CN110191708A - 他喷他多鼻用组合物 - Google Patents

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Abstract

一种鼻内组合物，其作为单位剂量，包含他喷他多或其药学上可接受的盐，其量相当于约19.3mg他喷他多游离碱；和至少一种鼻用载体。在向人鼻内施用后，所述单位剂量所达到的他喷他多平均Cmax值等于或大于通过向人口服施用包含量相当于50mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐的速释组合物所达到的他喷他多平均Cmax值。

Description

他喷他多鼻用组合物
发明领域
本文公开了包含他喷他多(tapentadol)的用于鼻腔施用的药物组合物、其制备及其在治疗疼痛中的用途。
发明背景
他喷他多是3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚。特别优选的形式是盐酸盐：3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚一盐酸盐。他喷他多是高度可溶性药物，其溶解度为pH依赖性的。它被认为是BCS I类药物。盐酸他喷他多在结构上可以如下描述。
他喷他多是一种中枢作用镇痛药，具有μ-阿片受体激动剂和去甲肾上腺素(正肾上腺素)再摄取抑制活性，具有最小的5-羟色胺再摄取抑制作用。这种双重作用方式使他喷他多特别适用于治疗伤害感受性疼痛(nociceptive pain)和神经病理性疼痛(neuropathic pain)。急性和慢性非癌症疼痛、癌症相关疼痛和神经病理性疼痛的临床试验证据支持阿片类药物的集约效应(opioid-sparing effect)，其减少一些典型的阿片类药物相关不良反应。具体而言，与等效镇痛(equi-analgesic)的纯μ-阿片受体激动剂相比，他喷他多减少治疗紧急胃肠道不良反应导致改善耐受性并遵守治疗。
美国专利号6,248,737公开了他喷他多及其盐酸盐。他喷他多可以商品名NUCYNTA÷以50mg、75mg和100mg(游离碱当量)口服片剂商购获得，指示用于缓解中度至重度急性疼痛。
口服施用他喷他多由于广泛的首过代谢而导致生物利用度低(32％)，其中约97％的施用的他喷他多被代谢。代谢物无一对镇痛活性有贡献。他喷他多的脂溶性为大约2.8，这是相对较低的。作为阿片类镇痛药，他喷他多可用于治疗重度疼痛，如术后疼痛、癌症疼痛等。在这种情况下，恶心和呕吐是常见的相关问题，因此，口服施用时患者依从性差。而且，对于爆发性疼痛(breakthrough pain)的治疗，口服制剂是不够的，因为在施用后至少45分钟才发生吸收，这不适合治疗爆发性疼痛，因为这种吸收延迟通常比爆发性疼痛的发作时间更长。通常在口服给药后约1.25小时观察到他喷他多的最大血清浓度。他喷他多的苦味对患者不友好，导致患者依从性差。
通常，已知阿片类药物显示出较高的受试者间可变性(Clinical Pharmacologyand Therapeutics；2007；81；429-44)。已经观察到施用途径可能对受试者间可变性具有影响。已经观察到鼻内途径后吸收的变化可能大于肌肉内或皮下途径(Acta AnaesthesiolScand 2002；46；759-770)。与其他阿片类药物一样，当口服给予时，他喷他多也具有高的受试者间可变性，如在他喷他多临床研究报告总结(Tapentadol clinical study reportsynopsis)R331333-PAI-30003(KF 5503/32)中给出的。他喷他多的高清除率可能是这种高的受试者间可变性的原因之一。
因此，需要一种他喷他多替代剂型，其克服上述问题，如苦味、不良反应等，并且还提供快速起效，同时减少受试者间可变性并改善患者的依从性。
国际公开号WO 2005/020906公开了用于疼痛管理的鼻内阿片类药物组合物，其具有改善的生物利用度和改善的患者依从性。
美国专利申请公开号2006/0110333公开了一种用于鼻吸收阿片类药物的组合物，其包含粒径高达500μm的碳酸钙和/或磷酸钙，与口服途径相比具有较低的发生副作用的风险。
美国专利号5,629,011公开了一种用于鼻施用的组合物，其包含阿片类镇痛药的极性代谢产物，其由阿片类镇痛药的葡萄糖醛酸苷和硫酸酚酯(ethereal sulphate)组成。
美国专利申请公开号2010/0227921公开了他喷他多与高的患者间可变性相关，因此可能缺少一致的患者反应。因此，为了克服这些问题，制备了他喷他多的氨基酸和肽氨基甲酸酯前药。
美国专利申请公开号2014/0170209公开了一种鼻用组合物，其包含他喷他多或其药学上可接受的盐以及至少一种鼻用载体。
技术人员熟知除了很多因素之外，脂溶性在通过鼻粘膜吸收药物中起着至关重要的作用。与低亲脂性药物的几乎可忽略的吸收相比，具有高亲脂性的药物有更高的通过鼻粘膜被吸收的倾向。经过测试，当以溶液形式给予时，与静脉内施用相比，低亲脂性药物如吗啡的鼻内制剂给出更少的生物利用度。因此，要求它们与像壳聚糖一样的物质一起给予，该物质在制剂被粘膜纤毛清除机制清除之前，提供更长的使药物运输穿过鼻膜的时间。
本文公开的信息是基于以下观察结果：与口服施用更高的他喷他多单位剂量的速释剂型相比，在人类中通过鼻内施用较低的他喷他多单位剂量可以实现相当的他喷他多药代动力学参数。
发明概述
除其他之外，本文公开了一种单位药剂，其包含：他喷他多或其药学上可接受的盐，其量相当于约19.3mg他喷他多游离碱；和至少一种鼻用载体；其中，向人鼻内施用后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均Cmax值等于或大于通过向人口服施用包含量相当于50mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐的速释组合物所达到的他喷他多平均Cmax值。
附图简要说明
图1显示了实施例3制剂在剂量水平3S(17.5mg/70μL)、实施例2制剂在剂量水平2S(22.5mg/100μL)和比较例4口服-50mg(游离碱当量)的平均血浆浓度(ng/mL)。
图2显示实施例3制剂在剂量水平3B(17.5mg/70μL)*2(施用于每个鼻孔)、实施例2制剂在剂量水平2B(22.5mg/100μL)*2(施用于每个鼻孔)和比较例3口服100mg(游离碱当量)的平均血浆浓度(ng/mL)。
定义
本文所用的术语“约”是指20％的变化。本文使用的术语“大多约”是指10％的变化。在本发明的一些实施方案中，术语“约”可以优选地定义为“大多约”。
对于之前没有术语“约”或“大多约”的组合成分所述的量，并不表示所述术语没有变化，如普通技术人员将理解的那样，总是可能存在一定程度的通常与实验误差相关的可变性。
如本文所公开的，“单位剂量”可以填充在小瓶或容器中，通过使用合适的鼻喷雾器可以将其施用于人。小瓶可能含有一定体积的组合物，其具有多个“单位剂量”并以单次或多次喷雾递送单位剂量。
本文所用的术语“施用”是指将本文所述的组合物的单位剂量施用于人。技术人员将理解，所述单位剂量可通过单次喷雾施用于一个鼻孔。技术人员还将理解，所述单位剂量可单次喷雾施用于每个鼻孔，这与施用于两个鼻孔是同义的。根据需要，可以在重复的时间间隔内施用单位剂量。
本文所用的表述“包含他喷他多的速释组合物”是指口服施用的
浓度单位“％w/v”是基于组合物的总体积计算的指定成分的重量的量度。
如本文所述，他喷他多的药学上可接受的盐是酸加成盐，其中酸选自盐酸、氢溴酸、帕莫酸(embonic acid)、(2S,3S)-二苯甲酰基酒石酸、二苯甲酰酒石酸、癸二酸、1-羟基萘甲酸、磷酸、L-(+)-酒石酸、赖氨酸(lysinic acid)、L-赖氨酸、D-(+)-苹果酸、4-甲基苯磺酸、乙磺酸、苯甲酸、肉桂酸、L-(+)-乳酸、S-(+)-扁桃酸、(+)-樟脑-10-磺酸、葡萄糖酸、L-(+)-抗坏血酸、抗坏血酸、棕榈酸、萘-1,5-二磺酸、己酸、油酸、硬脂酸、龙胆酸、辛酸、癸酸、硝酸、乳清酸、粘酸、海藻酸和acesulfamic acid、烟酸、溴化氢、硫酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、马尿酸、乳酸、扁桃酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸、柠檬酸、乳酸。优选地，在本文所述的组合物中使用他喷他多的盐酸加成盐。
本文所用的术语“组合物”定义为溶液、悬浮液或分散体。
本文所用的术语“晶体生长抑制剂”定义为促进他喷他多的均质鼻用组合物形成并防止晶体形成的物质。
在本文所述术语的上下文中使用术语“一个/种”和“该”以及类似的提及应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾。
发明详述
以下段落详述了本发明的各种实施方案。为避免疑义，特别意图在这些段落中的任何一个(或其部分)中单独描述的任何特定特征可以与在一个或多个剩余段落(或其部分)中描述的一个或多个其他特征组合。换句话说，明确意图在以下每个段落(或其部分)中单独描述的特征代表可以单独地和/或与本发明的其他方面组合的本发明的方面。技术人员将理解，所要求保护的主题扩展到这些特征的组合，并且为了简洁起见，本文并未对这些进行详细叙述。
实施方案A
A1.一种单位剂量，其包含：他喷他多或其药学上可接受的盐，其量相当于约19.3mg他喷他多游离碱；和至少一种鼻用载体；其中，向人鼻内施用后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均Cmax值等于或大于通过向人口服施用速释组合物所达到的他喷他多平均Cmax值，所述速释组合物包含量相当于50mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐。
A2.根据A1的单位剂量，其中向人鼻内施用单位剂量提供的他喷他多平均Cmax值的范围为约40ng/mL至约65ng/mL。
A3.根据A1的单位剂量，其中通过所述鼻内施用单位剂量所达到的他喷他多平均Cmax值与通过所述口服施用所达到的他喷他多平均Cmax值的比值范围为约1.0至约2.0。
A4.根据A1的单位剂量，其中向人鼻内施用单位剂量提供的他喷他多平均AUC0-6值的范围为约115hr*ng/mL至约182hr*ng/mL。
A5.根据A1的单位剂量，其中通过所述鼻内施用单位剂量所达到的他喷他多平均AUC0-6值与通过所述口服施用所达到的他喷他多平均AUC0-6值的比值范围为约0.9至约1.7。
A6.根据A1的单位剂量，其中向人鼻内施用单位剂量提供的平均Tmax值为约1小时或更短。
A7.根据A1的单位剂量，其中向人鼻内施用单位剂量提供的平均Tmax值为约0.2小时至约0.8小时。
A8.根据A1的单位剂量，其中速释组合物包含盐酸他喷他多。
实施方案B
B1.一种单位剂量，其包含：他喷他多或其药学上可接受的盐，其量相当于约19.3mg他喷他多游离碱；和至少一种鼻用载体；其中，在向人的每个鼻孔鼻内施用后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均Cmax值等于或大于通过向人口服施用速释组合物所达到的他喷他多平均Cmax值，所述速释组合物包含量相当于约100mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐。
B2.根据B1的单位剂量，其中向人的每个鼻孔鼻内施用单位剂量提供的他喷他多平均Cmax值范围为约98ng/mL至约155ng/mL。
B3.根据B1的单位剂量，其中通过所述向每个鼻孔鼻内施用单位剂量所达到的他喷他多平均Cmax值与通过所述口服施用所达到的他喷他多平均Cmax值的比值范围为约1至约2。
B4.根据B1的单位剂量，其中向人的每个鼻孔鼻内施用单位剂量提供的他喷他多平均AUC0-6值的范围为约230hr*ng/mL至约365hr*ng/mL。
B5.根据B1的单位剂量，其中通过所述向人的每个鼻孔鼻内施用单位剂量所达到的他喷他多平均AUC0-6值与通过所述口服施用所达到的他喷他多平均AUC0-6值的比值范围为约0.9至约2.0。
B6.根据B1的单位剂量，其中向人的每个鼻孔鼻内施用单位剂量提供的Tmax值为约1小时或更短。
B7.根据B1的单位剂量，其中向人鼻内施用单位剂量提供的平均Tmax值为约0.2小时至约0.6小时。
B8.根据B1的单位剂量，其中速释组合物包含盐酸他喷他多。
实施方案C
C1.一种单位剂量，其包含：他喷他多或其药学上可接受的盐，其量相当于约19.3mg他喷他多游离碱；和至少一种鼻用载体，其中通过向人的一个鼻孔或两个鼻孔鼻内施用所述单位剂量用于治疗疼痛所达到的他喷他多的治疗功效相当于通过向人口服施用速释组合物所达到的治疗功效，所述速释组合物分别包含量相当于约50mg和约100mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐。
C2.一种治疗有需要的人的疼痛的方法，其包括：向人鼻内施用C1的单位剂量。
C3.一种治疗有需要的人的疼痛的方法，其包括：向人的每个鼻孔鼻内施用C1的单位剂量。
C4.根据C1的单位剂量，其中速释组合物包含盐酸他喷他多。
实施方案D
D1.一种治疗有需要的人的疼痛的方法，其包括：向人鼻内施用一剂量，所述剂量包含他喷他多或其药学上可接受的盐；其中所述剂量中他喷他多的量相当于约19.3mg他喷他多游离碱；并且其中在鼻内施用所述剂量后，通过所述鼻内施用所达到的他喷他多平均Cmax值等于或大于通过向人口服施用速释组合物所达到的他喷他多平均Cmax值，所述速释组合物包含量相当于50mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐。
D2.D1的方法，其包括向人鼻内施用所述剂量，其中通过所述鼻内施用所达到的他喷他多平均Cmax值的范围为约40ng/mL至约65ng/mL。
D3.D1的方法，其包括向人鼻内施用所述剂量，其中通过所述鼻内施用所达到的他喷他多平均Cmax值与通过所述口服施用所达到的他喷他多平均Cmax值的比值范围为约1.0至约2.0。
D4.D1的方法，其包括向人的每个鼻孔鼻内施用所述剂量，其中通过所述鼻内施用所达到的他喷他多平均Cmax值的范围为约98ng/mL至约155ng/mL。
D5.D4的方法，其包括向人的每个鼻孔鼻内施用所述剂量，其中通过所述鼻内施用所达到的他喷他多平均Cmax值与通过所述口服施用所达到的他喷他多平均Cmax值的比值范围为约2.5至约5.0。
D6.D1的方法，其包括向人鼻内施用所述剂量，其中通过所述鼻内施用所达到的Tmax值为小于约1小时。
D7.D1的方法，其包括向人鼻内施用所述剂量，其中通过所述鼻内施用所达到的Tmax值的范围为约0.2小时至约0.8小时。
D8.D1的方法，其包括向人鼻内施用所述剂量，其中通过所述鼻内施用所达到的他喷他多平均AUC0-6值的范围为约115hr*ng/mL至约182hr*ng/mL。
D9.D1的方法，其包括向人鼻内施用所述剂量，其中通过所述鼻内施用所达到的他喷他多平均AUC0-6值与通过所述口服施用所达到的他喷他多平均AUC0-6值的比值范围为约0.9至约1.7。
D10.D1的方法，其包括向人的每个鼻孔鼻内施用所述剂量，其中通过所述鼻内施用所达到的他喷他多平均AUC0-6值的范围为约230hr*ng/mL至约365hr*ng/mL。
D11.D1的方法，其包括向人的每个鼻孔鼻内施用所述剂量，其中通过所述鼻内施用所达到的他喷他多平均AUC0-6值与通过所述口服施用所达到的他喷他多平均AUC0-6值的比值范围为约1.5至约3.5。
D12.根据D1的方法，其中速释组合物包含盐酸他喷他多。
实施方案E
E1.一种治疗有需要的人的疼痛的方法，其包括：向人的每个鼻孔鼻内施用一剂量，所述剂量包含他喷他多或其药学上可接受的盐；其中所述剂量中他喷他多的量相当于约19.3mg他喷他多游离碱；并且其中在向每个鼻孔施用所述剂量后，通过所述鼻内施用所达到的他喷他多平均Cmax值等于或大于通过向人口服施用速释组合物所达到的他喷他多平均Cmax值，所述速释组合物包含量相当于100mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐。
E2.E1的方法，其中通过所述鼻内施用所达到的他喷他多平均Cmax值的范围为约98ng/mL至约155ng/mL。
E3.E1的方法，其中通过所述鼻内施用所达到的他喷他多平均Cmax值与通过所述口服施用所达到的他喷他多平均Cmax值的比值范围为约1.0至约2.0。
E4.E1的方法，其中通过所述鼻内施用所达到的Tmax值为小于约1小时。
E5.E1的方法，其中通过所述鼻内施用所达到的Tmax值的范围为约0.2小时至约0.6小时。
E6.E1的方法，其中通过所述鼻内施用所达到的他喷他多平均AUC0-6值的范围为约230hr*ng/mL至约365hr*ng/mL。
E7.E1的方法，其中通过所述鼻内施用所达到的他喷他多平均AUC0-6值与通过所述口服施用所达到的他喷他多平均AUC0-6值的比值范围为约0.9至约2.0。
E8.根据E1的方法，其中速释组合物包含盐酸他喷他多。
实施方案F
F1.一种用于治疗人类疼痛的鼻内组合物，其与包含治疗有效剂量的他喷他多或其药学上可接受的盐的速释口服组合物相比，提供剂量减少的他喷他多，所述鼻内组合物包含：治疗有效剂量的他喷他多或其药学上可接受的盐和药学上可接受的鼻用载体；其中，鼻内剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量与口服剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量的比值选自约1:1.5或更低、约1:2或更低、约1:2.5或更低、约1:3或更低和约1:3.5或更低；并且其中当施用于人时，鼻内剂量和口服剂量表现出基本上相同的生物利用度。
F2.根据F1的组合物，其中鼻内组合物通过在人体中产生与口服组合物基本上相同的他喷他多生物利用度来治疗人类疼痛。
F3.根据F1的组合物，其中口服剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量为约50至约150mg、或约50至约100mg、或约50至约75mg。
F4.根据F1的组合物，其中鼻内组合物和口服组合物各自包含盐酸他喷他多，并且其中口服剂量中盐酸他喷他多的量为约58至117mg，而鼻内剂量中盐酸他喷他多的量选自约15至约20mg、约20至约22.5mg、约22.5至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至40mg、约40mg至45mg和约45mg至50mg，并且其中口服组合物是速释组合物。
F5.根据F1的组合物，其中鼻内组合物包含盐酸他喷他多和鼻用载体。
F6.根据F1的组合物，其中在向人施用单剂量后测量鼻内剂量和口服剂量的生物利用度。
F7.根据F1的组合物，其中鼻内组合物用于缓解中度至重度疼痛，优选急性疼痛。
F8.根据F1的组合物，其中速释口服组合物包含盐酸他喷他多。
实施方案G
G1.一种用于治疗人的疼痛的鼻内组合物，其提供与包含治疗有效剂量的他喷他多或其药学上可接受的盐的速释口服组合物提供的治疗功效基本上相同的治疗功效，所述鼻内组合物包含：治疗有效剂量的他喷他多或其药学上可接受的盐和药学上可接受的鼻用载体；其中，鼻内剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量与口服剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量的比值选自约1:1.5或更低、约1:2或更低、约1:2.5或更低、约1:3或更低和约1:3.5或更低；并且其中当施用于人时，鼻内剂量和口服剂量表现出基本上相同的生物利用度。
G2.根据G1的组合物，其中口服剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量为约50至约150mg、或约50至约100mg、或约50至约75mg。
G3.根据G1的组合物，其中鼻内组合物和口服组合物各自包含盐酸他喷他多，并且其中口服剂量中盐酸他喷他多的量为约58至约117mg，而鼻内剂量中盐酸他喷他多的量选自约15至约20mg、约20至约22.5mg、约22.5至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至40mg、约40mg至约45mg和约45mg至约50mg，并且其中口服组合物是速释组合物。
G4.根据G1的组合物，其中鼻内组合物包含盐酸他喷他多和鼻用载体。
G5.根据G1的组合物，其中在向人施用单剂量后测量鼻内剂量和口服剂量的生物利用度。
G6.根据G1的组合物，其中鼻内组合物用于缓解中度至重度疼痛，优选急性疼痛。
G7.根据G1的组合物，其中速释口服组合物包含盐酸他喷他多。
实施方案H
H1.一种试剂盒，其用于向人施用他喷他多或其药学上可接受的盐以治疗疼痛同时提供与包含治疗有效剂量的他喷他多或其药学上可接受的盐的速释口服组合物相比剂量减少的他喷他多，所述试剂盒包括：(i)用于鼻内施用的组合物，其包含治疗有效剂量的他喷他多或其药学上可接受的盐和药学上可接受的鼻用载体；和(ii)配备有喷雾泵的容器，所述喷雾泵适于将所述组合物递送到人的一个鼻孔或每个鼻孔中，其中所述容器被配置成使其以一次喷雾或两次喷雾递送治疗有效剂量，并且其中鼻内剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量与口服剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量的比值选自约1:1.5或更低、约1:2或更低、约1:2.5或更低、约1:3或更低和约1:3.5或更低，并且其中当施用于人时，鼻内剂量和口服剂量表现出基本上相同的生物利用度。
H2.根据H1的试剂盒，其中喷雾泵是计量的多剂量喷雾泵，其适于以一次喷雾递送治疗有效的鼻内剂量。
H3.根据H1的试剂盒，其中口服剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量为约50至约150mg、或约50至约100mg、或约50至约75mg。
H4.根据H1的试剂盒，其中鼻内组合物和口服组合物各自包含盐酸他喷他多，其中口服剂量中盐酸他喷他多的量为约58至约117mg，而鼻内剂量中盐酸他喷他多的量选自约15至约20mg、约20至约22.5mg、约22.5至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg和约45mg至约50mg，并且其中口服组合物是速释组合物。
H5.根据H1的试剂盒，其中鼻内剂量缓解中度至重度疼痛，优选急性疼痛。
H6.根据H1的试剂盒，其中所述组合物包含他喷他多或盐酸他喷他多的水溶液。
H7.根据H1的试剂盒，其中在向人施用单剂量后测量鼻内剂量和口服剂量的生物利用度。
H8.根据H1的试剂盒，其中速释口服组合物包含盐酸他喷他多。
实施方案I
I1.一种治疗有需要的人的疼痛的方法，其提供与施用包含治疗有效剂量的他喷他多或其药学上可接受的盐的速释口服组合物相比剂量减少的他喷他多，所述方法包括：向所述人鼻内施用一种组合物，所述组合物包含治疗有效剂量的他喷他多或其药学上可接受的盐和药学上可接受的鼻用载体；其中鼻内剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量与口服剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量的比值选自约1:1.5或更低、约1:2或更低、约1:2.5或更低、约1:3或更低和约1:3.5或更低；并且其中当施用于人时，鼻内剂量和口服剂量表现出基本上相同的生物利用度。
I2.根据I1的方法，其中所述方法通过在人体中产生与口服组合物基本上相同的他喷他多的生物利用度来治疗疼痛。
I3.根据I1的方法，其中口服剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量为约50至约150mg、或约50至约100mg、或约50至约75mg。
I4.根据I1的方法，其中鼻内组合物和口服组合物各自包含盐酸他喷他多，并且其中口服剂量中他喷他多的量为约58至约117mg，而鼻内剂量中他喷他多的量选自约15至约20mg、约20至约22.5mg、约22.5至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg和约45mg至约50mg，并且其中口服组合物是速释组合物。
I5.根据I1的方法，其中鼻内组合物包含盐酸他喷他多和鼻用载体。
I6.根据I1的方法，其中在向人施用单剂量后测量鼻内剂量和口服剂量的生物利用度。
I7.根据I1的方法，其中所述方法缓解中度至重度疼痛，优选急性疼痛。
I8.根据I1的方法，其中所述速释口服组合物包含盐酸他喷他多。
实施方案J
J1.一种治疗人的疼痛的方法，其提供的治疗效果基本上等于通过施用包含治疗有效剂量的他喷他多或其药学上可接受的盐的速释口服组合物提供的治疗效果，所述方法包括：向所述人鼻内施用一种组合物，所述组合物包含治疗有效剂量的他喷他多或其药学上可接受的盐和药学上可接受的鼻用载体；其中鼻内剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量与口服剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量的比值选自约1:1.5或更低、约1:2或更低、约1:2.5或更低、约1:3或更低和约1:3.5或更低；并且其中鼻内剂量和口服剂量。
J2.根据J2的方法，其中口服剂量中基于他喷他多游离碱的量的他喷他多的量为约50至约150mg、或约50至约100mg、或约50至约75mg。
J3.根据J1的方法，其中鼻内组合物和口服组合物各自包含盐酸他喷他多，并且其中口服剂量中盐酸他喷他多的量为约58至约117mg，而鼻内剂量中盐酸他喷他多的量选自约15至约20mg、约20至约22.5mg、约22.5至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至40mg、约40mg至45mg和约45mg至约50mg，并且其中口服组合物是速释组合物。
J4.根据J1的方法，其中鼻内组合物包含盐酸他喷他多和鼻用载体。
J5.根据J1的方法，其中在向人施用单剂量后测量鼻内剂量和口服剂量的生物利用度。
J6.根据J1的方法，其中所述方法缓解中度至重度疼痛，优选急性疼痛。
J7.根据J1的方法，其中速释口服组合物包含盐酸他喷他多。
实施方案K
K1.一种提高人体内他喷他多生物利用度的方法，其包括向所述人鼻内施用一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效剂量的他喷他多或其药学上可接受的盐和药学上可接受的鼻用载体，其中与等剂量的包含治疗有效剂量的他喷他多或其药学上可接受的盐的速释口服组合物的生物利用度相比，鼻内剂量的生物利用度提高。
K2.根据K1的方法，其中鼻内施用后他喷他多的平均AUC0-6与口服施用后他喷他多的平均AUC0-6的比值选自至少约1.5:1、至少约2:1、至少约2.5:1、至少约3:1和至少约3.5:1。
K3.根据K1的方法，其中鼻内组合物包含盐酸他喷他多和鼻用载体。
K4.根据K1的方法，其中在向人施用单剂量后测量鼻内剂量的平均AUC0-6和口服剂量的平均AUC0-6。
K5.根据K1的方法，其中速释口服组合物包含盐酸他喷他多。
在总体的实施方案中，根据上文所述的任何实施方案的单位剂量、剂量或治疗有效剂量可以包含相当于约15mg至约20mg他喷他多游离碱或其间的任何值包括例如15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5…..直到20.0mg的量的盐酸他喷他多。
组合物
本文公开的组合物含有他喷他多或其药学上可接受的盐，其量相当于约0.9至约49.9％w/v的他喷他多游离碱，或其间的任何值，包括例如1.0、1.1、1.2.…直到15、15.1、15.2…直到19.3、19.4、19.5…直到21.5、21.6、21.7…直到33.1、33.2、33.3…直到49.9％w/v。本文例示的组合物含有量为15％w/v、19.3％w/v、21.5％w/v和33.1％w/v的他喷他多游离碱。最优选地，组合物含有约19.3％w/v的他喷他多游离碱。
根据任何实施方案的组合物或单位剂量包含选自粘膜粘附剂、增溶剂、甜味剂、防腐剂、调味剂和溶媒(vehicle)的鼻用载体(或药学上可接受的鼻用载体)。
粘膜粘附剂的实例包括但不限于如聚丙烯聚合物如卡波姆、聚卡波非、羧甲基纤维素或其药学上可接受的盐、微晶纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(即羟丙甲纤维素)、甲基纤维素、泊洛沙姆、黄原胶、海藻酸盐、明胶，单独的或其任何组合。优选的粘膜粘附剂选自羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素或其药学上可接受的盐。
本文公开的鼻用组合物含有约0.05至约5％w/v的粘膜粘附剂或其间的任何值，包括例如0.1、0.15、0.2、0.25、0.30、0.35、0.4…直到5％w/v。本文例示的粘膜粘附剂的量为约0.1％w/v的羟丙基甲基纤维素。
增溶剂(或晶体生长抑制剂)的实例包括但不限于d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆，Pluronic，如泊洛沙姆188)、PEO-PLLA二嵌段共聚物、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、环糊精，羟丙基β环糊精(hydroxypropyl betadex)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚维酮、磺丁基醚-b-环糊精、三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇酯(脱水山梨糖醇脂肪酸酯)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20或聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯，单独的或其组合。优选的增溶剂是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，如泊洛沙姆188。
观察到，当储存延长的持续时间(超过3天)时，溶液中他喷他多的浓度增加导致晶体形成。这使得制剂不均匀，并因此不适合用于鼻施用。这种晶体生长可能进一步导致药物的治疗效果改变。增溶剂可以起到晶体生长抑制剂的作用，这允许生产具有更高浓度并且允许长期储存的组合物。
本文公开的鼻用组合物含有约0.2至约10.0％w/v的增溶剂或其间的任何值，包括例如0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9…直到10.0％w/v。本文例示的增溶剂的量为约0.6％w/v。
甜味剂选自包含以下的组：阿斯巴甜、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、干燥的转化糖、右旋糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、左旋糖、麦芽糖、纽甜、三氯蔗糖、纽甜及其混合物。优选的甜味剂是三氯蔗糖。另一种优选的甜味剂是纽甜。
本文公开的鼻用组合物含有约0.1％至约1％的甜味剂或其间的任何值，包括例如0.2、0.3、0.4、0.5、0.6…直到1.0％w/v。本文中例示的甜味剂的量为约0.5％w/v。
合适的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苯甲酸钠，对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，苯甲醇、苯乙醇、苄索氯铵、氯丁醇、山梨酸钾或其组合。优选的防腐剂是苯扎氯铵。
本文公开的鼻用组合物含有约0.01至约1％w/v的防腐剂或其间的任何值，包括例如0.02、0.03、0.04、0.05…直到0.1，和0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、直到1％w/v。本文例示的甜味剂的量为约0.5％w/v。
调味剂的实例包括但不限于调味茴香、调味苹果、调味杏、调味香蕉、调味苦味掩味剂(flavor bitter mask)、调味奶油薄荷(flavor buttermint)、调味柑橘、调味橙、调味薄荷醇薄荷、调味薄荷、调味胡椒薄荷、调味绿薄荷，单独的或以其任何组合。优选的调味是调味绿薄荷。
本文公开的鼻用组合物含有约0.01％w/v至约0.5％w/v的调味剂或其间的任何值，包括例如0.02、0.03、0.04、0.05、0.6、0.07、0.08、0.09、0.10…直到0.5％w/v。本文例示的调味剂的量为约0.1％w/v。
溶媒的实例包括但不限于盐水、水、右旋糖或其组合。优选的溶媒是纯化水。溶媒的量取决于在鼻用组合物中存在的其他成分的量。溶媒的量是构成指定体积所需的足够的量(q.s.)。
本文所述的组合物的pH可以为约3.0至约7.4，以及其间的所有值，包括例如4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7…直到7.4。本文所述的组合物的优选pH可以为约4.5。可以使用pH调节剂包括例如盐酸或氢氧化钠来调节pH。在某种情况下，以优选不会刺激鼻粘膜的量包括缓冲剂可能是有用的。缓冲剂包括抵抗pH变化的试剂。示例性缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐、乙酸盐或磷酸盐。更优选的缓冲剂选自柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠和/或其组合。
因此，根据本文公开的任何实施方案的单位剂量或组合物包含量相当于约19.3％w/v他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐和鼻用载体，其中鼻用载体选自约0.05至约5％w/v的粘膜粘附剂；约0.2至约10.0％w/v的增溶剂；约0.1％至约1％的甜味剂；约0.01至约1％w/v的防腐剂；约0.01％w/v至约0.5％w/v的调味剂以及足够量的水溶媒。优选地，单位剂量或组合物包含选自羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素或其药学上可接受的盐的粘膜粘附剂，增溶剂包含泊洛沙姆，选自三氯蔗糖和纽甜的甜味剂，防腐剂包含苯扎氯铵，并且调味剂包含绿薄荷调味。
最优选地，根据任何实施方案的单位剂量或组合物包含选自约0.1％w/v羟丙基甲基纤维素、约0.6％w/v泊洛沙姆、约0.5％w/v甜味剂、约0.02％w/v防腐剂以及足量的水溶媒的鼻用载体。
本文所述的组合物与速释口服组合物相比提供了快速起效，其中与口服施用相比，可在更短的时间内达到Cmax。本文公开的组合物或单位剂量提供的平均Cmax值的范围为约40ng/mL至约65ng/mL或约98ng/mL至约155ng/mL；平均AUC0-6值的范围为约115hr*ng/mL至约182hr*ng/mL或约230hr*ng/mL至约365hr*ng/mL；以及Tmax值为约1小时或更短。
本文公开的组合物以约25μL至约150μL或其间的任何值，包括例如30μL、35μL、40μL…直到70μL、75μL、80μL…直到100μL、105μL、110μL…直到150μL的体积提供用于单位剂量。本文所述的示例性实施方案将约70μL或约100μL或约140μL的单位剂量施用于一个或两个鼻孔。当鼻内施用时，本文所述的组合物或单位剂量具有在约2.5cm处测量时椭圆度比为约1至约2、或约1至约1.5、或约1至约1.3的喷雾，并且其中喷雾产生的液滴中少于约10％、优选少于约5％、更优选少于约2％具有小于约10μm的直径。
本文所述的组合物或单位剂量在鼻内施用时具有喷雾，所述喷雾包含液滴雾，所述液滴中少于约10％、优选少于约5％、更优选少于约2％具有小于约10μm的直径，并且其中液滴的特征在于(i)Dv(50)为约40μm至约150μm，优选约50μm至约120μm；和/或(ii)Dv(90)为小于约350μm。采用使用激光衍射法测量液滴尺寸分布。
本文所述的试剂盒可以进一步包括使用说明，例如以插页或标签的形式。
本文所述的组合物或单位剂量可用于治疗疼痛，特别是急性疼痛。急性疼痛选自但不限于爆发性癌症疼痛、牙痛或与医疗状况相关的疼痛，所述医疗状况包括日间护理手术、阑尾切除术、胆囊切除术、插钉术、骨折镶片术(plating)、断裂骨的固定、烧伤敷料、空肠造口敷料和伤口敷料。
本文描述了制备组合物的方法。组合物可以是具有合适粒径的干粉形式或可以是液体形式。优选地，单位剂量或组合物是液体形式，其可以是悬浮液、溶液或分散体。该方法包括将他喷他多或其药学上可接受的盐与至少一种鼻用载体混合的步骤。他喷他多或其药学上可接受的盐和鼻用载体可以任何顺序混合以制备最终混合物、溶液、悬浮液或分散体。在一个实施方案中，通过以下来制备组合物或单位剂量：混合粘膜粘附剂和增溶剂以制备溶液或分散体；向所述溶液或分散体加入他喷他多或其药学上可接受的盐。任选地，使用合适的干燥技术包括冷冻干燥或喷雾干燥来干燥溶液或分散体。
本文所述的组合物或单位剂量可通过鼻喷雾器或任何合适的鼻腔施用器施用。鼻用组合物可以具有多剂量容器或单位剂量容器，优选在多剂量容器中。
实施例
通过以下实施例说明本发明的各方面。
实施例1-4.盐酸他喷他多制剂
a填充在具有指定体积的鼻喷雾泵的多剂量容器中。
示例性实施方案中各自的盐酸他喷他多浓度为：实施例1(175mg/mL)、实施例2(225mg/mL)、实施例3(250mg/mL)和实施例(385mg/mL)。在某些情况下，在各个示例性实施方案中确定他喷他多的浓度是方便的。这可以通过将盐酸他喷他多的浓度乘以他喷他多游离碱的分子量(221.34mg/mmol)，然后除以盐酸他喷他多的分子量(257.80mg/mmol)来实现。根据这种关系，示例性实施方案中各自的他喷他多(游离碱)浓度为：实施例1(150.3mg/mL)、实施例2(193.2mg/mL)、实施例3(214.6mg/mL)和实施例4(330.6mg/mL)。
步骤：将表格所列量的羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)溶解于纯化水中。将泊洛沙姆188加入到获得的溶液中并搅拌以形成均质溶液。在获得的溶液中，加入纽甜。将盐酸他喷他多溶解在所获得的溶液中，然后加入苯扎氯铵和novamint绿薄荷调味剂。溶液的体积用纯化水补足。
喷雾模式
a使用的泵：Aptar 100μL CPS泵(在2.5cm和5cm距离处)。
b使用的泵：Aptar 140μL CPS泵(在2.5cm和5cm距离处)。
通过激光衍射测定的液滴尺寸分布(DSD)
a100μL泵。b70μL泵。c140μL泵。
装置参数的影响：对每种组合物观察到的喷雾模式显示椭圆度比为约1，这表示在不同的施用距离下喷雾模式保持相同，并且这确保了液滴在鼻孔中的有效分布并从而减少吸收的可变性。对每种组合物观察到的液滴尺寸分布(DSD)值显示出有效的液滴尺寸形成。通常，较小的液滴倾向于沉积在鼻粘膜中的下鼻甲中，其具有比中鼻甲和上鼻甲更慢的清除率，对于全身递送而言，总是优选在中鼻甲中进行最大沉积。
口服制剂的单剂量PK参数(来源 FDA临床药理学和生物药剂学综述(“CPBR”)中的NDA 22-304)
a CPBR的2.3.2.2章节(研究KF5503/08)。
b使用比例和延伸误差由21.5mg值计算的剂量标准化(DN)值。
c CPBR的2.2.5.3章节(研究HP5503/13)。
d使用比例和延伸误差由100mg值计算的DN值。
50-mg剂量的他喷他多游离碱相当于58.24-mg剂量的盐酸他喷他多，而100-mg剂量的他喷他多游离碱相当于116.48-mg盐酸他喷他多。
鼻施用后的药代动力学数据
出于以下目的在人体中测试制剂：(i)与口服施用相比，鼻内途径的剂量减少；(ii)施用体积的影响；(iii)浓度的影响；(iv)表面积的影响。
在药代动力学(PK)研究中，对4个组、每组8(6+2)个健康成人给予如下所述的鼻内剂量水平。
在施用前和施用后直到16小时收集样品。使用LC-MS/MS分析样品的他喷他多含量。来自该研究的PK数据显示在下表中。
制剂实施例2和3的药代动力学数据
图1显示了施用以下制剂后的平均血浆浓度(ng/mL)：(i)实施例3制剂，在剂量水平3S下，使用70μL的剂量体积将17.5mg盐酸他喷他多(相当于15mg他喷他多游离碱)施用于单个(S)鼻孔；(ii)实施例2制剂，在剂量水平2S下，使用100μL的剂量体积将22.5mg盐酸他喷他多(相当于19.3mg他喷他多游离碱)施用于单个(S)鼻孔；和(iii)比较例4(口服施用含有50mg他喷他多游离碱的速释组合物)。
图2显示了施用以下制剂后的平均血浆浓度(ng/mL)：(i)实施例3制剂，在剂量水平3B下，每个鼻孔使用70μL的剂量体积将17.5mg盐酸他喷他多施用于两个(B)鼻孔(总剂量：35mg盐酸他喷他多(相当于30mg他喷他多游离碱))；(ii)实施例2制剂，在剂量水平2B下，每个鼻孔使用100μL的剂量体积将22.5mg盐酸他喷他多施用于两个(B)鼻孔(总剂量：45mg盐酸他喷他多(相当于38.6他喷他多游离碱))；和(iii)比较例3(口服施用含有100mg他喷他多游离碱的速释组合物)。
基于与比较例1相比剂量水平2S显示的结果，可以看出剂量水平S下的单剂量(即，19.3mg他喷他多游离碱)达到50.78±41.0ng/mL的最大血浆浓度，而相同量的口服施用的他喷他多达到约15.3ng/mL的Cmax。因此，通过鼻内施用剂量水平2S所达到的平均Cmax值比通过向人口服施用单剂量的速释组合物所达到的平均Cmax大至少约2倍，所述速释组合物包含量相当于约19.3mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐。更具体地，通过鼻内施用剂量水平2S所达到的平均Cmax值比通过向人口服施用单剂量的速释组合物所达到的平均Cmax大了约3倍，所述速释组合物包含量相当于约19.3mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐。
基于分别与比较例4和3相比剂量水平2S和2B显示的结果，可以容易地确定以下结论。相比于口服制剂，采用鼻内制剂实现早期起效。对剂量水平2S(实施例2，总剂量为22.5mg盐酸他喷他多(相当于19.3mg他喷他多游离碱))观察到的PK参数与对比较例4(口服制剂50mg他喷他多游离碱)标准化的PK参数相当。对剂量水平2B(实施例2制剂，总剂量为45mg盐酸他喷他多(相当于38.6mg他喷他多游离碱))观察到的PK参数与对比较例3(口服制剂100mg他喷他多游离碱)观察到的PK参数相当。
本领域技术人员可以做出仍被本发明所涵盖的替代实施方案、实施例和修改；特别是根据前述教导。此外，应该理解的是，用于描述本发明的术语旨在词语的性质为描述性而不是限制性。
本领域技术人员还将理解，可以在不脱离本发明的范围和精神的情况下配置上述优选和替代实施例的各种改编和修改。因此，应该理解的是，在本文描述的实施方案的范围内，本发明可以以不同于如本文具体描述的那样的方式实施。

Claims (19)

1.一种鼻内组合物，其包含他喷他多或其药学上可接受的盐和至少一种鼻用载体；其中所述组合物的单位剂量包含量相当于约19.3mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中在向人鼻内施用后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均Cmax值等于或大于通过向人口服施用单剂量的速释组合物所达到的他喷他多平均Cmax值，所述速释组合物包含量相当于50mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中在向人鼻内施用后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均Cmax值的范围为约40ng/mL至约65ng/mL。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中在向人鼻内施用后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均AUC0-6值的范围为约115hr*ng/mL至约182hr*ng/mL。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中在向人的每个鼻孔鼻内施用单位剂量后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均Cmax值等于或大于通过向人口服施用单剂量的速释组合物所达到的他喷他多平均Cmax值，所述速释组合物包含量相当于约100mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中在向人的每个鼻孔鼻内施用单位剂量后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均Cmax值的范围为约98ng/mL至约155ng/mL。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中在向人的每个鼻孔鼻内施用单位剂量后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均AUC0-6值的范围为约230hr*ng/mL至约365hr*ng/mL。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中在向人鼻内施用后，通过所述单位剂量所达到的平均Tmax值为约1小时或更短。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中在向人鼻内施用后，通过所述单位剂量所达到的平均Tmax值为约0.2小时至约0.8小时。
10.一种鼻内组合物，其包含他喷他多或其药学上可接受的盐和至少一种鼻用载体；其中所述组合物的单位剂量包含量相当于约19.3mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐，其中通过在人体中向一个鼻孔或两个鼻孔鼻内施用所述单位剂量以治疗疼痛所达到的他喷他多的治疗功效相当于通过向人口服施用速释组合物所达到的治疗功效，所述速释组合物分别包含量相当于约50mg和约100mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐。
11.一种鼻内组合物，其用于治疗疼痛，所述鼻内组合物包含他喷他多或其药学上可接受的盐和至少一种鼻用载体；其中所述组合物的单位剂量包含量相当于约19.3mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐，其中组合物通过鼻内施用。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中在向人鼻内施用后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均Cmax值等于或大于通过向人口服施用单剂量的速释组合物所达到的他喷他多平均Cmax值，所述速释组合物包含量相当于50mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中在向人鼻内施用后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均Cmax值的范围为约40ng/mL至约65ng/mL。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中在向人鼻内施用后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均AUC0-6值的范围为约115hr*ng/mL至约182hr*ng/mL。
15.根据权利要求11所述的组合物，其中在向人的每个鼻孔鼻内施用单位剂量后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均Cmax值等于或大于通过向人口服施用单剂量的速释组合物所达到的他喷他多平均Cmax值，所述速释组合物包含量相当于100mg他喷他多游离碱的他喷他多或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中在向人的每个鼻孔鼻内施用单位剂量后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均Cmax值的范围为约98ng/mL至约155ng/mL。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中在向人的每个鼻孔鼻内施用单位剂量后，通过所述单位剂量所达到的他喷他多平均AUC0-6值的范围为约230hr*ng/mL至约365hr*ng/mL。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述鼻用载体选自约0.05至约5％w/v的粘膜粘附剂；约0.2至约10.0％w/v的增溶剂；约0.1％至约1％的甜味剂；约0.01至约1％w/v的防腐剂；约0.01％w/v至约0.5％w/v的调味剂以及足量的水溶媒。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中粘膜粘附剂选自羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素或其药学上可接受的盐，增溶剂包含泊洛沙姆，甜味剂选自三氯蔗糖和纽甜，防腐剂包含苯扎氯铵，并且调味剂包含绿薄荷调味剂。
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