐波(谐波3)。注意当导管穿过图31A中的050和图31B的051附近的狭窄时谐波3的改变；
图31C示出了谐波0(052)(其也是FFR)、1(053)、2(054)和4(055)，表现出在导管尖端穿过狭窄时的很小的改变；
图32A示出了当导管尖端从远端点(056)穿过狭窄部位被拉回到近端点(057)时的一系列压力波；
图32B示出了PTF对时间的最大幅度谐波(谐波3)，其中当导管穿过图32A中的058和图32B的059附近的狭窄时谐波3的改变；
图32C示出了谐波0(060)(其也是FFR)、1(061)、2(062)和4(063)，其在导管尖端穿过狭窄时表现出很小的改变。
具体实施方式
本发明提供了一种用于从血管上的两个空间上分离的点处的测量值来检测受试者中血管的生理特性的方法。该方法包括以下步骤：
S100：在血管上的两个空间上分离的点处获取时变测量值；
S200：计算线性或非线性传递函数，其可以根据给定输入生成输出；
S300：分析传递函数的参数，以评估两点之间的血管部分的材料特性；
注意以下内容。在如上所述的方法中，一个测量值被认为是系统的输入而另一个被认为是输出，如图1C所示。计算传递函数，该函数在给定输入波形的情况下生成输出波形。传递函数的参数与血管的生理特性有关。
本文中血管可以是动脉或静脉。测量可以是血液速度、血流或血压。受试者可以是动物或人。可以从相位对比磁共振成像、多普勒超声、侵入式导管获得血液速度或血流的测量值。血压的测量值可以从侵入式导管或其他相关的生命体征测量装置获得，其包括但不限于压力测量装置、健身腕带或另一种类型的血压测量装置。传递函数可以是线性的或非线性的、稳定的或时变的。传递函数可以在时域或频域中操作。
本文中通过评估血管的生理特性，该方法可用于检测血管疾病，诸如肺动脉高压(PH)、慢性阻塞性肺病(COPD)、具有保留型射血分数的心力衰竭、心脏射血分数减少的心力衰竭、结缔组织疾病、冠状动脉疾病或任何其他影响血管生理特性的疾病。
在一个实施方案中，在肺动脉(PA)树中的两个点处利用相位对比心脏磁共振成像(PC-MRI)非侵入地测量血液速度。PC-MRI是一种技术，其中规定了在任意方向穿过身体的切面，并且产生了在穿过切面的组织的特定方向上的速度的图像。在PC-MRI中，每个切面产生两个图像：幅度图像(图2A)和相位图像(图2B)。幅度图像是类似于标准MRI图像的解剖图像。在相位图像(图2B)中，每个像素表示小的组织立方体，并且像素的灰度值与组织在特定方向上的速度具有已知的线性关系。速度可以是正向的或负向的。在PC-MRI中，静止组织(速度＝0)通常为50％灰色。沿一个方向移动的组织是明亮的，而沿相反方向移动的组织是暗的。采集与受试者的心电图信号同步，并且在心动周期中的等间隔时间点获得一系列图像。通常，获得20-32个时间点。在该实施方案中，获得两个这样的图像序列：一个在右PA(RPA)分叉近端，一个在分叉远端。也可以从分叉的近端和远端的左PA(LPA)获得测量值。切面规定在每个点垂直于动脉，并测量垂直于切面的速度。如图2B所示，得到的图像包含动脉横截面中的血流速度场。用户在序列的每个图像中借助于计算机定义动脉的边界。计算每个时间点的动脉中的速度场的统计，以在心动周期上产生速度-时间曲线，如图3所示。
图4A-4D示出了在正常人类志愿者和患有肺动脉高血压(PH)的患者中在右PA(RPA)的分叉处近端的点处和分叉处的远端的点处测量的脉动速度与时间的关系曲线。在具有顺应PA的正常志愿者中，速度分布不仅在两个点之间的传输时间中移位，而且在整个波中也存在复杂的形状改变。在患有PH的患者中，PA更僵硬并且时移和形状改变都减少。这些时移和形状改变与两点之间动脉的顺应性和几何形状有关。
可以通过相位对比MRI非侵入地测量的两个速度分布之间的传递函数来紧凑地描述这些改变。传递函数是线性或非线性运算符(operator)，其在给定输入波形的情况下生成输出波形。在该实施方案中，传递函数sv[]与输入波形，v近端(t)和输出波形，V远端(t)相关，如下：
v远端(t)＝sV[v近端(t)]
在一些实施方案中，传递函数被建模为线性、时不变系统。在这种情况下，传递函数将输入与脉冲响应函数Sv(t)进行卷积：
v远端(t)＝SV(t)*v近端(t)，
其中*表示卷积运算符。将两边进行傅立叶变换
V远端(f)＝SV(f)V近端(f)
其中，f是以赫兹为单位的频率，而Sv(f)是传递函数。Sv(f)是复值函数，并通常显示为Sv(f)幅度与频率和Sv(f)相位与频率的平面图。在该实施方案中，速度传递函数(VTF)可以从测量的输入和输出波形如下计算：
Figure BDA0002052025150000151
上述传递函数是连续频率的复值函数。但是，传递函数显示为复数幅度与谐波频率。谐波频率是心脏频率的整数倍，其等于心脏周期的倒数。在谐波中表达传递函数使得能够在不同于个体心率的情况下使受试者之间或同一受试者随时间改变之间进行比较。
在一些实施方案中，传递函数在时域中以自回归移动平均(ARMA)模型实现：
Figure BDA0002052025150000152
其中，Xk是输出信号的样本，Yk是输入信号的样本。p是移动平均项的数量，以及q是自回归项的数量，ai和bi是系数。基于测量的输出和输入信号计算基于参数p、q、ai和bi，并且这些参数的函数与血管的材料特性有关。
诸如VTF的传递函数是单向运算符。它们根据给定输入生产输出，但不一定根据给定输出生成输入。在动脉中，部分血压波从毛细血管床反射并向上游穿过动脉。有时，这可以被视为速度或压力波形中的所谓的重搏切迹(例如，参见图9C和图6中的010)。为了研究反射波对VTF的影响，对通过PA的一部分的速度分布进行了模拟，其形状或振幅没有改变，传输时间为25ms。当没有反射波存在时，从理想情况下的输入和输出速度分布计算VTF，对于更现实的情况，当存在幅度为主波的10％且延迟500ms的反射波时，计算VTF。当在一系列谐波上计算参数时，反射波会产生均匀的纹波效应。
阻抗是当两个函数是在动脉中的相同点处测量的电压和电流或压力和流量时传递函数的特定情况：
Figure BDA0002052025150000153
VTF类似于阻抗，因为它主要描述血管几何形状和顺应性/僵硬度的影响，以在输入速度分布通过动脉时引起频率依赖性改变，从而生成输出速度分布。
在一些实施方案中，计算VTF中的单个谐波幅度或谐波幅度的线性组合并将其用作动脉顺应性的替代测量。
在其他实施方案中，在动脉树中的两个点处用侵入式导管直接测量血压波形，其中压力作为y轴，时间作为x轴。上游(近端)点的时变血压波形被认为是输入，下游(远端)点的血压波形被认为是输出。
在该实施方案中，如图5和图6所示，压力传递函数(PTF)Sp(f)在两个测量的压力分布之间通过对每个压力分布进行傅立叶变换并且用一个除以另一个来计算：
Figure BDA0002052025150000161
图5示出了压力波形(004)分解为谐波分量，其中前5个谐波量值在005中示出，前5个谐波分量波形在006中示出，从前5个谐波(009，实线)计算的波形与实际波形(008，虚线)的叠加显示在007中。谐波0是平均压力。高次谐波描述波形的微小改变。图6示出了从近端和远端压力波形计算压力传递函数(PTF)。每个远端谐波幅度除以相应的近端谐波幅度，以形成相应的PTF谐波。谐波0对应于FFR。高次谐波描述波形在通过动脉部分时的形状改变。
在一些实施方案中，计算PTF中的单个谐波幅度或谐波幅度的线性组合并将其用作动脉顺应性的替代测量。
在一些实施方案中，使用侵入式导管在冠状动脉中的疑似狭窄远端的点处测量单次心跳压力波形，并将其视为参考波形。然后将导管拉回穿过疑似狭窄区域，产生一系列单次心跳波形。然后通过计算下式计算一系列PTF Spi(f)：
Figure BDA0002052025150000162
在该实施方案中，分析整个系列的压力波形以获得压力波的综合分析，该压力波反映了冠状动脉中的流量血液与血管壁、冠状动脉分支和狭窄的基本相互作用。该实施方案不仅使得能够评估类似于FFR的参数，还使得能够评估与动脉材料参数相关的参数。
在一些实施方案中，计算PTF中的单个谐波幅度或谐波幅度的线性组合。谐波或谐波的线性组合的改变用于确定狭窄的位置和严重程度。
临床实施例1
对患有原发性肺动脉高压(PH)(n＝8)、慢性阻塞性肺病(COPD)黄金期I-III而没有PH临床证据的患者(n＝8)和正常对照(n＝4)进行了研究。每个受试者经历PC-MRI以获得通过主肺动脉(MPA)中的切面和通过分叉近端的右肺动脉(RPA)的切面的速度分布。
图8显示了PH患者(017，n＝8)、COPD患者(016，n＝8)和正常志愿者(015，n＝4)组的VTF幅度与谐波。零谐波的VTF在PH中大于正常或COPD，这与PH中预期的高PVR值一致。然而，在高次谐波时，COPD组表现出与PH组相似，表明PA僵硬度增加。
图8显示了从正常志愿者(正常人，015)、患有PH(017)的患者和患有COPD的患者(016)计算的平均VTF幅度和相位。绘制这些光谱与谐波数。正如预期的那样，在动脉僵硬度较高的PH患者中，幅度谱相当恒定，相位在前6次谐波中相对线性(如017所示)。在零谐波下，与正常相比，PH组中的VTF幅度更高。值得注意的是，在零谐波时，COPD组的VTF幅度与正常相似，但COPD患者的高次谐波幅度与PH的值相似，而非与正常人相似。因此，在与传统PVR测量相关的零谐波下，该试验研究中的COPD患者将考虑具有正常的PVR、PA压力和血管僵硬度。但是对于高次谐波的VTF分析，显然可能不是血管僵硬度的情况。基于这些结果，VTF是一种有前途的方法，可以比PA压力或PVR的传统侵入式测量更早地无创地检测血管壁僵硬度。结合VTF的这些初步结果与僵硬管模型的理论预测一致(图1A、1B、1C和1D，以及图4A、4B、4C和4D)。
在图9A，9B和9C中所示的各个速度图中可以看到类似的结果，其中RPA速度是MPA速度的时移和缩放版本。
图9A、9B和9C示出了在主肺动脉(018、020、022)和分叉近端的右肺动脉(019、021、023)处的点处的代表性个体平均速度分布。注意正常人(图9A)与COPD(图9B)与PH(图9C)的速度分布偏移的差异。
如图9A所示，在具有顺应动脉的正常受试者中，与MPA速度分布(018)相比，RPA速度分布(019)变宽。图8示出了三组的平均VTF幅度与谐波的平面图。在COPD(黄金阶段I-III，没有PH的临床证据)中，发现VTF幅度(016)的结果介于PH(017)和正常(015)之间，表明PA比正常人更僵硬。
临床实施例2
在该研究中，假设非侵入式PC-MRI衍生的VTF实施方案与增加的PA僵硬度/阻力相关，并因此可以提供肺动脉回路和RV-PA关联的非侵入式评估，这是一种由于动脉僵硬度增加导致RV血泵功能受损的情况。在这项初步研究中，对经历过临床表明的右心导管插入术(RHC)的患者进行了前瞻性心脏MRI(CMR)评估。测试了以下具体目标：
具体目标1：为了测试新的非侵入式CMR衍生的VTF、Sv(f)与由侵入式阻抗测量的PA僵硬度/阻力的改变相关的假设。
子目标1：测试关系是否与肺毛细血管楔压(PCWP)的升高无关。
子目标2：测试VTF测量的观察者内和观察者间的可靠性。
具体目标2：为了测试VTF、Sv(f)与RV结构和功能的改变相关的假设。
方法
样本群体：入选标准：在阿拉巴马大学伯明翰医院和柯克林诊所经历成功临床指示的门诊RHC且愿意接受CMR的患者。排除标准：如果患者有任何CMR禁忌症(MRI不相容金属假体、幽闭恐怖症)、正在肌力药物治疗、心室辅助装置或有心脏或肺移植病史，则将患者排除在研究之外。
筛选总共104名患者，其中39名患者有资格参与该研究。26名患者同意参加，其中6名患者由于意识到他们以前不知道的幽闭恐怖症而未能成功进行CMR检查。因此共招募了20名患者(10名PVR＜2.5：正常PVR组，10名PVR＞2.5：高PVR组)。在这20名患者中，1名患者通过相位对比序列测量侵入式阻抗和的CMRVTF，但由于MRI扫描仪的意外技术问题，无法完成RV质量、体积和功能评估的电影稳态自由进动序列(cine steady state freeprecession sequence)。
患者流程：同意该研究的合格患者经历临床指示的RHC。在MPA中使用Swan-GanzPA导管获得PA压力测量值。对于流量测量，在RHC期间或附近使用经胸肺动脉脉冲波多普勒在MPA中获得血流速度分布。对这两个测量的分析(如下详述)生成侵入式阻抗的计算。然后他们在同一天进行了CMR检查，包括用于VTF、RV结构和功能分析的PC序列。患者流程可在图10中可视化。该研究得到了阿拉巴马大学伯明翰机构审查委员会的批准。
RHC、多普勒超声心动图和侵入式阻抗测量：使用心电图伪影同步由侵入式RHC获得的MPA压力和由脉冲波多普勒获得的MPA血流速度分布。然后使用WebPlotDigitizer版本3.8将这些波形数字化，如图11A和11B所示。
数字数据被提取为逗号分隔值格式。使用校正因子将速度分布转换为血流分布(Hunter，K.S.，et al.，Pulmonary vascular input impedance is a combined measureof pulmonary vascular resistance and stiffness and predicts CIinical outcomesbetter than pulmonary vascular resistance alone in pediatric patients withpulmonary hypertension.Am Heart J，2008.155(1)：p.166-74.)
Q(t)＝AcorrV(t)
Acorr＝CO V平均
其中，Q(t)是计算的流量-时间历史，V(t)是从数字化脉冲波多普勒波形获得的速度-时间历史，Acorr是应用于将速度-时间转换为流量-时间的校正因子，CO是从右心导管插入获得的心输出量，V平均是从中线速度-时间历史计算的平均速度。然后通过使用Matlab版本2015a对数字化数据获得离散傅里叶变换来计算阻抗。
RHC方案：在知情同意后，患者在局部麻醉而没有静脉镇静下通过右颈内静脉用5FSwan-Ganz液体填充的导管进行临床指示的右心导管插入。
经胸多普勒超声心动图方案：患者处于左侧卧位和传感器在左侧胸骨旁肋间(通常为第3或第4位)，在主动脉瓣水平获得心脏的短轴视图。然后在该视图中获得脉冲波多普勒超声心动图，其中2mm样本体积放置在主肺动脉中肺动脉瓣远端0.5-1em处。使用PhilipsIE33超声系统获得多普勒超声心动图。
CMR成像和速度传递函数测量：在压力-流量测量的同一天进行由电影和相位对比序列组成的综合CMR，以维持紧密的时间关系并最小化血液动力学状态的显著改变。其包括使用PC-CMR技术评估MPA、近端(到分叉)RPA、远端RPA和近端LPA(图2A和2B)中的流量。获得心动周期的平均速度-时间曲线(图3)和RV质量、体积和功能的准确评估(图12)。
MRI方案：磁共振成像在针对心脏应用优化的1.5-T磁共振扫描仪(GE Signa，Milwaukee，Wisconsin)上进行。电影SSFP：使用心电图(ECG)门控屏气稳态自由精密技术获得标准的2室、4室和短轴视图，具有以下一般参数：前瞻性ECG门控、切面厚度＝8mm、2mm间隙、视场＝40x 40cm、扫描矩阵＝224x 128、翻转角＝45°、重复/回波时间＝3.8/1.6ms。重建20个心脏相位，每个区段8个视图。
短轴堆叠定位于舒张末期4腔室图像，其中心平行于二尖瓣环并垂直于隔膜，从二尖瓣近端1cm开始至顶点之外1cm。使用CAAS MRV 3.4(Pie Medical Imaging，Netherland)进行分析。相位对比MRI：使用ECG门控屏气快速梯度回波相位对比序列(快速2D相位对比)进行。典型参数为：视场＝40cm、扫描矩阵＝256x 128、编码速度150cm/s、NEX＝1、翻转角＝15°、重复/回波时间＝7.6/3.1ms、带宽+/-31.25KHz，每段视图8。重建20个相位。使用CAASMR Flow ver 1.2(Pie Medical Imaging，Netherland)绘制轮廓并以.csv格式导出以使用MATLAB 2015a进行分析。
除了VTF和侵入式输入阻抗之外，还研究了表1中的传统肺动脉僵硬度参数。
表1、肺动脉僵硬度参数。
Figure BDA0002052025150000191
Figure BDA0002052025150000201
A：面积、Ao：主动脉根、MPA：主肺动脉、MRI：磁共振成像、P：压力、PA：肺动脉、PASP：肺动脉收缩压、PADP：肺动脉舒张压、PP：脉压、Q：流量、RHC：右心导管插入术、RPA：右肺动脉、VTF：速度传递函数、VRPA(f)：RPA的速度函数、VMPA(f)：MPA的速度函数。
使用连续变量的t检验或Wilcoxon检验(如果是非正常数据)和分类变量的Fisher精确检验来比较正常和高PVR组的人口统计学、临床和成像特征。使用SAS MIXED程序的重复混合模型分析在作为因变量的侵入式阻抗和作为预测变量的VTF的零和前六次谐波上进行，以评估VTF与侵入式阻抗的关联(模型：侵入式阻抗＝MRI谐波MRP*谐波)。拟合误差项的非结构化协方差结构以适应来自同一受试者的各种谐波之间的相关性。计算侵入式阻抗的零和首次谐波的平均值以及VTF的第五次和第六次谐波的平均值。平均高频幅度MHFM定义为VTF的第五次和第六次谐波的平均幅度。然后研究平均阻抗和MHFM曲线的相关性。所有研究均由心脏病专家评估：AG，两次和HG一次，以独立和盲法的方式计算VTF。使用类内相关性来研究VTF计算中的观察者内和观察者间的可靠性。使用SAS宏计算类内相关系数。线性回归模型用于研究RV质量、体积和功能参数与MHFM的关联。符号逻辑模型用于获得接受者操作特征(ROC)曲线，以研究MHFM在区分高PVR或正常PVR患者中的表现。p<0.05被认为具有统计学意义。由于是一项试点研究，因此未进行多项统计检验的p值调整。所有统计分析均使用SAS版本9.4进行。
结果
患者的临床和成像特征：研究群体包括具有典型合并症的中年，主要是高加索人，如表2所概述。
表2、人口统计学和临床特征
Figure BDA0002052025150000211
Figure BDA0002052025150000221
连续变量为平均值±SD，离散变量是个体的数量，正常与高PVR组的*p值<0.05。ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；COPD：慢性阻塞性肺病；eGFR：估计肾小球滤过率，ml/min；PAP；肺动脉压；PCWP：肺毛细血管楔压；PH：肺动脉高压；PVR：肺血管阻力。
在20名患者中，10名患者具有正常PA压力，其由平均PA压力<25mm Hg定义(图13)。这10名平均PA压力正常的患者的PVR为1.76±0.78(平均值±SD)伍兹单位(WU)。高于平均PVR的1SD约为2.5WU。此外，临床上检测早期PA重塑(PVR在2.5和3之间)是有意义的。因此，研究患者被分为两组-正常PVR组(10名患者)，PVR<2.5WU和高PVR组(10名患者)，PVR≥2.5。
RHC和多普勒以及RHC和MRI数据在时间上紧密获得(时间差：分别为0.029±0.04小时，2.38±1.15小时)，表3.Bland-Altman分析显示了模态间心率、血压和心脏指数之间的良好相关性和一致性，如表3所示。
Figure BDA0002052025150000222
Figure BDA0002052025150000231
时间差在中位数±四分位数范围内。HR和BP差异为平均值±SD。BP：血压，CI：心脏指数；DBP：舒张压，MBP：平均血压，MRI：磁共振成像，PA：肺动脉，PVR：肺血管阻力，RHC：右心导管插入术，SBP：收缩压。
与正常PVR组相比，使用RHC的侵入式血液动力学评估显示高PVR组中的PA收缩、舒张、平均、脉压和较低心脏指数，如表4中所示。
表4、侵入式血液动力学
Figure BDA0002052025150000232
Figure BDA0002052025150000241
所有压力均以mm Hg表示，正常PVR与高PVR组的所有值均为±SD，*p值<0.05；PVR：肺血管阻力
与正常PVR组相比，高PVR组的CMR衍生的右心室质量指数、舒张末期体积指数和质量与体积比更高，如下表所示。如表5所示，两组均保留平均左心室射血分数。
表5、右心室和左心室质量、体积和功能
Figure BDA0002052025150000242
Figure BDA0002052025150000251
正常PVR与高PVR组，所有值为平均值±SD，*p值<0.05。MRI：磁共振成像；PVR：肺血管阻力
研究了几种其他传统的PA僵硬度测量方法。与低PVR组相比，高PVR组的PA的顺应性、容量、膨胀性较低，而弹性模量较高，如表6所示。
表6、肺动脉僵硬度的测量。
Figure BDA0002052025150000252
正常PVR与高PVR组，所有值为平均值±SD，*p值<0.05。PA：肺动脉，PVR：肺血管阻力。
速度传递函数和侵入式阻抗：进行混合模型统计分析，其中侵入式阻抗作为结果变量，VTF和谐波作为预测变量。由于所有谐波都包含在模型中，每个患者有多个观察结果，因此，模型中使用了非结构化协方差结构。VTF与右侧VTF的侵袭阻抗之间存在显著关系(近端RPA至远端RPA，F比率12.34，p值0.0023)，但左侧VTF无显著相关性(MPA至近端LPA，F比率1.6，p值0.22)。在PCWP升高的调整后，VTF、右侧阻抗和侵入式阻抗之间的这种关系仍然显著(F比率＝8.08，p＝0.01)。
还评估了VTF和侵入式阻抗之间的关系。计算侵入式阻抗的谐波0-1的平均值和MHFM(VTF谐波5-6的平均值)。在初步研究中，侵入式阻抗的阻抗谐波0-1和RPA VTF MHFM(皮尔森r＝0.12，p＝0.63)或LPA VTF MHFM(皮尔森r＝-0.17，p＝0.47)之间没有相关性。相应的散点图如图14A和14B所示。从散点图清楚地看出，图14B的平均侵入式阻抗谐波0-1和LPA VTF MHFM没有相关性。但是，仔细检查侵入式阻抗和RPA VTF MHFM的散点图(图14A)-发现平均侵入式阻抗谐波0-1和RPA VTF MHFM之间似乎存在强相关性，但这种关系似乎受到两个异常值点(绿色箭头，图14A)的影响，其具有相对较低的0-1阻抗谐波和高VTFMHFM的平均值。这两个异常值对应于平均PA压力正常且PVR在2.5到3之间(早期PA重塑)的患者，其中由于PVR仅稍微升高但由于早期PA重塑，侵入式阻抗谐波0-1的平均值将较低，它们具有大的高频率的VTF和增加的MHFM。在移除这两个异常值的情况下，VTF MHFM与侵入式阻抗谐波0-1的平均值存在显著相关性(皮尔森r＝0.74，95％CI＝0.42-0.89，p＝0.0002，图15)。
观察者内和观察者间可变性。在VTF的平均高频幅度中存在高的观察者间和观察者内的可靠性，如表7和图16A、16B、16C和16D所示。
表7、速度传递函数的平均高频幅度中的观察者内和观察者间可变性。
Figure BDA0002052025150000261
与右心室结构和功能的关系。侵入式阻抗显示与RVMI、RVEDVI和RV质量与体积比显著相关(表8)。
表8、评估右心室重塑与侵入式阻抗和速度传递函数的相关性。
Figure BDA0002052025150000262
Figure BDA0002052025150000271
*P值＜0.05。VR：右心室；VTF：速度传递函数。
VTF还显示与RVEF的显著相关性，与RVEF的降低与MHFM的增加，但最初与RVMI没有关联(表8和图17A和17B)。在RVMI和MHFM的拟合曲线中记录了两个异常值(图17A，028、029)。这2个异常值对应于早期PA重塑的患者(正常平均PA压力，PVR在2.5至3之间)。它们具有高阻抗，但由于在疾病过程的早期可能没有按比例增加RVMI。除去这2个异常值后，VTF显示与RVMI显著相关(R2＝0.32，F比率＝6.91，p＝0.01，图17B)。
讨论
在该初步研究中，提出了在CMR上使用VTF对PA阻抗的新的非侵入式评估，并且首次示出了可以使用VTF完全非侵入地检测PA阻抗。已经证明，VTF可以区分阻抗谱，并且可以检测具有早期PA机械重塑的患者。结果表明，使用VTF检测PA阻抗与PCWP的升高无关。还显示VTF非侵入式地评估RV-PA，其与VTF与RVEF和RVMI显著相关性相关联。VTF在测量方面也很稳健，对盲法研究的重复独立测量有很高的观察者内一致性和观察者间一致性。
在该研究中，当测量作为从近端RPA到远端RPA而不是从主PA到近端LPA的速度分布的改变时，侵入阻抗与VTF存在显著相关性。这可能是由于LPA因早期分支而短，因此，由于缺乏圆形解剖学轮廓，导致相位对比MRI期间的速度测量不准确。
在20名研究患者中，10名患者具有由平均PA压力<25mm Hg定义的正常PA压力，以及10名患者具有由PVR<2.5WU定义的正常PVR。VTF没有区分正常PA压力组与升高的PA压力组(图18)(谐波与组的相互作用以预测阻抗的p值＝0.74)，但区分了正常PVR与升高的PVR组(图19)(谐波与组相互作用以预测阻抗的p值＝0.001)。
还研究了VTF的第五次和第六次谐波的平均高频幅度MHFM。如图19所示，高PVR组的MHFM比正常PVR组更高(分别为2.15±1.64和0.84±0.3，t9.6＝-2.3，p＝0.04)。在ROC分析中，MHFM显示出MHFM从高PVR区分正常PVR的患者的显著的表现能力(图20，AUC＝83％，卡方＝4.55，p＝0.03)。这表明VTF可以非侵入式地区分正常PVR与高PVR患者。
在具有正常平均PA压力<25mm Hg的10名患者中，如图21所示，VTF在具有正常PVR<2.5(n＝7)的那些和具有在2.5-3(n＝3)之间的PVR升高的那些患者之间进行区分。这表明VTF检测PA压力正常的患者的早期PA僵硬度的可能性。
在该研究中，5名患者具有升高的PCWP。其中3例具有正常的PVR(肺静脉高压)，2例PVR升高(混合性肺动脉和静脉高压)。尽管PCWP升高，VTF在正常和升高的PVR组之间区分(图22)。这表明无论PCWP的升高如何，VTF都有可能检测PA重塑。这对于研究慢性左侧心力衰竭患者的PA阻抗和重塑非常有用。值得注意的是，然而由于这些子组中的样本量较小，没有针对图21和图22计算推论统计量，这些假设产生应该在更大的研究中进行测试。
该研究表明VTF与侵入式阻抗有很强的相关性。这也可以在正常和高PVR的患者(图23A和图23B)以及具有或不具有升高的PVR的正常PA压力的患者(图24A和图24B)的相应的侵入式阻抗和VTF曲线中看到。
如图23A和图24A所示，正常侵入式阻抗曲线在零谐波处显示出低幅度，然后在低谐波(1或2)处出现第一最小幅度时快速下降。高PVR的患者的阻抗幅度曲线在零谐波处显示出高幅度，然后缓慢下降，其中第一最小值出现在稍后的谐波(3或4或更高)处。这是阻抗曲线的预期行为(Nichols,W.and M.O’Rourke,McDonald's Blood Flow in Arteries.5thed.2005,London:Hodder Arnold)，为本研究中的侵入式阻抗测量提供支持。图23B和图24B中的相应VTF曲线证明，对于具有正常或高PVR的患者，VTF曲线以类似的零谐波开始，但是当高PVR的患者的阻抗幅度增加时，在高次谐波(5或6)处显示区别。对于侵入式阻抗，压力和流量曲线具有不同的平均值，这反映为零和低阻抗谐波处的高阻抗幅度。相反，对于VTF，输入(近端RPA)和输出(远端RPA)速度曲线具有接近相同的平均值，因此在高次谐波分离之前，零和较低的VTF谐波接近1。
个体患者研究
来自该研究的以下个体患者实例说明了VTF作为从患者正常PVR<2.5非侵入式地检测早期肺动脉重塑(PVR在2.5至3之间，图25、图26)的有力工具的潜在能力(图27、图28)，所述患者的平均PA压力正常。它还证明了尽管在个体患者中PCWP升高(图29、图30)，VTF区分高与正常肺血管阻力的潜在能力。
速度传递函数的强度
该研究首次证明了VTF作为评估肺动脉阻抗和评估RV-PA轴的非侵入式的高度可靠方法的可行性。它是可重复的，相对便宜，不需要电离辐射，使用相位对比CMR研究需要不到10分钟即可获得，其也可以扩展到在用于评估RV结构和功能的相同的会话中包括电影-CMR。
限制
VTF是侵入式阻抗的替代，而不是侵入式阻抗的精确测量。侵入式阻抗是频域中流量造成的压力的幅度的比率，其中VTF是频域中的输出速度分布与输入速度分布的幅度的比率。该研究证明，VTF作为PA阻抗的准确且可靠的非侵入式替代物，并因此可以在考虑更昂贵或侵入式测试之前用作筛选工具。在该研究中，使用来自RHC的压力数据的混合采集和来自多普勒超声心动图的流量数据来测量侵入式阻抗。尽管对PA阻抗的完全侵入式评估是可行的并且在动物(Milnor,W.,D.Bergel,and J.Bargainer,Hydraulic powerassociated with pulmonary blood flow and its relation to heart rate..CircRes.,1966.19(3):p.467-80；Caro,C.G.and D.D.Mc,The relation of pulsatilepressure and flow in the pulmonary vascular bed.J Physiol,1961.157:p.426-53；Patel,D.J.,F.M.Defreitas,and D.L.Fry,Hydraulic input impedance to aorta andpulmonary artery in dogs.J Appl Physiol,1963.18:p.134-40；Bergel,D.H.andW.R.Milnor,Pulmonary Vascular Impedance in the Dog.Circ Res,1965.16:p.401-15；van den Bos,G.C.,N.Westerhof,and O.S.Randall,Pulse wave reflection:can itexplain the differences between systemic and pulmonary pressure and flowwaves？A study in dogs.Circ Res,1982.51(4):p.479-85；Maggiorini,M.,et al.,Effects of pulmonary embolism on pulmonary vascular impedance in dogs andminipigs.J Appl Physiol(1985),1998.84(3):p.815-21；Santana,D.B.,et al.,Pulmonary artery smooth musCIe activation attenuates arterial dysfunctionduring acute pulmonary hypertension.J Appl Physiol(1985),2005.98(2):p.605-13；Greenwald,S.E.,R.J.Johnson,and S.G.Haworth,Pulmonary vascular input impedancein the newborn and infant pig.Cardiovasc Res,1985.19(1):p.44-50；Leather,H.A.,et al.,Effects of vasopressin on right ventricular function in anexperimental model of acute pulmonary hypertension.Crit Care Med,2002.30(11):p.2548-52.)和人类(Milnor,W.R.,et al.,Pulmonary Arterial Pulse Wave Velocityand Impedance in Man.Circ Res,1969.25(6):p.637-649；Wilcox,B.R.and C.L.Lucas,Pulmonary input impedance in children with left-right shunt.J Surg Res,1980.29(1):p.40-9；Murgo,J.P.and N.Westerhof,Input impedance of the pulmonaryarterial system in normal man.Effects of respiration and comparison tosystemic impedance.Circ Res,1984.54(6):p.666-73；Kussmaul,W.G.,J.M.Wieland,andW.K.Laskey,Pressure-flow relations in the pulmonary artery during myocardialischaemia:implications for right ventricular function in coronarydisease.Cardiovasc Res,1988.22(9):p.627-38；Chen,Y.T.,et al.,Aortic andpulmonary input impedance in patients with cor pulmonale.Jpn Heart J,1990.31(5):p.619-29；Kussmaul,W.G.,3rd,et al.,Effects of pacing tachycardia andballoon valvuloplasty on pulmonary artery impedance and hydraulic power inmitral stenosis.Circulation,1992.86(6):p.1770-9.)的较早研究中使用，但是最近的PA阻抗的人体研究(Hunter,K.S.,et al.,Pulmonary vascular input impedance is acombined measure of pulmonary vascular resistance and stiffness and predictsCIinical outcomes better than pulmonary vascular resistance alone inpediatric patients with pulmonary hypertension.Am Heart J,2008.155(1):p.166-74；Huez,S.,et al.,Feasibility of routine pulmonary arterial impedancemeasurements in pulmonary hypertension.Chest,2004.125(6):p.2121-8.)由于实用性和相对低的费用，已经使用了混合采集。此外，当前研究的患者中的侵入式阻抗的行为(图23A和图24A)匹配预期的阻抗曲线行为(Nichols,W.and M.O’Rourke,McDonald’s BloodFlow in Arteries.5th ed.2005,London:Hodder Arnold.)。另一个限制是在RHC期间使用充满流体的导管来获取侵入式PA压力测量，而不是使用高保真导管，高保真导管不能用于常规临床实践并且使用昂贵。该研究的另一个限制是并非同时采集侵入式阻抗(RHC-多普勒)和VTF(CMR)。世界上很少有混合MRI-RHC套件。因此，出于所有实际目的，目前获得给定患者中的RHC和MRI数据的唯一途径是连续的。在本研究中，为了尽量减少RHC和MRI采集之间的血液动力学改变，给定患者的所有研究都在可行的同一天获得(表3)。在RHC和MRI时，HR、BP和CI的血流量力学参数具有强烈的类内一致性(表3)。此外，由于阻抗分析是在频域而不是时域，因此生理范围内血液动力学参数的差异不太可能对RHC和MRI之间的阻抗测量产生不利影响。
结论
在该研究中，得出以下结论：
结论1：首次证明了使用非侵入式VTF作为侵入式PA阻抗测量的替代物的可行性。
结论2：已经证明VTF可以区分阻抗幅度的光谱并且可以检测具有早期PA机械重塑的患者。
结论3：显示了VTF在与PCWP的升高无关的PA阻抗检测中的潜力。
结论4：VTF非侵入式评估RV-PA，后者与RVEF和RVMI显著相关性相关联。
结论5：VTF在其测量中也是稳健的，在盲法研究的重复独立测量中具有高的观察者内和观察者间的一致性。
未来方向
1、这是一项试点研究。VTF需要在更大规模的研究中得到验证。
2、需要在特殊患者群体中评估VTF的效用和稳健性。其中一些患者患有：慢性阻塞性肺病、保留型射血分数心力衰竭、降低型射血分数心力衰竭、结缔组织病症
3、需要在纵向研究中评估VTF与临床结果的关系。
4、需要在纵向研究中研究伴随疾病进展或治疗的VTF的连续改变。
临床实施例3。
在该实施例中，使用侵入式左心导管在冠状动脉中的疑似狭窄远端测量单次心跳压力波形(最早的时间点)并且认为是参考波形。然后将导管拉回到疑似狭窄区域，产生一系列单次心跳波形(稍后的时间点)。然后使用前述公式计算一系列PTFSpi(f)：
对患有冠状动脉疾病的患者进行
Figure BDA0002052025150000311
该程序。如上所述计算一系列PTF，并且在图31A、31B、31C、32A、32B和32C中绘制PTF谐波与时间的关系。。
图31A示出了当导管尖端从远端点(048)穿过狭窄部位被拉回到近端点(049)时的一系列压力波。
图31B示出了PTF对时间的最大幅度谐波(谐波3)。注意当导管穿过图31A中的050和图31B的051附近的狭窄时谐波3的改变。
图31C示出了谐波0(052)(其也是FFR)、1(053)、2(054)和4(055)，其显示出在导管尖端穿过狭窄时的很小的改变。
图32A示出了当导管尖端从远端点(056)穿过狭窄部位被拉回到近端点(057)时的一系列压力波。
图32B示出了PTF对时间的最大幅度谐波(谐波3)。注意当导管穿过图32A中的058和图32B的059附近的狭窄时谐波3的改变。
图32C示出了谐波0(060)(其也是FFR)、1(061)、2(062)和4(063)，其显示出在导管尖端穿过狭窄时的很小的改变。
在两种情况下，谐波3都比其他谐波大几个数量级，并且谐波3的改变与狭窄的位置和严重性相关。谐波3的改变表示由于与血管壁的相互作用引起的压力波形的改变，其在狭窄处具有增加的僵硬。PTF提供了对血管狭窄的综合评估，因为零谐波等于FFR，高次谐波反映了流量血液及其与血管壁相互作用的影响。
参考文献：
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Claims (13)

1.一种用于评估受试者中血管的部分的生理特性的系统，所述系统包括测量装置和处理装置，其中：
所述测量装置被配置为获取并向所述处理装置发送第一点处的第一测量值和第二点处的第二测量值，其中，所述第一点和所述第二点是在所述血管的部分内沿着血流方向，其中所述第一测量值和第二测量值中的每一个包括通过在所述受试者至少一个心动周期中测量不同时间点而得到的血液速度波形或血流波形；
所述处理装置被配置为以所述第一测量值作为输入和以所述第二测量值作为输出来计算传递函数，其中所述传递函数通过以下方式之一计算：
(1)所述传递函数处于时域中，并且所述处理装置被配置为基于自回归移动平均(ARMA)模型计算所述传递函数：
Figure FDA0004029141820000011
其中，k是样本指数，Xk是第一测量值的样本，Yk是第二测量值的样本，p是移动平均项的数量，q是自回归项的数量，ai和bi是系数；或
(2)所述传递函数处于频域中，并且所述处理装置被配置为基于下式计算所述传递函数：
SM(f)＝M输出(f)/M输入(f)；
其中，f是频率，M输出(f)是所述第二测量值，而M输入(f)是所述第一测量值；
并且
所述处理装置进一步被配置为确定所述血管的部分的生理特性，其中：
在以方式(1)计算所述传递函数的情况下，所述血管的部分的生理特性基于参数p、q、ai和bi确定；并且
在以方式(2)计算所述传递函数的情况下，所述处理装置被配置为：
将所述第一测量值分解为一系列第一谐波分量，并将所述第二测量值分解为一系列第二谐波分量，其中，所述一系列第一谐波分量和所述一系列第二谐波分量在每个谐波次数上彼此对应；
形成一系列传递函数谐波，每个传递函数谐波通过将每个第二谐波幅度除以对应的第一谐波幅度而获得；以及
基于所述受试者与正常受试者相比是否具有升高的平均高频幅度(MHFM)确定所述血管的部分的生理特性。
2.权利要求1所述的系统，其中，所述处理装置包括：
传递函数计算单元，其被配置为计算传递函数；和
生理特性确定单元，其被配置为基于所述传递函数确定所述血管的部分的生理特性。
3.权利要求1所述的系统，其中：
所述测量装置包括磁共振成像(MRI)装置、多普勒超声装置或侵入式导管。
4.权利要求1所述的系统，其中，所述处理装置被配置为基于线性输入-输出模型计算所述传递函数。
5.权利要求4所述的系统，其中，所述传递函数以方式(1)计算。
6.权利要求4所述的系统，其中，所述传递函数以方式(2)计算。
7.权利要求6所述的系统，其中：
所述测量装置被配置为针对所述第一测量值和所述第二测量值中的每一个获取血液速度波形；且
所述处理装置被配置为基于下式计算所述传递函数：
SV(f)＝V输出(f)/V输入(f)；
其中，V输出(f)是所述第二测量值，而V输入(f)是所述第一测量值。
8.权利要求7所述的系统，其中，所述血管是肺动脉，其中：
所述测量装置包括核磁共振成像(MRI)装置，其被配置为在所述肺动脉的第一点和第二点进行相位对比磁共振成像(PC-MRI)，以分别获得第一血液速度波形和第二血液速度波形；且
所述处理装置被配置为基于所述第一血液速度波形和所述第二血液速度波形获得速度传递函数(VTF)。
9.权利要求8所述的系统，其中，所述肺动脉的部分是：
在主肺动脉(MPA)和分叉的近端的右肺动脉(RPA)之间；
在主肺动脉(MPA)和分叉的近端的左肺动脉(LPA)之间；
在分叉的近端和远端的右肺动脉(RPA)之间；或者
在分叉的近端和远端的左肺动脉(LPA)之间。
10.根据权利要求8所述的系统，其中，所述处理装置被配置为基于与未患有肺动脉高压(PH)的受试者相比，受试者对于所述速度传递函数(VTF)是否具有升高的平均高频幅度(MHFM)，来确定受试者是否患有肺动脉高压(PH)。
11.根据权利要求8所述的系统，其中，所述处理装置被配置为基于与未患有慢性阻塞性肺病(COPD)的受试者相比，受试者对于所述速度传递函数(VTF)是否具有升高的平均高频幅度(MHFM)，来确定受试者是否患有慢性阻塞性肺病(COPD)。
12.权利要求1所述的系统，其中，所述血管是肺动脉，其中：
所述测量装置包括磁共振成像(MRI)装置，其被配置为在所述肺动脉的第一点和第二点进行心脏核磁共振成像(CMR)，以分别获得第一血液速度波形和第二血液速度波形；且
所述处理装置被配置为基于所述第一血液速度波形和所述第二血液速度波形获得速度传递函数(VTF)。
13.根据权利要求12所述的系统，其中，所述肺动脉的部分位于分叉的近端和远端的右肺动脉(RPA)之间。
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