CN110195294A - 一种双负载核/壳结构的纳米纤维膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双负载核/壳结构的纳米纤维膜及其制备方法，本发明以力学性能好的聚合物为核层材料，以生物相容性好的聚合物及其与磷酸钙盐的复合材料为壳层材料，通过同轴静电纺丝法制备核/壳结构纳米纤维膜，并通过在核层中加入辛伐他汀，制备载辛伐他汀的核/壳结构纳米纤维膜。本发明制得的双负载核/壳结构的纳米纤维膜作为引导组织再生膜，具有载药量可控，药物可控缓释以及促成骨和促成血管的特点。

Description

一种双负载核/壳结构的纳米纤维膜及其制备方法
技术领域
本发明属于纳米纤维膜技术领域，具体涉及一种双负载核/壳结构的纳米纤维膜及其制备方法。
背景技术
牙周疾病是常见的口腔疾病，牙周炎是牙周疾病中发病率最高的一种，也是导致牙周组织破坏并造成牙齿缺失的重要原因。目前，治疗牙周炎的方法中引导组织再生术因其具有成本低，效果好等优点得到广泛应用。引导组织再生膜是牙周引导组织再生术成功的关键，引导组织再生膜分为可降解膜和不可降解膜，可降解膜因其在体内可降解，且避免了二次手术给患者带来的痛苦和经济负担而具有巨大的临床应用潜力。优异的引导组织再生膜应该具备良好的生物相容性、适当的降解速率以及良好的力学性能等。但目前应用的引导组织再生膜只具备物理屏障作用，缺乏生物功能活性。
静电纺丝法是制备引导组织再生膜常见的方法，其中同轴静电纺丝法通过改变纺丝仪器喷射部分可制备具有核壳结构的纳米纤维，核壳结构的复合纤维可将核层材料与壳层材料各自的优良性能结合起来，且得到的纤维膜具有理想的比表面积和可控的孔隙率。这种技术适合于天然高分子和合成高分子复合纺丝，一般天然高分子作为外层，合成高分子作为内层，制备出良好生物相容性和较好物理机械性能的“天然-合成”核壳结构纳米纤维。同时将药物或生长因子放在内层纺丝溶液中，这样纺出的纤维中内层直接含有微米或纳米级的药物颗粒，极大的增加了药物的比表面积，由于外层纤维层的包裹可实现对药物或生长因子的可控释放。壳聚糖作为一种天然高分子，其生物相容性优异，无毒性，可降解且具有一定的抗菌性，但其脆性大，力学性能不佳。聚己内酯作为被美国FDA批准的合成高分子，具有优异的力学性能，可降解性，但其疏水性导致它的生物相容性与天然高分子比有一定的差距。磷酸钙盐具有优异的生物活性，基于磷酸钙盐改性的生物活性材料已成为世界各国学者研究的重点。辛伐他汀是一种3-羟基-3-甲基戊烯二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，在临床上用于治疗高胆固醇血症。近年来的研究已经证实它能够通过提高牙周膜干细胞骨形成蛋白2的表达促进细胞的成骨；此外，也有报道证实了辛伐他汀的促成血管作用。然而辛伐他汀口服吸收率低，到达牙周组织局部的有效剂量少，制备药物缓释体能够有效提高药物在局部组织的生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于：提供了一种双负载核/壳结构的纳米纤维膜及其制备方法，以生物相容性好的聚合物及其与磷酸钙盐的复合材料为壳层材料，通过同轴静电纺丝法制备核/壳结构纳米纤维膜，并通过在核层中加入辛伐他汀，制备载辛伐他汀的核/壳结构纳米纤维膜；本发明制得的纳米纤维膜具有优异的力学性能，可作为引导组织再生膜，载药量可控，药物可控缓释，促进细胞成骨和成血管分化。
本发明采用的技术方案如下：
一种双负载核/壳结构的纳米纤维膜的制备方法，包括以下步骤：
S1.将壳聚糖和聚氧乙烯混合并溶于壳层溶剂，再加入磷酸钙盐制成浓度为0.02-0.2g/mL的壳层纺丝溶液；
S2.将聚己内酯溶于有机核层溶剂，制成浓度为0.1-0.3g/mL的溶液，并加入0.001-0.02g/mL的辛伐他汀配置成核层纺丝溶液，辛伐他汀的添加量为0.1-20wt％；其中辛伐他汀的添加量优选为5-10wt％；
S3.将S1步骤所得壳层纺丝溶液和S2步骤所得核层纺丝溶液进行高压同轴静电纺丝，得到双负载的纳米纤维膜；
S4.将S3步骤得到的双负载的纳米纤维膜交联1-3h，即得。
本发明所述的负载辛伐他汀的核壳结构不仅具有很高的孔隙率和比表面积，而且克服了辛伐他汀利用率低的缺点，利用载药高分子材料的生物相容性和可降解性，使药物随着载体的降解缓慢释放出来，极大提高药物利用率及作用效果。将药物放在核层材料中，壳层材料的包裹对药物有控释作用，增加了药物释放的持久性。
本发明壳层加入磷酸钙盐类物质，磷酸钙盐与自然骨组织中的无机矿物化学成分相似，具有良好的生物相容性和生物活性，且复合材料表面的钙磷成分可为生物材料表面矿化提供活性位点，提高材料表面生物矿化能力，因此，在壳层添加磷酸钙盐提高了核壳结构纤维膜的生物相容性、生物活性和表面矿化沉积能力。
进一步地，壳层溶剂为三氟乙酸，核层溶剂为三氟乙醇或二氯甲烷，所述磷酸钙盐为羟基磷灰石、磷酸三钙、焦磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙和磷酸八钙中的至少一种。
进一步地，S1步骤中壳聚糖和聚氧乙烯的质量比为6-9:1-4，磷酸钙盐的添加量为0.1-40wt％。
进一步地，S1步骤中壳聚糖可替换为明胶、胶原、丝素蛋白和纤维素中的至少一种。
进一步地，S2步骤中聚己内酯可替换为聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸和聚氨酯中的至少一种。
进一步地，S2步骤中辛伐他汀可替换为地塞米松、二甲双胍、BMP-2、VEGF和TGF中的至少一种。
进一步地，S3步骤中高压同轴静电纺丝的条件为：电源正电压16kV-23kV、针头与接收板之间的距离为12-16cm、推注速度外层为0.01-0.03mL/min、内层为0.03-0.06mL/min。
进一步地，S4步骤中采用戊二醛蒸汽进行交联，交联温度为30-50℃。
采用上述制备方法制备得到的双负载核/壳结构的纳米纤维膜。
进一步地，纳米纤维膜厚度为0.1-2mm，纳米纤维直径为100-1000nm；优选为200-500nm。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明采用壳聚糖/聚氧乙烯作为外壳纺丝材料，加入磷酸钙盐类，具有优异的生物相容性和生物可降解性，可有效保证生物体的安全，提高了核壳结构纤维膜的生物相容性、生物活性和表面矿化沉积能力；
2、本发明以电纺成丝性能好，力学性能佳，细胞毒性小，尺寸稳定性优的聚己内酯(PCL)作为负载药物的内层纺丝材料，与药物具有良好的相容性，可实现药物的有效负载和维持纤维膜在使用时结构、形状完整性；
3、本发明将药物放在核层材料中，由壳层材料包裹药物，利用载药高分子材料的生物相容性和可降解性，使药物随着载体的降解缓慢释放出来，增加了药物释放的持久性，极大提高药物利用率及作用效果；
4、本发明所述的负载辛伐他汀的核壳结构纳米纤维膜用作引导组织再生膜，相比于传统的引导组织再生膜，该膜具有促进骨髓基质干细胞向成骨和成血管方向分化的作用；
5、本发明制备方法简单，操作便捷，材料易得。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1的纳米纤维的扫描电镜及直径分布图；
图2为实施例1样品的应力-应变曲线图，(A)为曲线的局部放大图；
图3为实施例1的药物释放曲线图；
图4为实施例1样品在模拟体液中矿化沉积情况；
图5为BMSCs细胞在实施例1中纳米纤维膜上的增殖情况；
图6为BMSCs细胞在实施例1中纳米纤维膜上的分化情况；
图7为核壳均空白无负载的纳米纤维膜植入动物肌肉2周后的CD31免疫组化染色切片图；
图8为实施例1纳米纤维膜植入动物肌肉2周后的CD31免疫组化染色切片图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，术语“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明较佳实施例提供的一种双负载核/壳结构的纳米纤维膜，具体制备方法如下：
称取质量比为8:2的壳聚糖(CS)和聚氧乙烯(PEO)，其中PEO作为成纤助剂，称取质量为CS和PEO的总质量的1/9的纳米羟基磷灰石(nHA)，用三氟乙酸作为溶剂搅拌至完全溶解，配置成溶质重量与溶剂体积比为4g:100mL的壳层纺丝溶液；再称取质量比为9:1的聚己内酯(PCL)和辛伐他汀，以三氟乙醇作为溶剂搅拌至完全溶解，配置成溶质重量与溶剂体积比为13g：100mL的核层纺丝溶液；
将壳层纺丝溶液注入外层5mL的注射器里，核层纺丝液注入内层5mL的注射器里，选用同轴纺丝喷头(内管内径为0.5mm，外管内径为1.2mm)，喷头接正电压，接收板接负电压。纺丝条件为：正电压23kV，负电压2kV，喷头与接收板之间的距离为15cm，内层流速为0.02mm/min，外层流速为0.04mm/min。纺丝过程中室温25℃，湿度30％-40％。将50％的戊二醛溶液放在干燥皿的底部，纺丝所得纳米纤维膜放在干燥皿中，40℃条件下交联1h后取出，取出的纤维膜放在通风橱中过夜以除去膜表面多余的戊二醛，再放在25℃真空干燥箱中干燥即得。
实施例2
本发明较佳实施例提供的一种双负载核/壳结构的纳米纤维膜，具体制备方法如下：
称取质量比为8:2的壳聚糖(CS)和聚氧乙烯(PEO)，其中PEO作为成纤助剂，称取质量为CS和PEO的总质量的1/9的纳米羟基磷灰石(nHA)，用三氟乙酸作为溶剂搅拌至完全溶解，配置成溶质重量与溶剂体积比为4g:100mL的壳层纺丝溶液；再称取质量比为9:1的聚己内酯(PCL)和辛伐他汀，以二氯甲烷作为溶剂搅拌至完全溶解，配置成溶质重量与溶剂体积比为13g：100mL的核层纺丝溶液；
将壳层纺丝溶液注入外层5mL的注射器里，核层纺丝液注入内层5mL的注射器里，选用同轴纺丝喷头(内管内径为0.5mm，外管内径为1.2mm)，喷头接正电压，接收板接负电压。纺丝条件为：正电压23kV，负电压2kV，喷头与接收板之间的距离为15cm，内层流速为0.02mm/min，外层流速为0.04mm/min。纺丝过程中室温25℃，湿度30％-40％。将50％的戊二醛溶液放在干燥皿的底部，纺丝所得纳米纤维膜放在干燥皿中，40℃条件下交联1h后取出，取出的纤维膜放在通风橱中过夜以除去膜表面多余的戊二醛，再放在25℃真空干燥箱中干燥即得。
实施例3
本发明较佳实施例提供的一种双负载核/壳结构的纳米纤维膜，具体制备方法如下：
称取质量比为7:3的壳聚糖(CS)和聚氧乙烯(PEO)，其中PEO作为成纤助剂，称取质量为CS和PEO的总质量的1/9的纳米羟基磷灰石(nHA)，用三氟乙酸作为溶剂搅拌至完全溶解，配置成溶质重量与溶剂体积比为4g:100mL的壳层纺丝溶液；再称取质量比为9:1的聚己内酯(PCL)和辛伐他汀，以三氟乙醇作为溶剂搅拌至完全溶解，配置成溶质重量与溶剂体积比为13g：100mL的核层纺丝溶液；
将壳层纺丝溶液注入外层5mL的注射器里，核层纺丝液注入内层5mL的注射器里，选用同轴纺丝喷头(内管内径为0.5mm，外管内径为1.2mm)，喷头接正电压，接收板接负电压。纺丝条件为：正电压23kV，负电压2kV，喷头与接收板之间的距离为15cm，内层流速为0.02mm/min，外层流速为0.04mm/min。纺丝过程中室温25℃，湿度30％-40％。将50％的戊二醛溶液放在干燥皿的底部，纺丝所得纳米纤维膜放在干燥皿中，40℃条件下交联1h后取出，取出的纤维膜放在通风橱中过夜以除去膜表面多余的戊二醛，再放在25℃真空干燥箱中干燥即得。
实施例4
本发明较佳实施例提供的一种双负载核/壳结构的纳米纤维膜，具体制备方法如下：
称取质量比为8:2的壳聚糖(CS)和聚氧乙烯(PEO)，其中PEO作为成纤助剂，称取质量为CS和PEO的总质量的1/9的纳米羟基磷灰石(nHA)，用三氟乙酸作为溶剂搅拌至完全溶解，配置成溶质重量与溶剂体积比为4g:100mL的壳层纺丝溶液；再称取质量比为9:1的聚己内酯(PCL)和BMP-2，以三氟乙醇作为溶剂搅拌至完全溶解，配置成溶质重量与溶剂体积比为13g：100mL的核层纺丝溶液；
将壳层纺丝溶液注入外层5mL的注射器里，核层纺丝液注入内层5mL的注射器里，选用同轴纺丝喷头(内管内径为0.5mm，外管内径为1.2mm)，喷头接正电压，接收板接负电压。纺丝条件为：正电压23kV，负电压2kV，喷头与接收板之间的距离为15cm，内层流速为0.02mm/min，外层流速为0.04mm/min。纺丝过程中室温25℃，湿度30％-40％。将50％的戊二醛溶液放在干燥皿的底部，纺丝所得纳米纤维膜放在干燥皿中，40℃条件下交联1h后取出，取出的纤维膜放在通风橱中过夜以除去膜表面多余的戊二醛，再放在25℃真空干燥箱中干燥即得。
实验例1
对本发明实施例1所得双负载核/壳结构的纳米纤维膜的纳米纤维膜形貌进行电镜观察并对纤维直径进行统计，结果如图1所示。
由图1可知，纤维表面光滑呈管状，没有串珠、结节、断裂等缺陷且纤维粗细较均匀，平均直径为228.56±57.25nm。
实验例2
分别对PCL/CS、PCL/nHA-CS、交联后的PCL/CS、交联后的PCL/nHA-CS、纯PCL纤维膜进行应力应变曲线测定，结果如图2所示。
图中PC、HPC、C-PC、C-HPC、PCL分别为PCL/CS、PCL/nHA-CS、交联后的PCL/CS、交联后的PCL/nHA-CS、纯PCL纤维膜的简称。由图2可以看出纯PCL纤维膜的平均断裂伸长率达到62.538±8.843％，其拉伸性能好。由于CS较大的脆性使得PCL/CS纤维膜的平均断裂伸长率降到4.511±0.858％；壳层加了羟基磷灰石的HPC纤维膜的平均断裂伸长率和平均断裂强度都与PC纤维差别不大。经戊二醛蒸汽交联后的C-PC和C-HPC纤维膜其平均断裂伸长率较未交联的纤维膜有所降低，但平均断裂强度增加。交联后分子链间的缠结而形成大分子网络结构，显著提高了纤维膜的断裂强度。
实验例3
对本发明实施例1所得双负载核/壳结构的纳米纤维膜的纳米纤维膜进行药物释放实验，结果如图3所示。
由图3可知，该纤维膜中在60天后仍存在释放趋势，表现出优异的药物缓释特性。充分表明壳层的包裹能有效抑制药物突释，核壳结构纤维膜在药物控释方面具有显著的研究和应用价值。
实验例4
分别对未添加磷酸钙盐的PCL/CS核/壳结构纳米纤维膜和本发明制备方法所得添加磷酸钙盐的PCL/nHA-CS核/壳结构纳米纤维膜在模拟体液中进行矿化沉积实验，结果如图4所示。
图中PC和HPC分别为未添加磷酸钙盐的纳米纤维膜PCL/CS和添加磷酸钙盐的纳米纤维膜PCL/nHA-CS纤维膜的简称。由图4可知，相比PC纤维膜，HPC膜由于壳层加入了磷酸钙盐具有更多的钙磷结合位点，因此在矿化1小时和3小时后HPC膜表面都具有更多的羟基磷灰石沉积。
实验例5
使用BMSCs细胞分别在核壳均空白无负载的纳米纤维膜和本发明实施例1所得双负载核/壳结构的纳米纤维膜上进行增殖和分化，结果如图5、图6所示。
由图5可知，尽管在7天内纤维膜上的细胞总量都略低于空白板，但纤维膜上的细胞量呈现明显的上升趋势，说明药物的释放没有对细胞增殖产生明显的不利影响，载药纤维膜具有良好的细胞相容性。
由图6可知，载药纤维膜上的细胞相比空白板实现了成骨(OCN、ALP)和成血管相关因子(VEGF、CD31)的高表达，表明该纤维膜用作引导组织再生膜具有很好的促成骨和促成血管的潜力。
实验例6
分别将核壳均空白无负载的纳米纤维膜和本发明实施例1所得双负载核/壳结构的纳米纤维膜植入动物肌肉2周后观察CD31免疫组化染色切片，结果如图7、图8所示。
由图7、图8可知，相比图8中载药纤维膜，图7中纤维膜周围的组织中有更少的CD31阳性表达，且血管尺寸相对更小；相比图7中无药物负载的纤维膜，图8中纤维膜周围的组织中有更多的CD31阳性表达，且血管尺寸相对更大。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种双负载核/壳结构的纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将壳聚糖和聚氧乙烯混合并溶于壳层溶剂，再加入磷酸钙盐制成浓度为0.02-0.2g/mL的壳层纺丝溶液；
S2.将聚己内酯溶于有机核层溶剂，制成浓度为0.1-0.3g/mL的溶液，并加入0.001-0.02g/mL的辛伐他汀配置成核层纺丝溶液，辛伐他汀的添加量为0.1-20wt％；
S3.将S1步骤所得壳层纺丝溶液和S2步骤所得核层纺丝溶液进行高压同轴静电纺丝，得到双负载的纳米纤维膜；
S4.将S3步骤得到的双负载的纳米纤维膜交联1-3h，即得。
2.根据权利要求1所述的双负载核/壳结构的纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述壳层溶剂为三氟乙酸，所述核层溶剂为三氟乙醇或二氯甲烷，所述磷酸钙盐为羟基磷灰石、磷酸三钙、焦磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙和磷酸八钙中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的双负载核/壳结构的纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中壳聚糖和聚氧乙烯的质量比为6-9:1-4，磷酸钙盐的添加量为0.1-40wt％。
4.根据权利要求1所述的双负载核/壳结构的纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中壳聚糖可替换为明胶、胶原、丝素蛋白和纤维素中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的双负载核/壳结构的纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述S2步骤中聚己内酯可替换为聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸和聚氨酯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的双负载核/壳结构的纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述S2步骤中辛伐他汀可替换为地塞米松、二甲双胍、BMP-2、VEGF和TGF中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的双负载核/壳结构的纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，所述S3步骤中高压同轴静电纺丝的条件为：电源正电压16kV-23kV、针头与接收板之间的距离为12-16cm、推注速度外层为0.01-0.03mL/min、内层为0.03-0.06mL/min。
8.根据权利要求1所述的双负载核/壳结构的纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述S4步骤中采用戊二醛蒸汽进行交联，交联温度为30-50℃。
9.权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备得到的双负载核/壳结构的纳米纤维膜。
10.根据权利要求9所述的双负载核/壳结构的纳米纤维膜，其特征在于：所述纳米纤维膜厚度为0.1-2mm，所述纳米纤维直径为100-1000nm。
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