CN110183505A - 用于改善心肌梗塞导致的心电st段变化的药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于改善心肌梗塞导致的心电ST段变化的3‑(3‑噻吩基乙炔基)‑雌‑1,3,5(10)‑三烯‑17‑酮。试验结果表明，所述化合物能够使得心肌梗塞大鼠心电ST段的抬高明显下降，心肌梗塞面积大幅缩小，因此有望发展成为新型的预防和治疗心肌梗塞的药物。

Description

用于改善心肌梗塞导致的心电ST段变化的药物

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地，本发明涉及一种用于改善心肌梗塞导致的心电ST段变化的药物。

背景技术

心电图(ECG)是用于评估患者的心脏健康的主要生理测量。ECG采用引起心肌的循环收缩和舒张的规律性模式来测量通过心脏所传播的电脉冲。

一个正常心脏的电激动起源于窦房结，最先激动心房，当左、右心房兴奋时，心电图仪记录下一个时间较短的圆头的正波，称为P波。此后，有一个波群，波群中第一个向下的小且尖的负波，称为Q波，其后是狭窄而高耸的向上非常大的尖的正波，称为R波，紧接的又是向下的一个尖大的负波，称为S波。这三个紧密相连的波被称为QRS波群。QRS波群反映了左右心室的电兴奋。ORS波群之后，有一个持续时间比较长的圆头正波，称为T波。这样，心电图的各间期就赋予了相应的生理意义和病理意义：“PR间期”代表心房开始兴奋至心室开始兴奋的时间，测量时从P波开始至QRS波开始的时间。“ST间期”自QRS波终点至T波的起点，为一条平线。而“QT间期”自QRS波起点至T波终点，反映了心室从兴奋开始至结束的时间。

心电ST段常见改变分为ST段的抬高和压低。ST段抬高，常见于急性心包炎、心肌损伤、心肌梗塞的急性期等。ST段的压低，常见于冠心病、心绞痛、心肌病(扩张型、肥厚型、限制型)等。

心肌梗塞是指心肌的缺血性坏死，其是在冠状动脉病变的基础上，冠状动脉的血流急剧减少或中断，使相应的心肌出现严重而持久地急性缺血，最终导致心肌的缺血性坏死。发生急性心肌梗塞的病人，在临床上常有持久的胸骨后剧烈疼痛、发热、白细胞计数增高、血清心肌酶升高以及心电图反映心肌急性损伤、缺血和坏死的一系列特征性演变，并可出现心律失常、休克或心力衰竭，属冠心病的严重类型。心肌梗塞的原因，多数是冠状动脉粥样硬化斑块或在此基础上血栓形成，造成血管管腔堵塞所致。

甾体激素是一类重要的化合物，它们调节人体内的许多过程，其合成衍生物通常表现出针对各种受体的生物学和药理学活性，因此代表了新药物开发中的新结构。甾体激素衍生物在抗病毒、抗肿瘤等方面具有积极作用。噻吩是含硫的杂环化合物，其广泛分布于Asteraceas科(菊科)的许多种中，这些植物中的多种具有已知的医药用途。式(I)所示的3-(3-噻吩基乙炔基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮是一种甾体激素的人工合成衍生物，据报道，其对于组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)和肠碱性磷酸酶(IAP)具有明显抑制作用，有望应用于治疗软组织骨化异常和脂质异常：

本申请人在研究治疗心肌梗塞药物的过程中发现，该化合物具有优异的预防和治疗心肌梗塞的作用，特别体现在对于心电ST段变化的改善上。

发明内容

本发明提供了一种用于改善心肌梗塞导致的心电ST段变化的化合物，所述化合物具有以下式(I)所示的结构，其化学名称为：3-(3-噻吩基乙炔基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮：

本发明的目的还在于提供包含所述式(I)化合物作为药物活性成分的药物组合物。

在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或辅剂。

本发明的药用组合物可以口服给药、直肠给药、非肠道给药、口腔含化或局部给药，优选口服给药。

优选的本发明药物组合物是口服给药形式的。本发明的固体组合物优选以单位剂量形式制备，并且为已知的药剂形式例如片剂和胶囊剂。片剂可以合适地按下法制备：在崩解剂和润滑剂存在下将有效组合物与任一惰性稀释剂混合，并用已知方法将所述组合物压制成片剂。如果需要，可以提供合适的片剂，例如用已知方法制备肠溶包衣片。同样，含有任选小粒形式的有效组合物的胶囊剂可以按一般的方法制备，如果需要，可以按已知方法提供肠溶包衣胶囊剂。片剂可以按本领域已知的方法进行配制，以便使本发明化合物控制释放。口服给药的其他组合物还包括含有本发明化合物在一植物油中的油混悬液剂或水溶液剂或水混悬液剂。

当为固体组合物时，本发明的药物组合物优选含有1～99wt％活性成分；1～95wt％稀释剂；0.1～10wt％崩解剂；0.1～10wt％润滑剂；以及任选的0.1～15wt％粘合剂和任选的0.1～10wt％助流动剂。

在本发明的一个优选的实施方案中，合适的稀释剂包括乳糖、磷酸三钙、糊精、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、改性淀粉、硫酸钙或它们的混合物，优选乳糖、磷酸三钙、微晶纤维素、淀粉。合适的崩解剂包括玉米淀粉、淀粉羟基乙酸钠、低取代的羟丙基纤维素、海藻酸、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠或它们的混合物，优选玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化植物油或它们的混合物，优选硬脂酸镁、硬脂酸。合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素、淀粉或它们的混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮，优选聚乙烯吡咯烷酮。合适的助流剂包括滑石粉、胶性二氧化硅或它们的混合物。熟悉本技术领域的专业人员明白，具体的赋形剂可以执行一项以上的作用，例如玉米淀粉可以作为稀释剂、粘合剂、或者也可以作为崩解剂。

口服给药的本发明药物组合物还包括液体装填物的药物组合物，例如粘稠的液体装填物、液体糊状装填物或触变性液体装填物；控释剂型药物组合物，例如快速释放制剂如可溶性颗粒剂或装有熔化物的快速释放胶囊，延释配方如具有肠包衣(如邻苯二甲酸醋酸纤维素，尤其是缓释制剂)；加到水中形成泡腾溶液的固体组合物或混悬液剂。

本发明药物组合物的合适剂型还包括直肠给药形式的，例如以聚乙二醇或半合成的甘油酯为基质的栓剂。栓剂形式的组合物优选含有1～30wt％活性成分和70～99wt％载体，这里载体选自包括聚乙二醇或半合成的甘油酯的基质。

本发明药物组合物的合适剂型还包括喷雾剂，其可以按下法制备：将有效组合物溶解或混悬在液体介质中，所述喷雾剂还可以含有其他成分，例如稳定剂、缓冲剂、矫味剂、甜味剂、着色剂和防腐剂。例如，喷雾剂可以通过将水溶性成分溶解在水中以及非水溶性成分溶解在共溶剂(如醇)中而制得。然后将上述两相混合，得到的混合物过滤，并将滤液置于分配容器中。所述分配容器可以装有一计量的、手工操作的喷雾装置，或者分配容器中可以含有加压的抛射剂并装有一合适的分配阀门。该喷雾剂和分配容器适用于鼻喷雾给药。

本发明药物组合物可以以含水注射剂的形式使用，所述制剂包括用于将含水注射剂的pH调节在约3.5至约5的酸性缓冲剂。适用的酸性缓冲剂的实例包括酸，如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等，和有机酸，如草酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙烷磺酸等。也可以使用上述酸的酸式盐。优选的酸为酒石酸、柠檬酸和盐酸。最优选酒石酸。注射剂的pH为约3.5至约5.5，优选约4.2至约4.8，最优选约4.5。制备注射剂时，如果需要，可用碱如碱金属氢氧化物，如NaOH、KOH或LiOH，优选NaOH，或碱土金属氢氧化物，如Mg(OH)₂或Ca(OH)₂调节pH。以注射剂的总重量计，含水注射剂中活性化合物的用量为约0.1至约2.5wt％，优选约0.2至约1.5wt％。

在本发明的一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含：式(I)化合物、玉米淀粉、干燥的玉米淀粉、硬脂酸。

在本发明的一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含：式(I)化合物、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸。

在本发明的一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含：式(I)化合物、磷酸三钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸。

在本发明的一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含：式(I)化合物、玉米淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸。

在本发明的一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含：式(I)化合物、玉米淀粉、预凝淀粉、胶性二氧化硅、硬脂酸镁。

在本发明的一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含：式(I)化合物、乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、胶性二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁。

有效剂量的本发明化合物取决于病情的严重程度，患者的症状以及给药的次数和途径。单位剂量一般应含有2～1000mg，并且优选含有5～500mg，具体例如5、10、15、20、25、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg。组合物可以每天给药1次或多次。

本发明的目的还在于提供一种治疗心肌梗塞的方法，所述方法包括向有需要的个体提供有效量的本发明式(I)化合物。在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了一种改善心肌梗塞导致的心电ST段变化的方法，所述方法包括向有需要的个体提供有效量的本发明式(I)化合物。

本发明的目的还在提供本发明式(I)化合物在制备药物中的应用。在本发明的一个实施方案中，所述药物用于治疗心肌梗塞。在本发明的一个实施方案中，所述药物用于改善心肌梗塞导致的心电ST段变化。

在本发明的一个优选的实施方案中，所述心肌梗塞为急性心肌梗塞。

有益效果

本申请人发现了式(I)所示的3-(3-噻吩基乙炔基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮在预防和治疗心肌梗塞方面的优异效果，经过实验验证，所述化合物能够使得心肌梗塞大鼠心电ST段的抬高明显下降，心肌梗塞面积大幅缩小，因此有望发展成为新型的预防和治疗心肌梗塞的药物。

具体实施方式

实施例详细说明本发明，下面的实施例仅作为例子。

应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。

药理活性试验：

1.式(I)化合物对冠脉结扎致急性心肌梗塞的心电ST段的影响

取体重200～220g的Wistar大鼠50只，随机分为5组，每组10只，各组分别为：假手术组、模型组、式(I)化合物低剂量组(10mg/kg)、式(I)化合物中剂量组(20mg/kg)和式(I)化合物高剂量组(30mg/kg)；每天给药一次，连续给药7天。7天后将大鼠用戊巴比妥腹腔注射麻醉(45mg/kg)，采取仰位固定住，气管插管。在大鼠胸骨左侧切开2cm纵切口，在近胸骨侧剪断第3肋软骨和第4肋软骨，打开胸腔，并连接人工呼吸机。剪开心包膜，暴露心脏，结扎冠状动脉左前降支，关闭胸腔。用针筒吸出动物喉部分泌物，使动物恢复自主呼吸。假手术组只开胸，暴露心脏穿线但不结扎冠状动脉，术后腹腔注射青霉素钠防止感染。记录手术前和手术后0.5h、1h、2h、3h和4h若干时间点的心电图，结果见于表1。

表1：式(I)化合物对大鼠心电ST段的影响

注：与模型组比较，*P＜0.05

2.式(I)化合物对冠脉结扎致急性心肌梗塞的梗塞范围的影响

对于试验1的大鼠，在结扎冠状动脉8小时后，摘取心脏，在结扎线以下横切5片，进行氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)染色，计算心肌梗塞塞区面积占左心室的百分比(MIS)，结果在以下表2中示出：

表2：式(I)化合物对大鼠心肌梗塞的梗塞范围的影响

组别	MIS(％)
		假手性组	1.88±0.51
模型组	39.14±4.26
		低剂量组	24.10±3.24*
中剂量组	20.56±2.43*
		高剂量组	15.02±1.28*

注：与模型组相比，*P<0.01

由表1和表2的数据可以看出，通过冠脉结扎，模型组大鼠心电ST段的明显抬高，而且产生了多达39％的心肌梗塞，表明心肌梗塞大鼠建模成功。而与模型组相比较，给药组大鼠心电ST段的抬高明显下降，心肌梗塞面积大幅缩小，表明本发明式(I)化合物对于心肌梗塞有明显的预防和治疗作用。

实施例1

该实施例组合物含有以下成分：

所述组合物按以下步骤制备：

1)将式(I)化合物和玉米淀粉过筛并混合成均匀的混合物；

2)将混合物与水一起制成颗粒并使其干燥；

3)经干燥的颗粒与干燥的玉米淀粉和硬脂酸混合获得润滑的颗粒；

4)将润滑的颗粒压制成片芯，每片芯含25mg式(I)化合物。

5)将片芯用含有2wt％阿拉伯胶/77wt％精制糖/20wt％硫酸钙/1wt％羧甲基纤维素钠的糖包衣进行包衣。

实施例2

该实施例组合物含有以下成分：

所述组合物按以下步骤制备：

1)将式(I)化合物、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠过筛并混合成均匀的混合物；

2)将混合物与聚乙烯吡咯烷酮一起制成颗粒并干燥；

3)将经干燥的颗粒与硬脂酸混合获得润滑的颗粒；

4)将润滑的颗粒压制成片芯，每片芯含15mg式(I)化合物。

5)将片芯用含有70wt％羧丙甲基纤维素/15wt％二氧化钛/15wt％滑石粉的薄膜包衣进行包衣。

实施例3

按与实施例2的方法类似的方法制备实施例3的药物组合物，所述药物组合物的配方如下。

其中，每片芯含10mg式(I)化合物。

实施例4

按与实施例2的方法相同的方法制备实施例4的药物组合物，所述药物组合物的配方如下。

其中，每片芯含20mg式(I)化合物。

实施例5

该实施例组合物含有以下成分：

所述组合物按以下步骤制备：

1)将式(I)化合物、玉米淀粉、预凝淀粉、胶性二氧化硅和硬脂酸镁过筛并混合成均匀的混合物；

2)将混合物装填入硬明胶胶囊内，每粒含10mg式(I)化合物。

实施例6

该实施例组合物含有以下成分：

所述组合物按以下步骤制备：

1)将式(I)化合物、乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、胶性二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁过筛并混合成均匀的混合物

2)将混合物直接压片，每片式(I)化合物50mg。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (9)

1.一种改善心肌梗塞导致的心电ST段变化的式(I)化合物，其结构为：

2.根据权利要求1中所述的式(I)化合物在制备预防和治疗心肌梗塞的药物中的应用。

3.根据权利要求1中所述的式(I)化合物在制备改善心肌梗塞导致的心电ST段变化的药物中的应用。

4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述心肌梗塞为急性心肌梗塞。

5.根据权利要求2或3所述的应用，所述药物包含式(I)化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或辅剂。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物为固体形式，并且含有1～99wt％式(I)化合物；1～95wt％稀释剂；0.1～10wt％崩解剂；0.1～10wt％润滑剂；以及任选的0.1～15wt％粘合剂和任选的0.1～10wt％助流动剂。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述稀释剂包括乳糖、磷酸三钙、糊精、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、改性淀粉、硫酸钙或它们的混合物，优选乳糖、磷酸三钙、微晶纤维素、淀粉；所述崩解剂包括玉米淀粉、淀粉羟基乙酸钠、低取代的羟丙基纤维素、海藻酸、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠或它们的混合物，优选玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化植物油或它们的混合物，优选硬脂酸镁、硬脂酸；所述粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素、淀粉或它们的混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮；所述助流剂包括滑石粉、胶性二氧化硅或它们的混合物。

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物适用于口服给药、直肠给药、非肠道给药、口腔含化或局部给药。

9.一种根据权利要求2-8任一项中所述的药物。