CN110167362A - 低聚异麦芽糖益生元制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及功能性食品和营养保健品的特定制剂，包括为口感好的“软糖”剂型的益生菌和低聚异麦芽糖。本发明的实施方式提供了对高纤维功能性食品和营养保健品的令人不快的副作用的缓解，该副作用包括胃部不适、胀气、胃鸣/打嗝和整体消化道感觉。

Description

低聚异麦芽糖益生元制剂
背景技术
在豆类、燕麦、亚麻籽和燕麦麸中发现的可溶性纤维可通过降低低密度脂蛋白或“坏”胆固醇水平来帮助降低总血液胆固醇水平。研究表明，高纤维食物可能有其他心脏健康益处，诸如降低血压和炎症。低聚异麦芽糖(“IMO”)是天然存在的植物性膳食纤维。它是益生元性的、可溶的和低血糖的。结肠细菌发酵IMO导致产生短链脂肪酸(SCFA)，其在肝脏中代谢并被认为赋予宿主许多生理学益处，包括：保护免于结肠癌、稳定血糖水平、降低胆固醇合成、降低消化道pH值，其可以增加膳食矿物质的吸收，并有助于刺激免疫功能。参见http://www.albertsons.com/isomalto-oligosaccharide-the-natural-prebiotic-plant-fiber-explained/刊登日期2016年12月20日。
益生元是诱导微生物生长或活性的物质，其可有助于其宿主的健康。益生元可能有帮助的一个例子是在胃肠道中，其中益生元可以改变肠道微生物群中的生物体的组成。益生元通常是不可消化的纤维成分，其未消化地通过胃肠道的上部并通过充当有利细菌的底物而刺激定殖大肠的有利细菌的生长或活性。Hutkins RW,Krumbeck JA,Bindels LB,Cani PD,Fahey G Jr.,Goh YJ,Hamaker B,Martens EC,Mills DA,Rastal RA,Vaughan E,Sanders ME(2016)。"Prebiotics:why definitions matter".Curr Opin Biotechnol.37:1-7。
低聚异麦芽糖是混合键接的低聚糖，具有1,4α和/或1,6α糖苷键的混合。IMO含有大量支链低聚糖，诸如异麦芽糖、潘糖、异麦芽三糖、异麦芽四糖、异潘糖和高级支链低聚糖。参见美国专利No.7993689和6025168。
已知低聚异麦芽糖在高达15g/份和高达30g/天的情况下是安全的，没有消化不适。
IMO产品的实例包括：调味料(蛋黄酱、醋、汤底料等)、糖果类(糖果、口香糖、巧克力、冰淇淋、果子露、糖浆)、水果和蔬菜的加工食品(果酱、橘子酱、水果酱、泡菜)、肉类或鱼类食品(火腿、香肠等)、烘焙产品(面包、蛋糕、饼干、糕点)、预煮食品(沙拉、煮豆等)、罐装和瓶装食品、方便食品(速溶咖啡、速溶蛋糕基料等)和饮料，酒精的(酒、seju、葡萄酒、清酒、啤酒[国际专利公开No.WO 02/20712A1]等)和非酒精的(咖啡、果汁、果茶、充气或碳酸饮料、柠檬水、可乐)。低聚异麦芽糖可进一步用作动物饲料和宠物食品中的成分。非食品应用领域是化妆品和药品(香烟、口红、牙膏、内科药品等)，参见美国专利No 7993689。
低聚异麦芽糖属于被分类为功能性保健食品低聚糖的一组低聚糖，并且包括低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖和低聚龙胆糖。当基于每日定期的口服时，IMO与一般健康状况的改善有关，并且被称为“益生元”。益生元被定义为通过刺激肠中有益微生物的生长或生物活性而具有一些生物效应的非消化性物质。(Przemyslaw Jan Tomasik and PiotrTomasik.2003 American Association of Cereal Chemists,Inc.80(2):113-117)。
低聚糖增加大肠中的双歧杆菌和乳酸杆菌的数量并降低腐败性细菌的浓度。双歧杆菌支持一些促进健康的特性，如抑制病原体的生长。它们还与多样的效应相关，诸如免疫系统的调节、甘油三酯和胆固醇水平的降低、维生素(B族)的产生、血氨浓度的降低、易位的预防、抗菌治疗后的正常肠道菌群的恢复、消化酶的产生、抗生素相关副作用的减少(Kohmoto T.,Fukui F.,Takaku H.,Machida Y.,et al.,Bifidobacteria Microflora,7(2)(1988),61-69；Kohmoto K.,Tsuji K.,Kaneko T.Shiota M.；et al.,Biosc.Biotech.Biochem.,56(6)(1992),937-940；Kaneko T,Kohmoto T.,Kikuchi H.,Fukui F.,et al.,Nippon Nogeikagaku Kaishi,66(8)(1992),1211-1220,Park J-H,Jin-Young Y.,Ok-Ho S.,Hyun-Kyung S.,et al.,Kor.J.Appl.Microbiol.Biotechnol.,20(3)(1992),237-242)。
通过使用D-葡糖基转移酶的转葡糖基化反应合成低聚异麦芽糖。作为转葡糖苷酶反应的结果，低聚麦芽糖被转化为低聚异麦芽糖，产生具有较高比例的通过α-D-1,6糖苷键连接的葡萄糖部分的低聚糖。(McCleary B.V.,Gibson T.S.,Carbohydrate Research 185(1989)147-162；Benson C.P.,Kelly C.T.,Fogarty W.M.,J.Chem.Tech.Biotechnol.,32(1982)790-798；Pazur J.H.,Tominaga Y.,DeBrosse C.W.,Jackman L.M.,CarbohydrateResearch,61(1978)279-290)。
可以以不同方式获得低聚异麦芽糖。例如，用葡糖淀粉酶处理高干固体浓度即60-80％的葡萄糖浆，导致低聚异麦芽糖的形成。其他实例是通过向液化淀粉添加支链淀粉酶、麦芽糖糖浆的支化和用葡聚糖蔗糖酶处理蔗糖而实现的麦芽糖转移。参见美国专利No.6025168。
益生菌
根据联合国粮食及农业组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)于2002年召集的专家小组的定义，益生菌是“以足够赋予宿主有益健康影响的量施用的活微生物”(FAO/WHO，2002)。
益生菌通常被称为“好的”或“有帮助的”细菌，因为它们有助于保持你的肠道健康。益生菌天然存在于你的身体中。你也可以在一些食物和补品中找到它们。益生菌被认为有助于平衡你的“好”和“坏”的细菌，使你的身体保持正常运作。
许多类型的细菌被分类为益生菌。它们都有不同的益处，但大多数来自两组：1)乳酸杆菌(Lactobacillus)；和2)双歧杆菌(Bifidobacterium)。乳酸杆菌是最常见的益生菌。乳酸杆菌存在于酸奶和其他发酵食品中。不同的菌株可以改善腹泻，并可能有助于消化乳糖，即牛奶中的糖。双歧杆菌存在于一些乳制品中，并用于缓解肠易激综合征(IBS)以及其他疾病的症状。Mary Jo DiLonardo,WebMd http://www.webmd.com/digestive-disorders/features/what-are-probiotics#1刊登日期2016年11月1日。
有令人鼓舞的证据表明益生菌可有助于：
·治疗腹泻，特别是在使用某些抗生素治疗后
·预防和治疗阴道酵母菌感染和尿道感染
·治疗肠易激综合征
·加速治疗某些肠道感染
·预防或减轻感冒和流感的严重程度
"Do I need to include probiotics and prebiotics in my diet？"Answersfrom Katherine Zeratsky,R.D.,L.D.at http://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/consumer-health/expert-answers/probiotics/faq-20058065刊登日期2016年11月1日。
在超过50年中，芽孢杆菌属菌种已被用作益生菌，并且近年来对作为益生菌的芽孢杆菌属菌种的科学兴趣显着增加(Mazza,1994；Sanders et al.,2003；Hong et al.,2005；Cutting,2011)。
软糖(橡皮糖)是基于明胶的可咀嚼糖果，其作为流行的糖果类具有悠久的历史，在1920年首次作为熊仔软糖引入。目前，软糖有各种形状、大小和口味。主要成分包括水、明胶、甜味剂、调味剂和着色剂。
负责软糖独特的胶软特点的主要成分是明胶。这是一种源自动物组织的蛋白质，当置于水中时形成稠溶液或凝胶。当以适当的浓度使用时，凝胶承担软糖的耐嚼的质地。然而，由于这些凝胶是热可逆的，这意味着它们在加热时变稀，因此软糖具有“口中融化”的特点。质地和糖果在口中溶解所需的时间量都可以通过配方中使用的明胶量来控制。参见http://www.madehow.eom/Volume-3/Gummy-Candy.html#ixzz4Pjh835zT刊登日期2016年12月19日；和P.Delgado&S.(2015)Determining the minimum drying time ofgummy confections based on their mechanical properties,CyTA-Journal of Food,13:3,329-335,DOI:10.1080/19476337.2014.974676
最近，软糖已成为膳食补充剂诸如维生素的受欢迎的剂型，特别是对于不喜欢吞咽其他口服剂型的儿童或其他人。
被放弃的美国专利申请12/547,355公开了用于制备和递送药物和补充化合物的可咀嚼组合物、配方和方法。本申请的具体制剂和方法以及所有随之带来的令人惊讶的优点没有在此申请中公开。
过期的美国专利9022244公开了可食用的软糖递送系统及其制备方法。软糖递送系统包括与甘油化明胶基质混合的活性成分，其通过将明胶和甘油的水溶液加热至足以除去初始水溶液的一些水分含量的温度和时间而制备。活性成分可以由剪切成型的基质载体递送。本申请的具体制剂和方法以及所有随之带来的令人惊讶的优点没有在此申请中公开。
专利申请公布WO2006007470A1公开了包含食品基料和巧克力或可可脂包封的益生菌，特别是乳酸形成培养物，作为食品的涂层或部分或相的食品。
美国专利申请20120015075公开了用于口服递送活微生物的可咀嚼组合物。可咀嚼组合物包括递送载体和掺入其中的活性成分。递送载体可包括有机或非有机软糖，其包括粘合剂、甜味剂、调味剂和/或着色剂。活性成分可包括预定量的至少一种益生菌。递送载体还可包括预定量的至少一种益生元。递送载体还可包括营养保健品、维生素、矿物质、抗氧化剂、可溶性和不溶性纤维、草药、植物、益生菌、益生元、抗氧化剂、氨基酸、脂肪酸、消化酶、膳食补充剂或任何其他健康促进成分的任何组合。本申请的具体制剂和方法以及所有随之带来的令人惊讶的优点没有在此申请中公开。
所有前述出版物的全部内容以及包含于其中的教导均通过引用并入本文。
具体的发明公开
本发明涉及与功能性食品和营养保健品有关的具体制剂和方法，其包含口感好的“软糖”剂型的益生菌和低聚异麦芽糖(本文称为“IMO/PRO软糖”)。本发明的实施方式提供了对高纤维功能性食品和营养保健品的令人不快的副作用的缓解，该副作用包括胃部不适、胀气、胃鸣/打嗝和整体消化道感觉。
根据本发明的低聚异麦芽糖(IMO)混合物由通过消化抗性α(1,6)键连接在一起的2至9个葡萄糖单元组成，提供膳食纤维和益生元功能以及具有的相对甜度等于蔗糖的50-60％。参见美国专利No.7582453和7906314以及加拿大专利No.2475817和2474999。酶促制备工艺控制聚合度和α(1,6)键，以确保低聚异麦芽糖的质量一致。它是低热量甜味剂，具有膳食纤维功能，有助于人体消化健康。
以下信息摘自FDA的GRAS通知存档No.526：Bacillus coagulans strain UniqueIS2spores preparation Mar 23,2015.http://www.accessdata.fda.gov/scripts/fdcc/index.cfm？set＝GRASNotices&id＝526刊登日期2016年12月19日，其全部内容通过引用并入本文。
芽孢杆菌属菌种已被用作益生菌，并且近年来对作为益生菌的芽孢杆菌属菌种的科学兴趣显着增加(Mazza,1994；Sanders et al.,2003；Hong et al.,2005；Cutting,2011)。这些菌种是通常天然存在的孢子形成细菌。芽孢杆菌孢子在高温和酸性条件下是稳定的。与非孢子形成菌(诸如乳酸杆菌菌种)相比，孢子提供了优势，因为产品可以在室温下以干燥形式储存而对生存力没有任何有害影响；孢子能够在胃屏障的低pH值下存活(Barbosa et al.,2005；Spinosa et al.,2000；Tuohy et al.,2007)；并且，整个剂量的摄入的细菌可以完好地到达小肠并萌发。此外，它可以在工业食品生产条件下生存并确保长期生存能力(Sanders et al.,2001)。
凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)是产生乳酸的菌种，其具有乳酸杆菌属和芽孢杆菌属二者的典型特征。它最初由Horowitz和Wlassowa在1932年分离和描述。当时它被命名为芽孢乳酸杆菌(Lactobacillus sporogenes)(Bergey et al.,1939)。这种微生物具有保护性的孢子样蛋白质包衣(内生孢子)，保护其免受胃中的酸性条件的影响。因此，它可以到达小肠、萌发并繁殖。它也是经济上重要的菌种，经常用于生产光学纯乳酸、凝固素和其他热稳定酶(Su et al.,2012)。
凝结芽孢杆菌已作为益生菌销售，以维持肠道菌群和正常肠道功能的生态平衡。
凝结芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌(B.subtilis)作为膳食补充剂益生菌销售，供人食用(Sanders et al.,2003；Hong et al.,2008)。凝结芽孢杆菌已作为膳食补充剂以不同的名称出售，诸如Nature's Plus、GanedenBC3°、Pit-Stop、Fresh Start Bolus、GutFlora(VSL-3)、Tarm-X BalansTM、Sanvita、Ampilac、Bactlyte等。除此之外，凝结芽孢杆菌也作为其他膳食补充剂的成分销售。在像这些的产品中，凝结芽孢杆菌与其他成分一起配制，包括双歧杆菌、乳酸杆菌、矿物质、维生素(特别是B复合)或益生元。对于健康成人，凝结芽孢杆菌的推荐剂量范围为3.6×108至1.5×109cfu/胶囊，每天两次或三次。
除了用作膳食补充剂之外，凝结芽孢杆菌还用于常规食品中(Ganedan，2011)。凝结芽孢杆菌用于各种食物中，其水平最高达大约2×10 9cfu/份。可接受的每日摄入量(ADI)为93.8×10cfu/人/天。美国FDA已批准将凝结芽孢杆菌用于生产可用于制备食物的酶。凝结芽孢杆菌(非致病和非产毒微生物)在不溶性葡萄糖异构酶的产生中也被认证为GRAS(21CFR184.1372)。
与美国FDA类似，加拿大卫生部允许使用凝结芽孢杆菌来生产葡萄糖异构酶。此外，FDA的兽医中心也将使用凝结芽孢杆菌认证为GRAS，用于兽医目的。
自2008年以来，欧洲食品安全局(EFSA)已授予凝结芽孢杆菌安全资格认定(Qualified Presumption of Safety,QPS)状态(EFSA，2012)。这表明凝结芽孢杆菌可以安全地用于欧洲国家。
日本卫生和福利部已经批准使用凝结芽孢杆菌产品来改善由肠道菌群异常引起的症状或生态失调(Majeed和Prakash，1998)。
可获得的信息表明凝结芽孢杆菌已被用作用于生产在尼日利亚经常食用的称为“ugba”的富含蛋白质的食物的发酵工艺的一部分(Isu和Njoku，1997)。
已经在肠道微生态学中广泛研究了乳酸细菌的作用。这些细菌在维持健康的消化道方面发挥着重要作用(Adams,1999；Soomro et al.,2002；Ouwehand et al.,2004)。在不同的乳酸生产细菌中，凝结芽孢杆菌由于其潜在的健康益处具有悠久的使用历史。Sanders等人(2003)综述了几种芽孢杆菌属菌种的潜在益生菌特点。这些研究人员指出，凝结芽孢杆菌已被评估为具有益生菌功能，并在全球范围内销售用于人类和动物用途。在另一篇文章中，Catanzaro和Green(1997)认为凝结芽孢杆菌是有益细菌。该微生物首先在1932年分离(Horowitz-Wlassowa和Nowotelnow，1932)。在1958年和1959年期间研究了凝结芽孢杆菌和其他孢子形成细菌的潜在胃肠道益处(Guida等，1958；Guida和Guida，1959)。可获得的信息表明凝结芽孢杆菌已经使用超过五十年。
凝结芽孢杆菌Unique IS2是革兰氏阳性、过氧化氢酶阳性、孢子形成、杆状、微嗜酸性、耐热性、好氧至微好氧的、高复原细菌。
凝结芽孢杆菌Unique IS2通过适当成分的具体时间和温度受控的发酵来制备。将用于发酵的原料混合物灭菌，冷却并接种凝结芽孢杆菌Unique IS-2。在恒温和通气下使接种物温育至发酵终点。在所需的温育期后，通过离心收集生物质。随后，通过喷雾干燥将浓缩的悬浮液干燥。然后将干燥的培养物置于并保存在室温下的干燥条件环境中。用于制备凝结芽孢杆菌Unique IS2的加工助剂、发酵培养基和稀释剂被批准作为食品添加剂或GRAS物质。
通过用食品级稀释剂诸如麦芽糖糊精和/或微晶纤维素粉末(MCCP)和/或低聚果糖(FOS)稀释，由批准的浓缩产品制备成品凝结芽孢杆菌Unique IS2产品。这些稀释剂被认证为对预期用途是安全的。根据21CFR184.1444，麦芽糖糊精的使用为GRAS。
在以下非限制性实施例中说明了本发明的某些实施方式的实践。阅读了本说明书和权利要求书后，本领域技术人员将容易理解，在不偏离本文公开和教导的更广泛的发明的情况下，对本文所述的方法和组合物的许多变化、改变、修改和添加是可以的。这些变化、改变、修改和添加都在本发明的范围内。
实施例
实施例1：Imo/Pro软糖制备
公开了一种用于制备本发明的递送系统的方法。在某些实施方式中，制备方法包括三个主要阶段：(i)混合和储存；(ii)配料和蒸煮；(iii)放置和固化。
混合和储存的第一阶段开始于将水和粘合剂在混合罐中混合以形成胶凝复合物。在一种实施方式中，混合罐可包括1,000加仑不锈钢行星式混合器、刮擦表面混合器、具有搅拌器的容纳罐或任何其他合适的混合器。在生产过程中，水和粘合剂在混合罐中连续混合，并且胶凝复合物通过搅拌器连续转入罐中，以保持粘合剂悬浮在水中(即，防止粘合剂沉降在混合罐底部)。
胶凝复合物可包括冷水、温水或热水。然而，可以使用温水或热水来减少胶凝复合物的水合时间(即，水使粘合剂水合的时间)。例如，与约250lbs温水混合的约250lbs明胶可在约10分钟内达到均匀混合物。胶凝复合物的水合速率也可根据搅拌器的速度而变化。
粘合剂可包括果胶凝胶、明胶、食用淀粉或其任何组合。取决于所用的粘合剂，胶凝复合物可包括例如仅以下配方之一：
在一种实施方式中，可以将缓冲剂(例如硫酸氢钠或柠檬酸钠)混合到胶凝复合物中以调节混合物的pH。在一种实施方式中，胶凝复合物可以含有约0.01至0.03重量％或任何其他合适的量的缓冲剂。可以将混合罐的pH调节至约3.2至约4.5的范围，以提供充分的凝胶化并确保胶凝复合物在混合过程中不会变得不稳定(或酸性)。
在该步骤中，可以通过细网筛过滤胶凝复合物，以除去浆料中的颗粒，并储存在容纳罐中。在一种实施方式中，每隔5至10分钟，可将约140lbs至190lbs的胶凝复合物从混合罐递送至容纳罐。过滤器可以是0.034英寸的不锈钢篮式过滤器，且容纳罐可以是1,500加仑的不锈钢罐。在一些实施方式中，容纳罐可包括中度搅拌器(例如，混合叶片)以混合复合物并防止粘合剂在储存期间沉降在容纳罐的底部。
例如，可以每隔5至10分钟从容纳罐中将约125lbs至185lbs的胶凝复合物递送至混合容器。在一种实施方式中，混合容器可以是5,000加仑不锈钢行星式混合器。在其他实施方式中，混合容器可以是刮擦表面混合器、具有搅拌器的容纳罐或任何其他类型的合适混合器。
在混合容器中，可以将水、添加剂、补充剂和活性成分添加到胶凝复合物中以形成糖浆料。在一种实施方式中，添加剂可包括柠檬酸钠、甜味剂诸如糖(本文中也指蔗糖或天然甘蔗汁)和/或糖浆(例如玉米、葡萄糖、大米、木薯)和玉米淀粉，以液体和/或粉状形式。在一种实施方式中，补充剂可包括维生素、矿物质、草药、植物、氨基酸、酶或任何其他被消化以促进人的健康和康健的补充剂。
实施例2：自动化Imo/Pro软糖制备过程
在某些实施方式中，Imo/Pro软糖制备在自动化Mogul机器上使用淀粉成形工艺。首先制备软糖浆料，然后将其放置在淀粉衬里的托盘中。将填充的托盘冷却，并从托盘中清空所产生的成形软糖以进行最终涂覆和包装。该过程可以是连续循环，其允许主要部分的再循环。该过程可分为3个主要阶段。
阶段1-复合
I.将适量的由水、果胶和/或明胶组成的软糖原料和补充混合物物理倒入主混合容器中。
II.对于明胶基软糖，首先将明胶与80℃的热水混合约20分钟，然后加入果胶和补充混合物，将其混合直至完全溶解。对于果胶基软糖，将果胶和补充混合物在水中混合直至完全溶解。
III.混合并溶解后，将混合物转移到蒸煮器中并加热至130℃。
IV.然后将混合物转移到色味酸板，在这里于80℃下将热敏成分(柠檬酸、天然着色剂和天然调味剂)加入混合物体系中。根据批料的规格，软糖浆料可以复合一到三个小时。在此阶段之后，最终的复合浆料已准备好成形。
阶段2-填充、成形和涂覆
I.软糖的成形阶段在Mogul机器中完成。来自阶段1步骤I-IV的复合浆料被转移到Mogul放置器。放置器具有一排填充喷嘴，用于在托盘通过其下方时将每单位所需的精确量的软糖浆料递送到托盘中。Mogul的放置器部分可以包含30个或更多的放置器，这取决于内衬淀粉的托盘上有多少印记。来自放置器的填充托盘被继续移动到堆叠机，然后被送到冷却室，在那里它们停留直到它们被适当地冷却和成形。这部分过程可能需要超过24小时，取决于基料和成分组合。
II.包含先前填充、冷却和成形的软糖的托盘被堆叠。然后托盘沿着传送带一个接一个地从堆叠移出至机器的下一部分，称为淀粉落下部(starch buck)。
III.当它们进入淀粉落下部时，托盘被倒置并且软糖落入称为筛子的振动金属筛网中。筛子的振动作用与摆动刷子一起去除了粘附在软糖上的所有多余淀粉。然后这些件(碎片)沿着传送带移动到托盘。在某些实施方式中，气动淀粉落下部可用于进一步使该步骤自动化。在该装置中，将紧密配合的盖子放置在填充的托盘上。当它倒置时，软糖粘附在盖子上并保持在其有序位置。然后通过快速旋转的压缩空气喷射除去过量的淀粉。
IV.最后，使用旋转滚筒对软糖涂油或涂粉以避免粘性表面，通过检查带和金属检测器以确保包装前的高质量。收集完成的软糖进行最终包装，将托盘移回Mogul进行再循环。
阶段3-淀粉成形和再循环
I.淀粉成形机可以使制备过程的许多方面自动化。在该机器中，淀粉有三个主要目的：
1.首先，它防止软糖粘在模具上，这样便于取出和处理。
2.其次，它在干燥、冷却和定型过程中将软糖保持在适当位置。
3.最后，它吸收了软糖的水分，赋予它们适当的质感。
II.从软糖中除去的淀粉可以在该过程中重复使用，但首先必须对其进行清洁、干燥和其他再调节。首先通过使淀粉通过称为筛的金属筛网去除软糖颗粒。然后将其输送到循环淀粉调节系统。
III.当它进入该机器时，它通过热的移动空气进行干燥。干燥后，通过冷空气喷射冷却淀粉并将其输送回Mogul，以在淀粉模塑过程中重复使用。
IV.淀粉通过传送带从干燥机返回到Mogul，在那里它被填充到空托盘中并被调平。这些是在阶段2步骤III中倒置和清空的相同托盘。然后这些淀粉填充的托盘移动到印制台。在这里，印有模具的反模的板压下淀粉，因此模具中有凹痕。从这里开始，当回收完成时，托盘被移动到放置器。
实施例3：IMO/PRO软糖配方
IMO/PRO软糖的每份(4个软糖)包括2.25g份的为来自玉米(Zea mays)的低聚异麦芽糖的纤维加上益生菌剂量为2.5亿CFU的凝结芽孢杆菌IS-2，其包封在由以下制成的味道极好的软糖剂型中：果胶、柠檬酸、柠檬酸钠、天然调味料(诸如混合浆果)、天然色素(例如紫胡萝卜汁和果汁)、玉米淀粉、蜂蜡、椰子油、巴西棕榈树蜡、罗汉果提取物。表1提供了除益生菌之外的根据本发明的成分的细节。
表1：成分
实施例4.软糖临床试验
该试验的目的是评估两种单独的软糖纤维制剂之间可测量的生理效应。纤维比较是本发明的一种实施方式，包括低聚异麦芽糖(IMO)与菊粉，两者都是可溶性纤维。
然而，已经研究了单独的低聚异麦芽糖，然而，根据本发明的IMO纤维和益生菌的组合尚未被研究；因此，该试验通过评估根据本发明的IMO纤维和益生菌与菊粉对照相比的可测量的膳食效果，研究了根据本发明的这种新型活性物质组合。评估的关键指标是回忆与高纤维摄入相关的以下GI症状但不限于；胀气、胃鸣、排便频率增加、一致性和/或胃部不适。
材料&方法
招募健康个体(n＝31)用于该研究。排除标准包括服用规定抗生素或在规定抗生素的试验过程中的诊断为GI疾患的个体和/或有影响GI道的相关疾患的受试者。由于研究的长度(3期设计)，估计了高的退出率。
该研究是随机双盲三期交叉研究，向参与者提供本发明的实施方式(IMO+益生菌软糖)和以相似剂型制备的活性对照(菊粉)二者的一周供应。参与者被告知进行1周时间段的治疗，然后在转为1周交替治疗之前进行1周清除。交叉设计的倍增效应增加了分析结果的能力，并允许由于自愿退出或疾病导致的可能的参与者损失。
本发明的实施方式的每种软糖包括2.25g份的为来自玉米的低聚异麦芽糖的纤维加上益生菌剂量为2.5亿的CFU凝结芽孢杆菌IS-2。参与者被告知每天早上咀嚼四(4)个软糖。
对照的每个软糖包括来自菊苣根的2g菊粉纤维。参与者被告知每天早上咀嚼两(2)个软糖。对照中较少量的纤维用于进一步证明本发明的有益耐受性结果。
要求参与者在一周治疗期结束时匿名返回软糖样品袋，以评估对给药方案的依从性。
以发明实施方式开始治疗1周。然后进行1周的清除期。该研究以对照治疗一周为结束。总的来说，这项研究持续了3周。
在治疗之前和之后，要求参与者使用VAS(视觉模拟评分)对以下测量值完成整体GI问卷调查，这允许分析预期的生理效应以及这些关键成分的可能副作用。这些测量值包括胃部不适、胀气、胃鸣/打嗝和整体消化道感觉。此外，还要求参与者填写每日证明页面，在那里他们记录每日柔软/松散、典型和/或坚硬的排便次数。
然后进行1周的清除期。然后该过程再次开始第二治疗。
收集的数据的目的是比较两种干预的结果，以查看哪种干预具有最积极的作用以及具有最小的负面/非预期的作用。每日回忆的目的是确定在治疗持续期间是否有效果变化(调整期)。
共有19名参与者返回了研究小册子(1名参与者由于个人原因未开始研究)。正如预期的那样，出现了高的退出率，11名参与者没有返回研究小册子，很可能是由于所需的研究的长度和依从性。在返回小册子的18个人中，有3人由于排气、腹胀和腹部不适的不良副作用而停止使用对照治疗。所有18个人完成了发明实施方式的全面治疗。
对每个个体他们的GI症状在0-20的分数范围内进行评分，将参与者分类为三个等级(0-10：总体消化道感觉为不适至正常/10：总体消化道感觉正常/10-20：总体消化道感觉为正常至良好)之一。
采用发明实施方式的总共16/18名参与者(89％)在基线和治疗后具有10-20之间的GI调查问卷得分。治疗后得分为0-10的两个个体在基线治疗时也有相似的得分(1分差异)，并且因此在治疗前经历了腹部不适。令人惊讶的是，对于大多数个体，在基线和本发明的实施方式的治疗后之间没有发现显著差异(下降超过2分)(一个异常值有4分的下降，仍落在10-20分的范围内)(见表2)。
表2.发明实施方式(IMO&益生菌)GI调查问卷之前和之后得分
总共16/18(89％)名参与者的基线得分为10-20。然而，在治疗后，共有12/18名服用对照的参与者(67％)的GI调查问卷得分落入0-10范围内，仅6/18保持在其基线等级。大多数参与者抱怨排气、腹胀和腹部不适，3个个体由于过度的不良饮食副作用而停止研究(见表3)。
表3.对照(菊粉)Gl调查问卷之前和之后得分
在基线和根据本发明的IMO纤维治疗之后发现平均GI调查问卷得分为14。然而，在治疗后发现菊粉对照的平均GI调查问卷得分为9，表明与菊粉基线相比并且与IMO治疗相比显著下降(参见表4)。
表4.比较发明实施方式(IMO和益生菌纤维软糖)&对照(菊粉软糖)GI调查问卷的平均得分
与发明实施方式不同，在接受对照的参与者中注意到更多的排便不一致。对于两种治疗都列出了大范围的粪便描述，在基线和治疗后没有观察到显著差异或模式(参见表5和6)。
表5.发明实施方式(IMO和益生菌纤维软糖)的排便
表6.对照对照(菊粉软糖)的排便
在GI问卷调查中使用5分标度表评估排气、腹胀和腹部不适，更高的分数表示更好的整体GI感觉和更少的饮食副作用。
对于两种治疗，回答“您多长时间经历一次排气？”的平均基线得分为3(偶尔)。在用本发明实施方式治疗后，平均响应保持在3。然而，在用对照治疗后，平均得分降低至2(经常)。
当参与者被问到“您多长时间有一次胃鸣/胃胀？”两种治疗回答的平均基线得分为3(偶尔)。在用本发明实施方式治疗后，平均响应增加到4(很少)。然而，在用对照治疗后，平均得分降低至2(经常)。
参与者还被问到“您腹部任何地方多长时间有一次不适或疼痛？”两种治疗的平均基线得分为4(很少)。在用本发明实施方式治疗后，平均响应保持在4。然而，在用对照治疗后，平均得分降低至2(经常)。
最后，参与者被问到“您会如何描述您的整体消化道感觉？”两种治疗回答的平均基线得分为3(正常)。在用本发明实施方式治疗后，平均响应增加至4(良好)。然而，在用对照(菊粉活性对照)治疗后，平均得分降低至2(略微不适)。
该研究表明，与菊粉相比，摄取根据本发明的IMO纤维和益生菌与较少的饮食副作用相关。服用新型益生菌和IMO纤维组合的参与者在排气和腹部不适或疼痛方面没有显著变化。大多数(89％)参与者没有观察到显著变化(总体GI调查问卷得分下降2分或更多分)。
令人惊讶的是，本发明的实施方式在胃鸣/胃胀和整体消化道感觉方面也得到了改进。
对于67％的参与者，菊粉摄入导致增加的排气、腹胀、腹部不适和疼痛、胃鸣/胃胀以及变差的整体消化道感觉。
这些结果表明，与以相同剂型提供的传统菊粉纤维源相比，根据本发明的IMO纤维耐受良好并且导致较少的排气、腹胀和腹部不适。此外，这项研究首次发现IMO纤维和益生菌(剂量为2.5亿CFU凝结芽孢杆菌IS-2)以软糖形式的配对的耐受性良好。还观察到新的健康益处，其可归因于以软糖形式的两种活性物的协同效应，导致胃鸣/胃胀和整体消化道感觉的改善。
所有前述出版物的全部内容以及其中包含的教导均通过引用并入本文。

Claims (13)

1.一种软糖组合物，包括益生菌和低聚异麦芽糖。
2.根据权利要求1所述的软糖组合物，其中，所述益生菌为芽孢杆菌属菌株。
3.根据权利要求2所述的软糖组合物，其中，所述芽孢杆菌属菌株为凝结芽孢杆菌菌株Unique IS2。
4.根据权利要求3所述的软糖组合物，其中，所述芽孢杆菌属菌株以2.50亿CFU的量存在。
5.根据权利要求4所述的软糖组合物，每份包括2.25克的低聚异麦芽糖。
6.根据权利要求5所述的软糖组合物，其中所述组合物提供减轻的胃部不适、胀气、胃鸣、打嗝，并提供改善的总体消化道感觉。
7.根据权利要求6所述的软糖组合物，所述软糖组合物口感好。
8.根据权利要求6所述的软糖组合物，所述软糖耐受良好。
9.一种减轻胃部不适、胀气、胃鸣、打嗝并改善总体消化道感觉的方法，包括提供益生菌和低聚异麦芽糖。
10.一种减轻胃鸣和胃胀并改善总体消化道感觉的方法，包括提供益生菌和低聚异麦芽糖。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述益生菌和低聚异麦芽糖以软糖剂型提供。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述益生菌和低聚异麦芽糖以口感良好的软糖剂型提供。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述益生菌和低聚异麦芽糖以耐受良好的软糖剂型提供。
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