CN110156787A - 一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及一种由以下通式表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，包含其的药物组合物及其用途。该类化合物可用于制备用于治疗由PRC2介导的疾病或病症的药物。

Description

一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其 用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，总体上涉及一类三氮唑并嘧啶化合物、包含其的药物组合物及其用途。具体而言，本发明涉及一种三氮唑并嘧啶化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及药物组合物及其在肿瘤疾病治疗中的应用。特别地，该类化合物可制备用于治疗由PRC2介导的疾病或病症的药物。
背景技术
多梳抑制复合物PRC2(Polycomb Repressive Complex 2)是多梳家族蛋白(Polycomb Group)的核心成员，具有组蛋白甲基转移酶活性，可特异性催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化修饰(H3K27me3)，从而抑制特定基因的表达。PRC2的甲基转移酶活性来源于其催化成员EZH2，然而EZH2在单独存在时并没有催化活性，其至少需要与PRC2的另外两个成员EED和SUZ12形成复合物后才能催化甲基化修饰。因而，EZH2，EED和SUZ12被认为是PRC2复合物的核心组分。近来研究发现，PRC2的核心组分在多种肿瘤细胞中过表达，其活性异常是导致多种恶性肿瘤发病及恶化的直接原因。同时，最近对淋巴瘤病人的基因测序结果表明，EZH2在生发中心B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)病人中出现激活性突变，突变后的EZH2改变PRC2的底物特异性，从而提高细胞中H3K27me3水平。通过siRNA方法下调EZH2或其他核心组分的表达，将显著抑制淋巴瘤细胞的增殖，这表明GCB-DLBCL的发生发展与PRC2的过度激活密切相关。因而，PRC2是一个非常有前景的抗癌药物开发靶标，靶向PRC2的抑制剂发现是目前制药界研究的热点。近期，诺华及艾伯维两大制药公司发明了一类通过借助靶向EED来抑制PRC2活性的小分子(参考文献：诺华的EED226，US 2016/0176882，J.Med.Chem.2017,60,2215–2226，J.Med.Chem.2017,60,415–427，Nat.Chem.Biol.2017,13,381–388；艾伯维的A-395，Nat.Chem.Biol.2017,13,389–395)，该类化合物在分子水平、细胞水平以及动物实验上都显示极强的抑制活性。综上所述，PRC2复合物被认为是导致多种恶性肿瘤发生发展的关键驱动因子，而借助靶向EED来抑制PRC2活性的抑制剂的开发目前在业界具有很高的热度，有利于用于与之相关的新药研发。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种三氮唑并嘧啶化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物。
本发明的另一个目的在于提供一种上述化合物的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供一种包含治疗有效量的一种或多种上述化合物或其可药用的盐的药物组合物。
本发明的又一个目的在于提供上述化合物在制备用于治疗由PRC2介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的又一个目的在于提供一种治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的方法，其特征在于，向受试者施用治疗有效量的一种或多种上述化合物或其可药用的盐。
在一个方面，本发明提供通式(I)化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物(包括氘取代)，
其中，
1)为单键或双键；
2)R1、R2及R3各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-(C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷氧基、或C3-C6环烷基；
R4各自独立地为氢、OH、＝O、或C1-C4烷基；
R5为氢、卤素或C1-C4烷基；
3)A独立地指定为以下结构：
Y为不存在、O、S(O)p、NRY1、C＝O、C＝S、C(RY2)RY3；其中，
RY1为氢、CN、氧代、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝S)Rb、-C(＝S)ORb、-C(＝S)SRb、-C(＝O)SRb、-C(＝NH)SRb、-C(＝NH)ORb、-C(＝NH)Rb、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-S(＝O)2ORb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝S)NRbRc、-C(＝NH)NRbRc；
RY2在每次出现时各自独立地为氢、CN、NO2、卤素、SCF3、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga；
RY3在每次出现时各自独立地为氢、CN、NO2、卤素、SCF3、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、-(OCH2CH2)mORd、-(OCH2CH2)mNRbRc、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRbRc、-OC(＝O)SRb、-SRd、-SC(＝O)Rb、-SC(＝O)ORb、-SC(＝O)NRbRc、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-S(＝O)2ORb、-S(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)ORb、-N(Re)C(＝O)NRbRc、-N(Re)C(＝O)SRb、-N(Re)C(＝S)Rb、-N(Re)C(＝S)ORb、-N(Re)C(＝S)SRb、-N(Re)C(＝S)NRbRc、-N(Re)C(＝NH)Rb、-N(Re)C(＝NH)ORb、-N(Re)C(＝NH)NRbRc、-N(Re)S(＝O)2Rb、-N(Re)S(＝O)2ORb、-N(Re)S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝O)ORb、-C(＝O)SRb、-C(＝S)Rb、-C(＝S)NRbRc；
或者，RY2与RY3彼此连接以形成-RY2’-Z2-RY3’-并分别和与之相连的原子键结，其中Z2为不存在、-O-、-S(O)p-、或者
其中Rw为氢、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、Ga、-C(＝O)Rb1-、-C(＝O)ORb1、-NC(＝S)Rb1、-C(＝S)ORb1、-C(＝S)SRb1、-C(＝O)SRb1、-C(＝NH)SRb1、-C(＝NH)ORb1、-C(＝NH)Rb1、-S(＝O)2Rb1、-S(＝O)2NRb1Rc1、-C(＝O)NRb1Rc1、-C(＝S)NRb1Rc1、-C(＝NH)NRb1Rc1；
Rb1与Rc1在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、或者被1-2个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自CN、SCF3、-(OCH2CH2)mORz1、-(OCH2CH2)mNRz1Rz2、N(Rz3)C(＝O)Rz1、-N(Rz3)C(＝O)ORz1、-N(Rz3)C(＝O)NRz1Rz2、-N(Rz3)C(＝NH)NRz1Rz2、-N(Rz3)S(＝O)2Rz1、-N(Rz3)S(＝O)2NRz1Rz2、-OC(＝O)NRz1Rz2、-C(＝O)NRz1Rz2、-S(＝O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、-S(＝O)Rz1、C1-C6卤代烷基、和Gb；
其中，RY2’和RY3’在每次出现时各自独立地为不存在、C1-C3亚烷基、C1-C3卤代亚烷基、或者被1-2个取代基取代的C1-C3亚烷基；所述取代基选自CN、-(OCH2CH2)mORz1、-(OCH2CH2)mNRz1Rz2、N(Rz3)C(＝O)Rz1、-N(Rz3)C(＝O)ORz1、-N(Rz3)C(＝O)NRz1Rz2、-N(Rz3)C(＝NH)NRz1Rz2、-N(Rz3)S(＝O)2Rz1、-N(Rz3)S(＝O)2NRz1Rz2、-OC(＝O)NRz1Rz2、-C(＝O)NRz1Rz2、-S(＝O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、和Gb；
Ra在每次出现时各自独立地为卤素、CN、SCF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、-(OCH2CH2)mORd、-(OCH2CH2)mNRbRc、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRbRc、-OC(＝O)SRb、-SRd、-SC(＝O)Rb、-SC(＝O)ORb、-SC(＝O)NRbRc、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-S(＝O)2ORb、-S(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)ORb、-N(Re)C(＝O)NRbRc、-N(Re)C(＝O)SRb、-N(Re)C(＝S)Rb、-N(Re)C(＝S)ORb、-N(Re)C(＝S)SRb、-N(Re)C(＝S)NRbRc、-N(Re)C(＝NH)Rb、-N(Re)C(＝NH)ORb、-N(Re)C(＝NH)NRbRc、-N(Re)S(＝O)2Rb、-N(Re)S(＝O)2ORb、-N(Re)S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝O)ORb、-C(＝O)SRb、-C(＝S)Rb、-C(＝S)NRbRc；
Rb、Rc、Rd及Re在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、或者被1-2个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自CN、SCF3、-(OCH2CH2)mORz1、-(OCH2CH2)mNRz1Rz2、N(Rz3)C(＝O)Rz1、-N(Rz3)C(＝O)ORz1、-N(Rz3)C(＝O)NRz1Rz2、-N(Rz3)C(＝NH)NRz1Rz2、-N(Rz3)S(＝O)2Rz1、-N(Rz3)S(＝O)2NRz1Rz2、-OC(＝O)NRz1Rz2、-C(＝O)NRz1Rz2、-S(＝O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、-S(＝O)Rz1、C1-C6卤代烷基、和Gb；
Rz1、Rz2和Rz3在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或C1-C6卤代烷基；
或者，Rb与Rc彼此连接以形成-Rb’-Z1-Rc’-并分别和与之相连的原子键结，其中，所述-Z1-为不存在、-O-、-S(O)p-、或者
其中，Rb’和Rc’在每次出现时各自独立地为不存在、C1-C6亚烷基、C1-C3卤代亚烷基、或者被1-2个取代基取代的C1-C6亚烷基；所述取代基选自CN、-(OCH2CH2)mORz1、-(OCH2CH2)mNRz1Rz2、N(Rz3)C(＝O)Rz1、-N(Rz3)C(＝O)ORz1、-N(Rz3)C(＝O)NRz1Rz2、-N(Rz3)C(＝NH)NRz1Rz2、-N(Rz3)S(＝O)2Rz1、-N(Rz3)S(＝O)2NRz1Rz2、-OC(＝O)NRz1Rz2、-C(＝O)NRz1Rz2、-S(＝O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、和Gb；
Ga和Gb在每次出现时各自独立地为C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-9元非芳族杂环基、C3-C8环烷基、或C5-C8环烯基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rv取代；
Rv在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、SCF3、氧代、-ORh、-OC(＝O)Ri、-OC(＝O)NRjRk、-SRh、-S(＝O)2Rh、-S(＝O)2NRjRk、-C(＝O)Rh、-C(＝O)ORh、-C(＝O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(＝O)Ri、-N(Rh)S(＝O)2Ri、-N(Rh)C(＝O)ORi、-N(Rh)C(＝O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-ORh、-(C1-C6亚烷基)-OC(＝O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(＝O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)2Rh、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(＝O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(＝O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(＝O)ORi、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(＝O)NRjRk、或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和Ri在每次出现时独立地为C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
n各自独立地为0、1、或2；
p各自独立地为0、1、或2；
m各自独立地为0、1、2、3、或4；
q各自独立地为0、1、2、或3；
3a)当A为时，
R1A及R1B、R2A及R2B、R3A及R3B、R4A及R4B在每次出现时各自独立地为氢、羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga；
或者，R1A与R1B、R2A与R2B可和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或硫羰基(＝S)；
或者，同碳上的取代基R1A与R1B、R2A与R2B、R3A与R3B以及R4A与R4B彼此连接以形成-R1A’-Z2-R1B’-、-R2A’-Z2-R2B’-、-R3A’-Z2-R3B’-、-R4A’-Z2-R4B’-并分别和与之相连的原子键结形成一个螺环，其中Z2为不存在、-O-、-S(O)p-、或者
或者，不同碳上的取代基R1A及R2A、R1A及R3A、R3A及R4A彼此连接以形成-R1A’-Z3-R2A’-、-R1A’-Z3-R3A’-、-R3A’-Z3-R4A’-并分别和与之相连的原子键结，其中Z3为不存在、-O-、-S(O)p-、或者
其中，所述R1A’及R1B’、R2A’及R2B’、R3A’及R3B’、R4A’及R4B’在每次出现时各自独立地为不存在、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基、或者被1-2个取代基取代的C1-C3亚烷基；所述取代基选自CN、卤素或者C1-C3烷基；
3b)当A为时，
R1A及R1B、R4A及R4B在每次出现时各自独立地为氢、羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga；
或者，R1A与R1B可和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或者硫羰基(＝S)；
或者，同碳上的取代基R1A与R1B及R4A与R4B彼此连接以形成-R1A’-Z2-R1B’-、-R4A’-Z2-R4B’-并分别和与之相连的原子键结形成一个螺环，其中Z2为不存在、-O-、-S(O)p-、或者
其中，所述R1A’及R1B’、R4A’及R4B’在每次出现时各自独立地为不存在、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基、或者被1-2个取代基取代的C1-C3亚烷基；所述取代基选自CN、卤素或者C1-C3烷基；
M1为6-10元芳环、5-10元杂芳环、3-9元非芳族碳环、3-9元非芳族杂环，并且M1为未取代的或被1或2个R6取代；
R6在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、SCF3、氧代、-ORh、-OC(＝O)NRjRk、-S(＝O)2Rh、-(C1-C6亚烷基)S(＝O)2Rh、-S(＝O)2NRjRk、-C(＝O)Rh、-C(＝O)ORh、-C(＝O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(＝O)Ri、-N(Rh)S(＝O)2Ri、-N(Rh)C(＝O)ORi、-N(Rh)C(＝O)NRjRk；
3c)当A为时，
X为C、CH或者N
R2A及R2B、R3A及R3B、R4A及R4B在每次出现时各自独立地为氢、羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga；
或者，R2A与R2B可和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或者硫羰基(＝S)；
M2为6-10元芳环、5-10元杂芳环、3-9元非芳族碳环、3-9元非芳族杂环，并且M2为未取代的或被1或2个R6取代；
R6在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、SCF3、氧代、-ORh、-OC(＝O)NRjRk、-S(＝O)2Rh、-(C1-C6亚烷基)S(＝O)2Rh、-S(＝O)2NRjRk、-C(＝O)Rh、-C(＝O)ORh、-C(＝O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(＝O)Ri、-N(Rh)S(＝O)2Ri、-N(Rh)C(＝O)ORi、-N(Rh)C(＝O)NRjRk。
根据本发明的另一个实施方式，所述通式I所述的化合物具有式Ia-1、Ia-2或Ia-3：
其中，为单键或双键；
所述X、M1、M2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B和n、m、q的定义与上文所述相同，且所述Y为不存在、O、S(O)p、NRY1、C(RY2)RY3；
RY1为氢、CN、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝S)Rb、-C(＝S)ORb、-C(＝S)SRb、-C(＝O)SRb、-C(＝NH)SRb、-C(＝NH)ORb、-C(＝NH)Rb、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-S(＝O)2ORb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝S)NRbRc、-C(＝NH)NRbRc；
RY2在每次出现时各自独立地为氢、CN、NO2、卤素、C1-C6烷基；
RY3在每次出现时各自独立地为氢、CN、NO2、卤素、C1-C6烷基、Ga、-C(＝O)ORb；-(OCH2CH2)mORd、-(OCH2CH2)mNRbRc、-N(Re)C(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)ORb、-N(Re)C(＝O)NRbRc、-N(Re)C(＝O)SRb、-N(Re)C(＝S)Rb、-N(Re)C(＝S)ORb、-N(Re)C(＝S)SRb、-N(Re)C(＝S)NRbRc、-N(Re)C(＝NH)Rb、-N(Re)C(＝NH)ORb、-N(Re)C(＝NH)NRbRc、-N(Re)S(＝O)2Rb、-N(Re)S(＝O)2ORb、-N(Re)S(＝O)2NRbRc；
Ga、p、Rb、Rc、Rd、和Re的定义与上文所述的相同。
根据本发明的另一个实施方式，所述通式I所述的化合物具有式Ia-4
其中，R1为氢或F；
m、q的定义与上文所述相同，
R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A或R4B各自独立地为氢或者C1-C3烷基；
或者，R1A与R1B、R2A与R2B可和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)、硫羰基(＝S)；
或者，同碳上的取代基R1A与R1B、R2A与R2B、R3A与R3B以及R4A与R4B彼此连接以形成-R1A’-Z2-R1B’-、-R2A’-Z2-R2B’-、-R3A’-Z2-R3B’-、-R4A’-Z2-R4B’-并分别和与之相连的原子键结形成一个螺环，其中Z2为不存在、-O-；
或者，不同碳上的取代基R1A及R2A、R1A及R3A、R3A及R4A彼此连接以形成-R1A’-Z3-R2A’-、-R1A’-Z3-R3A’-、-R3A’-Z3-R4A’-并分别和与之相连的原子键结，其中Z3为不存在、或者-O-。
其中，所述R1A’及R1B’、R2A’及R2B’、R3A’及R3B’、R4A’及R4B’在每次出现时各自独立地为不存在、C1-C3亚烷基；
所述Y为O、S(O)p、NRY1；
RY1为氢、CN、氧代、C1-C6烷基、Ga、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝S)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)NRbRc、-C(＝NH)NRbRc；
Ga、p、Rb和Rc的定义与上文所述的相同。
根据本发明的另一个实施方式，所述通式I所述的化合物具有式Ia-5
其中，R1为氢或F；
R6各自独立地为卤素；
R1A、R1B各自独立地为氢或者C1-C3烷基；或者R1A、R1B可彼此连接并和与之相连的碳形成3至6元饱和环烷烃螺环；
M1、n、q的定义与上文所述相同。
所述Y为O、S(O)p、NRY1；
RY1为氢、CN、氧代、C1-C6烷基、Ga、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝S)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)NRbRc、-C(＝NH)NRbRc；
Ga、p、Rb和Rc的定义与上文所述的相同。
根据本发明的另一个实施方式，所述通式I所述的化合物具有式Ia-6、Ia-7、Ia-8、或者Ia-9
其中，R1为氢或F；R6各自独立地为卤素；
M1为苯环或者吡啶环；
q各自独立地为1或者2；n各自独立地为0、1、或2；
R1A、R1B各自独立地为氢或者C1-C3烷基；或者R1A、R1B可彼此连接并和与之相连的碳形成3至6元饱和环烷烃螺环；
R2A、R2B各自独立地为氢或者C1-C3烷基；或者R2A、R2B可彼此连接并和与之相连的碳形成3至6元饱和环烷烃螺环；
Y为O、S(O)2、或者NRY1；RY1为氢、CN、C1-C3烷基、环丙基、-C(＝S)Rb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-S(＝O)2Rb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝NH)NRbRc、-S(＝O)2NRbRc；Rb和Rc的定义与上文所述相同。
根据本发明的另一个实施方式，所述通式I所述的化合物具有式Ia-10、Ia-11、Ia-12或者Ia-13。
R6各自独立地为卤素；
M1为苯环或者吡啶环；
q各自独立地为1或者2；n各自独立地为0、1、或2；
R1A、R1B各自独立地为氢或者甲基；或者R1A、R1B可彼此连接并和与之相连的碳形成环丙螺环；
R2A、R2B各自独立地为氢或者甲基；或者R2A、R2B可彼此连接并和与之相连的碳形成环丙螺环；
Y为O、S(O)2、或者NRY1；RY1为氢、CN、C1-C3烷基、环丙基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-S(＝O)2Rb、-C(＝O)NHRb；Rb为氢、甲基、乙基、异丙基或者环丙基。
根据本公开的另一方面，所述通式I所述的化合物选自如下化合物：
根据本公开的另一方面，其提供了一种药物组合物，该药物组合物包含上述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体中的一种或多种，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
根据本公开的另一方面，所述药物组合物进一步包含至少一种其他治疗剂，
根据本公开的另一方面，所述药物组合物中包含的所述至少一种其他治疗剂选自其他抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、止吐剂、疼痛缓解剂、细胞保护剂及其组合。
根据本公开的另一方面，其提供了上述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体或药物组合物在制备用于治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的药物中的用途。
根据本公开的另一方面，所述由EED和/或PRC2介导的疾病或病症包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管及胆囊癌、膀胱癌；脑瘤、包括神经母细胞瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤及星细胞瘤；子宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、副甲状腺肿瘤、子宫肿瘤及软组织肉瘤。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备本发明化合物的方法，其中，所述方法如下所示：
方案一：
步骤1：
在步骤1中，用水合肼处理式(I-1)，生成式(I-2)化合物，再用原甲酸三甲酯将式(I-2)化合物转化为三氮唑产物式(I-3)，将三氮唑产物式(I-3)与适合的胺式(I-4)发生取代反应生成式(I-5)中间体，其中X为卤素，胺类化合物式(I-4)的制备可以参见文献：US2016/0176882，或根据本领域已知的常规方法制备而得。R1、R2、R3、R4、R5和n的定义与前文一致。
步骤2：
在步骤2中，首先将式(I-5)化合物中的氨基进行保护得到式(II-2)产物，再与一系列胺(II-3)发生偶联反应生成产物式(II-4)，最后采用适当的方法去除保护基团，制备得到通式(I)化合物。所述偶联反应在钯催化剂和碱的存在下，并且任选在配体存在下，和在适当溶剂中在升高温度下(例如在约80度至150度)实现。反应可以通过微波辐射促进。钯催化剂的实例包括但不限于三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四三苯基膦钯(0)、氯化烯丙基钯(II)二聚物、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯((dppf)PdCl2)、醋酸钯(II)。适当的配体的实例包括但不限于4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-phos)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷、2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物和1,1’-双(二苯基磷烷基)二茂铁。可以使用的适当的碱的实例包括但不限于钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐和氟化铯。适当溶剂的非限制性实例包括甲苯、乙腈、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇和水或其混合物。适当保护基和使用这样的适当保护基进行保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例发现在T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第4版)，John Wiley&Sons,(2007)，其以整体并入本文作为参考。在步骤2中，X为卤素，PG表示保护基团，A、X、Y、M、N、R1、R2、R3、R4、R5、R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R6和n、m、q的定义与前文一致。
方案二：
在方案二中给出了由式III-1的化合物制备式III-2的化合物的方法。即，原料对应于通式I中的Y为NH，将此胺基化合物式(III-1)在碱性条件下，与带有RY1基团的试剂或化合物反应得到式(III-2)化合物，所述试剂或化合物的实例包括但不限于酸酐、磺酸酐、异氰酸酯、硫代异氰酸酯、酰氯、磺酰氯、碳酸酯、氯甲酸酯、氨基甲酸酯等，所述碱的实例包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、DMAP、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、NaH，所述有机溶剂的实例包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环。或者将此胺基化合物式(III-1)在碱性条件下，与带有RY1基团的羧酸在缩合剂的作用下发生缩合反应得到式(III-2)，所述缩合剂的实例包括但不限于羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(-3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯和2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐，所述缩合反应可以在碱存在下在有机溶剂中进行，所述碱的实例包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯，所述有机溶剂的实例包括但不限于二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃。其中，RY1优选地定义为：-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)NRbRc、-C(＝S)NRbRc；
R1、R2、R3、R4、R5、R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、Rb、Rc、n、q、m的定义与上文中定义的相同。
方案三：
在方案三中给出了由式III-1的化合物制备式IV-2的化合物的方法。即，原料对应于通式I中的Y为NH，将此胺基化合物式(III-1)在还原剂的作用下与醛或酮发生还原胺化反应，或在碱性条件下，与各类卤代物发生取代反应制备得到式(IV-2)化合物，所述还原剂的实例包括但不限于氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠，所述碱的实例包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯，DMAP、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、NaH，所述有机溶剂例如但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃。
其中，RY1优选地定义为：CN、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga；
R1、R2、R3、R4、R5、R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、Ra、n、q、m、Ga的定义与上文中定义的相同。
方案四：
在方案四中给出了由式V-1的化合物制备式V-2的化合物的方法。即，原料对应于通式I中的Y为NH，将此胺基化合物式(V-1)在碱性条件下，与带有RY1基团的试剂或化合物反应得到式(V-2)化合物，所述试剂或化合物的实例包括但不限于酸酐、磺酸酐、异氰酸酯、硫代异氰酸酯、酰氯、磺酰氯、碳酸酯、氯甲酸酯、氨基甲酸酯等，所述碱的实例包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、DMAP、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、NaH，所述有机溶剂的实例包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环。或者将此胺基化合物式(V-1)在碱性条件下，与带有RY1基团的羧酸在缩合剂的作用下发生缩合反应得到式(V-2)，所述缩合剂的实例包括但不限于羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(-3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯和2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐，所述缩合反应可以在碱存在下在有机溶剂中进行，所述碱的实例包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯，所述有机溶剂的实例包括但不限于二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃。其中，RY1优选地定义为：-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)NRbRc、-C(＝S)NRbRc；
M1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R1A、R1B、R4A、R4B、Rb、Rc、n、q的定义与上文中定义的相同。
方案五：
在方案五中给出了由式V-1的化合物制备式VI-2的化合物的方法。即，原料对应于通式I中的Y为NH，将此胺基化合物式(V-1)在还原剂的作用下与醛或酮发生还原胺化反应，或在碱性条件下，与各类卤代物发生取代反应制备得到式(VI-2)化合物，所述还原剂的实例包括但不限于氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠，所述碱的实例包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯，DMAP、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、NaH，所述有机溶剂例如但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃。
其中，RY1优选地定义为：CN、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga；
M1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R1A、R1B、R4A、R4B、Ra、n、q、Ga的定义与上文中定义的相同。
每一独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所用特定反应物和所有反应物中存在的取代基改变。除非另外规定，溶剂、温度和其他反应条件可以由本领域技术人员容易选择。具体步骤提供在合成实施例部分。反应可以常规方式进一步处理，例如通过从残留物除去溶剂并根据本领域通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱进一步纯化。除非另外说明起始原料和反应剂是可商业购买的或者可以由本领域技术人员从可购买的材料使用化学文献描述的方法制备。
起始材料如果不可从商业渠道购买，可以由选自下列的步骤制备：标准有机化学技术、类似于合成已知结构类似物的技术、或类似于上述方案或合成实施例部分描述的步骤的技术。当需要本发明化合物的光学活性形式时，其可以由进行本文所述步骤之一使用光学活性起始材料(例如通过适当反应步骤的不对称诱导制备)获得，或者通过使用标准步骤(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体混合物获得。
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可以由使用纯几何异构体作为起始材料进行上述步骤之一获得，或者通过使用标准步骤，例如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体混合物获得。
制备本发明化合物的多晶型物时，通过采用重结晶方法得到晶体，并根据X射线衍射得到其晶体结构。
制备本发明化合物的经同位素标记的化合物时，可根据需要采用经同位素标记的原料进行反应。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。以下实施例证实本发明的部分范围，且并非特意限制本发明的保护范围。
除非另有说明，否则本发明实施例中的原料或中间体均来自商业购买或者按照文献(例如但不限于：US 2016/0176882，J.Med.Chem.2017,60,2215–2226)中记载的方法制备。
实施例1：中间体I-3a的合成
步骤1：将10g底物I-1a溶于200mL乙醇，加入4.4g水合肼，室温下反应4小时，得到悬浊液，过滤，滤饼用正己烷洗涤，真空干燥得8g产物I-2a，LC-MS:[M+H]+＝235/237。
步骤2：将8g底物I-2a溶于40mL原甲酸三乙酯，加热回流反应2小时，减压浓缩后，经柱层析分离得到产物I-3a(7.2g)，为白色固体，LC-MS:[M+H]+＝245/247。
实施例2：中间体II-6a的合成
步骤1：将50g底物II-1a溶于200mL DMF，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(70g)，以及120g碳酸钾。在Ar气保护下，110度加热反应过夜，冷却后加水稀释，乙酸乙酯萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物II-2a(75g)。
步骤2：将75g底物II-2a溶于200mL甲苯中，在95度下分批加入多聚磷酸(130g)，保持在95度下反应2小时，冷却后加冰水稀释，石油醚萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物II-3a和II-3a’的混合物(26g)。
步骤3：将26g步骤2中所得混合物溶于100mL DMF，加入氰化锌(20g)，以及15g四三苯基膦钯。在Ar气保护下，100度加热反应过夜，冷却后加水稀释，乙酸乙酯萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物II-4a(7.2g)。在此步骤中，上述II-3a’的反应产物经过柱层析被除去。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.87(ddd,J＝9.1,4.0,0.9Hz,1H),7.29(t,J＝9.4Hz,1H),7.06(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H).
步骤4：将7.2g底物II-4a，二碳酸二叔丁酯(22g)溶于200mL甲醇，加入10％Pd/C(3.5g)。通入H2反应36小时，硅藻土过滤，浓缩，经柱层析分离得到产物II-5a(10g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(t,J＝5.3Hz,1H),6.89–6.82(m,1H),6.63(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),4.12(d,J＝5.6Hz,2H),3.22(t,J＝8.7Hz,2H),1.38(s,9H).
步骤5：将10g底物II-5a溶于HCl/二氧六环(4N,50mL)，室温下反应4小时，浓缩，粗品再溶于甲醇(20mL)和乙腈(4mL)中，加入6g碳酸钾，60度下反应过夜，浓缩除去溶剂，经柱层析分离得到产物II-6a(3.2g)。LC-MS:[M+H]+＝168.1。
实施例3：中间体III-2a的合成
步骤1：将底物II-6a(12.8g)和I-3a(12.8g,0.052mol)混合物加热至40℃反应过夜.加入二氯甲烷稀释反应，析出固体，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，真空干燥，得产物III-1a为白色固体(10.7g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.76(s,1H),7.86(s,1H),6.98–6.91(m,1H),6.71(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.66(d,J＝3.9Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H).LC-MS:[M+H]+＝364.1。
步骤2：将底物III-1a(2.0g)溶于20mL吡啶，加入Boc2O(2.4g)和DMAP(0.07g)室温下反应过夜，浓缩除去溶剂，加入EA/PE(1比1)打浆得到产物III-2a(1.6g)。LC-MS:[M+H]+＝464.1。
实施例4：化合物SL-ZYE-31的合成
在Ar气保护下，将底物III-2a(20.0mg)，吗啉(12mg，CAS：110-91-8)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，4mg，CAS：51364-51-3)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos，5mg，CAS：161265-03-8)，碳酸铯(28mg)溶于10mL甲苯中，加热至80℃反应两个小时，浓缩除去溶剂，经柱层析分离得到中间体SL-ZYE-31-1(15mg)。LC-MS:[M+H]+＝471.2。
将中间体SL-ZYE-31-1(15mg)3mL溶于二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应2小时，浓缩除去溶剂，乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤数次，经柱层析分离得到产物SL-ZYE-31(5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),7.08(s,1H),6.87–6.71(m,1H),6.62(dd,J＝8.7,4.0Hz,1H),5.81(m,1H),4.73(d,J＝5.4Hz,2H),4.62(t,J＝8.7Hz,2H),3.99–3.81(m,4H),3.38(m,6H).LC-MS:[M+H]+＝371.1。
实施例5：化合物SL-ZYE-35的合成
除了采用硫代吗啉(CAS：123-90-0)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-35。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.49(s,1H),8.07(s,1H),6.93–6.81(m,1H),6.67(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.81(s,2H),4.61(t,J＝8.7Hz,2H),3.46–3.34(m,6H),2.94–2.85(m,4H).LC-MS:[M+H]+＝387.1。
实施例6：化合物SL-ZYE-02的合成
除了采用N-甲基哌嗪(CAS：109-01-3)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-02。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.20(m,1H),7.10(s,1H),7.00–6.82(m,1H),6.69(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.60(d,J＝5.1Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),3.30(m,8H),2.92(brs,3H),2.52(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝384.2。
实施例7：化合物SL-ZYE-58的合成
除了采用N-叔丁氧羰基哌嗪(CAS：143238-38-4)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-58。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.31(t,J＝5.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.97–6.88(m,1H),6.69(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.61(d,J＝5.0Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.48(m,4H),3.28(m,4H),3.17(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝370.2。
实施例8：化合物SL-ZYE-37的合成
除了采用六氢吡啶(CAS：110-89-4)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-37。
1H NMR(400MHz,CDCl3和CD3OD的混合物)δ9.48(s,1H),7.69(s,1H),6.89–6.76(m,1H),6.65(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H),4.77(s,2H),4.61(t,J＝8.7Hz,2H),3.76(m,4H),3.40(t,J＝8.8Hz,2H),2.07(m,4H),1.81(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝369.1。
实施例9：化合物SL-ZYE-36的合成
除了采用硫代吗啉-1,1-二氧化物(CAS：39093-93-1)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-36。
1H NMR(400MHz,CDCl3和CD3OD的混合物)δ9.31(s,1H),7.41(s,1H),6.86–6.79(m,1H),6.63(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.70(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),3.80–3.73(m,4H),3.42–3.33(m,6H).LC-MS:[M-H]+＝417.1。
实施例10：化合物SL-ZYE-01的合成
将实施例7中制备的产物SL-ZYE-58(10mg)溶解于2mL二氯甲烷(DCM)中，加入三乙胺(7mg)，乙酸酐(4mg)，室温下反应1小时，加二氯甲烷稀释，水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物SL-ZYE-01(6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.13(t,J＝5.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.98–6.88(m,1H),6.69(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.60(d,J＝4.8Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),3.62(m,4H),3.30-3.19(m,6H),2.05(s,3H).LC-MS:[M+H]+＝412.2。
实施例11：化合物SL-ZYE-32的合成
将实施例7中制备的产物SL-ZYE-58(10mg)溶解于2mL二氯甲烷中，加入三乙胺(7mg)，异氰酸乙酯(3.4mg)，室温下反应1小时，加二氯甲烷稀释，水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物SL-ZYE-32(1.5mg)。LC-MS:[M+H]+＝441.2。
实施例12：化合物SL-ZYE-03的合成
将实施例7中制备的产物SL-ZYE-58(10mg)溶解于2mL二氯甲烷中，加入三乙胺(7mg)，甲基磺酸酐(4.5mg)，室温下反应1小时，加二氯甲烷稀释，水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物SL-ZYE-03(2mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3和CD3OD的混合物)δ9.06(s,1H),7.11(s,1H),6.85–6.76(m,1H),6.64(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.66(s,2H),4.60(t,J＝8.7Hz,2H),3.51–3.43(m,4H),3.39(m,4H),3.35(m,2H),2.85(s,3H).LC-MS:[M+H]+＝448.2。
实施例13：化合物SL-ZYE-33的合成
将实施例7中制备的产物SL-ZYE-58(20mg)溶解于5mL DMF中，加入三乙胺(13mg)，室温下反应5分钟，然后加入N,N-二甲基甘氨酸(6.6mg，CAS：1118-68-9)以及HATU(32.6mg)，室温下反应1小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物SL-ZYE-33(8mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.26(s,1H),7.24(s,1H),6.93–6.79(m,1H),6.63(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.71(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.81(m,4H),3.42(s,2H),3.36(m,2H),3.29(m,2H),3.24(m,2H),2.42(s,6H).LC-MS:[M+H]+＝455.2。
实施例14：化合物SL-ZYE-39的合成
将实施例7中制备的化合物SL-ZYE-58(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(187mg),随后滴加丙烯酰氯(6.1mg溶于1mL DCM)，反应液保持在0℃搅拌10分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物SL-ZYE-39(8mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3和CD3OD的混合物)δ9.07(s,1H),7.05(s,1H),6.76(t,J＝9.3Hz,1H),6.65–6.49(m,2H),6.23(m,1H),5.71(m,1H),4.61(s,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.86(m,2H),3.76(m,2H),3.35–3.27(m,4H),3.21(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝424.2。
实施例15：化合物SL-ZYE-40的合成
除了采用吗啉-4-基乙酸(CAS：3235-69-6)代替N,N-二甲基甘氨酸以外，采用与实施例13中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-40。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.28(s,1H),7.25(s,1H),6.89–6.79(m,1H),6.63(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.71(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.89–3.80(m,4H),3.80–3.71(m,4H),3.52(s,2H),3.37(m,2H),3.26–3.20(m,4H),2.72(m,4H).LC-MS:[M+H]+＝497.2。
实施例16：化合物SL-ZYE-42的合成
除了采用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：5744-56-9)代替N,N-二甲基甘氨酸以外，采用与实施例13中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-42。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),7.11(s,1H),6.83–6.70(m,1H),6.60(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),6.44(m,1H),6.12(s,1H),4.71(d,J＝4.8Hz,2H),4.60(t,J＝8.7Hz,2H),4.05–3.76(m,7H),3.36(m,6H),2.28(s,3H).LC-MS:[M+H]+＝492.3。
实施例17：化合物SL-ZYE-45的合成
除了采用苯并吗啉(CAS：5735-53-5)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-45。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.52(s,1H),8.26(s,1H),6.95–6.82(m,2H),6.81–6.64(m,3H),6.49(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),4.87(s,2H),4.62(t,J＝8.7Hz,2H),4.49–4.37(m,2H),3.79–3.70(m,2H),3.44(t,J＝8.7Hz,2H).LC-MS:[M+H]+＝419.2。
实施例18：化合物SL-ZYE-48的合成
除了采用1,2,3,4-四氢喹喔啉(CAS：3476-89-9)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-48。
1H NMR(400MHz,CDCl3和CD3OD的混合物)δ9.30(s,1H),7.55(s,1H),6.84(t,J＝9.3Hz,1H),6.65(m,3H),6.45(m,2H),4.74(s,2H),4.59(t,J＝8.6Hz,2H),3.76(m,2H),3.46(m,2H),3.38(t,J＝8.6Hz,2H).LC-MS:[M+H]+＝418.2。
实施例19：化合物SL-ZYE-50的合成
除了采用化合物AN-1(CAS：6639-92-5)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-50。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),7.75(s,1H),7.07(m,1H),6.89(m,1H),6.79(t,J＝9.5Hz,1H),6.71(m,1H),6.64(dd,J＝8.7,3.7Hz,1H),6.55(d,J＝8.1Hz,1H),4.76(s,2H),4.60(t,J＝8.2Hz,2H),4.08(m,2H),3.80(m,2H),3.41(m,2H),2.31(s,3H).LC-MS:[M+H]+＝460.2。
实施例20：化合物SL-ZYE-44的合成
除了采用2-哌嗪酮(CAS：5625-67-2)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-44。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.52(s,1H),8.05(s,1H),6.91–6.80(m,1H),6.66(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.81(s,2H),4.60(t,J＝8.6Hz,2H),3.77(m,2H),3.52(m,2H),3.41(m,4H).LC-MS:[M+H]+＝384.2。
实施例21：化合物SL-ZYE-49的合成
除了采用1-(3-吡啶基)哌嗪(CAS：67980-77-2)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-49。
1H NMR(400MHz,CDCl3和CD3OD的混合物)δ9.19(s,1H),8.28(m,1H),8.01(m,1H),7.39(m,1H),7.31(m,1H),7.15(s,1H),6.80(t,J＝9.3Hz,1H),6.63(m,1H),4.66(s,2H),4.59(t,J＝8.6Hz,2H),3.45(m,8H),3.35(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝447.2。
实施例22：化合物SL-ZYE-51的合成
除了采用2,6-二甲基吗啉(CAS：141-91-3)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-51。
1H NMR(400MHz,CDCl3和CD3OD的混合物)δ9.26(s,1H),7.85(s,1H),6.89–6.77(m,1H),6.63(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,3H),3.97(m,2H),3.67(m,2H),3.37(m,2H),3.33(m,2H),1.25(s,3H),1.23(s,3H).LC-MS:[M+H]+＝399.2。
实施例23：化合物SL-ZYE-47的合成
除了采用1,4-氧杂氮杂环庚烷(CAS：5638-60-8)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-47。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),6.99(s,1H),6.83(t,J＝9.4Hz,1H),6.65(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),5.22(m,1H),4.70(d,J＝5.4Hz,2H),4.63(t,J＝8.7Hz,2H),3.93(m,4H),3.81(m,4H),3.38(t,J＝8.7Hz,2H),2.20–2.05(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝385.2。
实施例24：化合物SL-ZYE-41的合成
除了采用六氢吡咯并[1,2-A]吡嗪-6-酮(CAS：117810-52-3)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-41。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),7.14(s,1H),6.87–6.76(m,1H),6.64(dd,J＝8.7,4.0Hz,1H),6.23(brs,1H),4.73(s,2H),4.63(t,J＝8.6Hz,2H),4.16(m,2H),3.95(m,1H),3.82(m,1H),3.39(m,2H),3.17(m,1H),2.75(m,1H),2.44(m,3H),2.25(m,1H).LC-MS:[M+H]+＝424.2。
实施例25：化合物SL-ZYE-56的合成
除了采用4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-A]并吡嗪(CAS：792163-25-8)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-56。
1H NMR(400MHz,CDCl3和CD3OD的混合物)δ9.21(s,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,1H),7.18(s,1H),6.80(t,J＝9.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),6.12(s,1H),4.65(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),4.52(s,2H),4.32(t,J＝5.4Hz,2H),3.93(t,J＝5.3Hz,2H),3.36–3.33(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝407.2。
实施例26：化合物SL-ZYE-57的合成
除了采用3-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5A]吡嗪(CAS：734531-00-1)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-57。
1H NMR(400MHz,CDCl3和CD3OD的混合物)δ9.61(s,1H),7.83(s,1H),7.25(s,1H),6.82(t,J＝9.3Hz,1H),6.64(dd,J＝8.5,3.6Hz,1H),4.77(s,2H),4.62(m,2H),4.51(m,2H),4.35(m,2H),3.82(m,2H),3.41(m,2H),2.68(s,3H).LC-MS:[M+H]+＝421.2。
实施例27：化合物SL-ZYE-66的合成
将实施例7中制备的化合物SL-ZYE-58(30.0mg)溶解于THF(10mL)中，加入三乙胺(20.0mg),搅拌5分钟后，加入溴化腈(13.6mg)，继续反应过夜。浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯稀释，水洗干燥，经柱层析分离得到SL-ZYE-66(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.09(s,1H),6.77(t,J＝9.4Hz,1H),6.67–6.55(m,1H),6.15(m,1H),4.70(d,J＝5.2Hz,2H),4.60(t,J＝8.7Hz,2H),3.49-3.33(m,10H).LC-MS:[M+H]+＝395.2。
实施例28：化合物SL-ZYE-64-2的合成
除了采用4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(CAS：674792-08-6)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-64-2。LC-MS:[M+H]+＝396.2。
实施例29：化合物SL-ZYE-64的合成
将实施例28中制备的化合物SL-ZYE-64-2(10.0mg),多聚甲醛(15.0mg)和氰基硼氢化钠(15.0mg)溶于甲醇中(5mL)，加入微量醋酸(0.1mL)加热至回流反应3小时，浓缩除去溶剂，经柱层析分离得到产物SL-ZYE-64(8.0mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.26(s,1H),7.27(s,1H),6.84(m,1H),6.64(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.72(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.51(m,2H),3.43(m,2H),3.34(m,4H),2.76(s,3H),1.06(m,2H),0.94(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝410.2。
实施例30：化合物SL-ZYE-65的合成
除了采用实施例28中制备的底物SL-ZYE-64-2代替实施例7中制备的SL-ZYE-58以外，采用与实施例10中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-65。LC-MS:[M+H]+＝438.2。
实施例31：化合物SL-ZYE-61-2的合成
除了采用3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(CAS：149771-44-8)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-61-2。LC-MS:[M+H]+＝396.2。
实施例32：化合物SL-ZYE-61的合成
除了采用实施例31中制备的底物SL-ZYE-61-2代替SL-ZYE-64-2以外，采用与实施例29中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-61。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),7.19(s,1H),6.90–6.80(m,1H),6.64(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.71(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.86(m,4H),3.36(m,2H),3.21(m,2H),2.75(s,3H),2.37–2.25(m,4H).LC-MS:[M+H]+＝410.2。
实施例33：化合物SL-ZYE-62的合成
除了采用实施例31中制备的底物SL-ZYE-61-2代替实施例7中制备的SL-ZYE-58以外，采用与实施例10中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-62。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.25(s,1H),7.13(s,1H),6.89–6.79(m,1H),6.64(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.75-4.66(m,3H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),4.43(m,1H),3.87(d,J＝9.2Hz,1H),3.72(d,J＝9.0Hz,1H),3.36(m,2H),2.96(m,2H),2.23(m,2H),2.16(s,3H),2.08(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝438.2。
实施例34：化合物SL-ZYE-63-2的合成
除了采用2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(CAS：858671-91-7)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-63-2。LC-MS:[M+H]+＝396.2。
实施例35：化合物SL-ZYE-63的合成
除了采用实施例34中制备的底物SL-ZYE-63-2代替实施例28中制备的SL-ZYE-64-2以外，采用与实施例29中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-63。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.28(s,1H),7.17(s,1H),6.90–6.79(m,1H),6.64(dd,J＝8.6,3.7Hz,1H),4.76(m,1H),4.71(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.94(m,1H),3.77(m,2H),3.61(m,1H),3.40(m,3H),3.04(s,3H),2.21(m,4H),.LC-MS:[M+H]+＝410.2。
实施例36：化合物SL-ZYE-71的合成
除了采用4-哌啶甲酸甲酯(CAS：2971-79-1)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-71。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(s,1H),7.95(s,1H),6.90–6.81(m,1H),6.65(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.78(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),3.73(s,3H),3.47(m,2H),3.39(t,J＝8.7Hz,2H),3.13(m,2H),2.63(m,1H),2.13(m,2H),2.09–1.95(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝427.2。
实施例37：化合物SL-ZYE-88的合成
除了采用4-(氮杂环丁-3-基)吗啉(CAS：302355-79-9)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-88。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),6.79(t,J＝9.6Hz,1H),6.71(s,1H),6.65–6.56(m,1H),5.69(s,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.60(t,J＝8.7Hz,2H),4.24(d,J＝6.9Hz,2H),3.92(d,J＝6.3Hz,2H),3.75(m,4H),3.35(m,3H),2.44(m,4H).LC-MS:[M+H]+＝426.2。
实施例38：化合物SL-ZYE-136的合成
将实施例28中制备的底物SL-ZYE-64-2(40mg)，溶于2mL DCM中，加入三乙胺(40mg)，甲基磺酰氯(23mg)，室温下搅拌反应一小时，浓缩，柱层析得15mg白色固体SL-ZYE-136。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),7.04(s,1H),6.84–6.72(m,1H),6.61(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),5.91(m,1H),4.72(d,J＝4.8Hz,2H),4.61(t,J＝8.8Hz,2H),3.81(m,2H),3.47(m,2H),3.41–3.27(m,4H),2.96(s,3H),1.16(m,2H),1.07(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝474.2。
实施例39：化合物SL-ZYE-137的合成
除了采用乙基磺酰氯代替甲基磺酰氯以外，采用与实施例38中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-137。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),7.05(s,1H),6.84–6.74(m,1H),6.62(dd,J＝8.6,3.7Hz,1H),5.86(m,1H),4.71(m,2H),4.61(t,J＝8.7Hz,2H),3.75(m,2H),3.49(m,2H),3.42–3.30(m,4H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H),1.08(brs,4H).LC-MS:[M+H]+＝488.1。
实施例40：化合物SL-ZYE-89-2的合成
除了采用4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS：219725-67-4)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-89-2。LC-MS:[M+H]+＝425.2。
实施例41：化合物SL-ZYE-89的合成
除了采用实施例40中制备的底物SL-ZYE-89-2代替SL-ZYE-58以外，采用与实施例10中相同的方法，得到化合物SL-ZYE-89。LC-MS:[M+H]+＝467.2。
实施例42：化合物ZB-EED-01的合成
将实施例7中制备的化合物SL-ZYE-58(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(150mg),随后滴加异丁酰氯(7.1mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌10分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-01(8mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.09(s,1H),6.81–6.70(m,1H),6.66–6.54(m,2H),4.72(d,J＝5.2Hz,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),3.82(m,2H),3.73(m,2H),3.41(m,2H),3.36(t,J＝8.8Hz,2H),3.25(m,2H),2.84(m,1H),1.15(d,J＝6.7Hz,6H).LC-MS:[M+H]+＝440.2。
实施例43：化合物ZB-EED-02的合成
将实施例7中制备的化合物SL-ZYE-58(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(100mg),随后滴加环丙基甲酰氯(CAS号：4023-34-1)(7.1mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌10分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-02(8mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.10(s,1H),6.79(t,J＝9.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),6.19(m,1H),4.73(d,J＝5.2Hz,2H),4.61(t,J＝8.7Hz,2H),3.88(m,4H),3.47(m,2H),3.37(t,J＝8.7Hz,2H),3.28(m,2H),1.79(m,1H),1.01(m,2H),0.81(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝438.2。
实施例44：化合物ZB-EED-03的合成
将实施例7中制备的化合物SL-ZYE-58(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(100mg),随后滴加丙酰氯(7mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌10分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-03(6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3和CD3OD的混合物)δ9.26(s,1H),7.15(s,1H),6.81(t,J＝9.3Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.66(d,J＝5.2Hz,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),3.83(m,2H),3.74(m,2H),3.33(m,4H),3.22(m,2H),2.44(q,J＝7.4Hz,2H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS:[M+H]+＝426.2。
实施例45：化合物ZB-EED-04的合成
将实施例7中制备的化合物SL-ZYE-58(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(150mg),随后滴加环丙磺酰氯(CAS号：139631-62-2)(9.5mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌10分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-04(8mg)。LC-MS:[M+H]+＝474.2。
实施例46：化合物ZB-EED-05的合成
将实施例7中制备的化合物SL-ZYE-58(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(150mg),随后滴加异丙基磺酰氯(9.5mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌10分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-05(8mg)。LC-MS:[M+H]+＝476.2。
实施例47：化合物ZB-EED-06的合成
将实施例7中制备的化合物SL-ZYE-58(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(50mg),随后滴加乙基磺酰氯(8.5mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌10分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-06(5mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3和CD3OD的混合物)δ9.16(s,1H),7.12(s,1H),6.79(t,J＝9.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.64(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),4.08(m,4H),3.57–3.43(m,4H),3.35(m,2H),3.03(q,J＝7.4Hz,2H),1.39(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS:[M+H]+＝462.2。
实施例48：化合物ZB-EED-07的合成
将实施例31中制备的化合物SL-ZYE-61-2(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(150mg),随后滴加异丁酰氯(7.1mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌60分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-07。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),6.97(s,1H),6.80(m,1H),6.62(dd,J＝8.7,4.0Hz,1H),5.99(m,1H),4.85(d,J＝6.0Hz,1H),4.72(d,J＝5.4Hz,2H),4.61(t,J＝8.7Hz,2H),4.34(m,1H),4.25(d,J＝11.2Hz,1H),3.64(d,J＝9.9Hz,1H),3.37(t,J＝8.7Hz,2H),3.05(d,J＝10.3Hz,1H),2.89(d,J＝10.2Hz,1H),2.75(m,1H),2.27(m,1H),2.10-1.90(m,3H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H).LC-MS:[M+H]+＝466.2。
实施例49：化合物ZB-EED-08的合成
将实施例31中制备的化合物SL-ZYE-61-2(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(50mg),随后滴加环丙基甲酰氯(CAS号：4023-34-1)(7.0mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌60分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-08。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),6.98(s,1H),6.84–6.79(m,1H),6.64(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),5.73(m,1H),4.82(d,J＝6.1Hz,1H),4.71(d,J＝5.5Hz,2H),4.62(t,J＝8.7Hz,2H),4.55(d,J＝6.1Hz,1H),4.28(d,J＝10.8Hz,1H),3.62(d,J＝11.0Hz,1H),3.37(t,J＝8.7Hz,2H),3.09(d,J＝11.2Hz,1H),3.00(d,J＝10.3Hz,1H),2.33(m,1H),2.11(m,2H),1.97(m,1H),1.78–1.69(m,1H),1.03(m,2H),0.79(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝464.2。
实施例50：化合物ZB-EED-09的合成
将实施例31中制备的化合物SL-ZYE-61-2(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(50mg),随后滴加丙酰氯(7.0mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌30分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-09。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),6.97(s,1H),6.79–6.67(m,2H),6.58(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.79(d,J＝6.6Hz,1H),4.70(d,J＝5.2Hz,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),4.25(d,J＝5.9Hz,1H),4.17(d,J＝10.9Hz,1H),3.60(d,J＝9.1Hz,1H),3.34(t,J＝8.7Hz,2H),3.03(d,J＝10.4Hz,1H),2.86(d,J＝10.7Hz,1H),2.43–1.85(m,6H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS:[M+H]+＝452.2。
实施例51：化合物ZB-EED-10的合成
将实施例31中制备的化合物SL-ZYE-61-2(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(150mg),随后加入甲基磺酸酐(10mg)，反应液保持在室温搅拌60分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-10(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),6.97(s,1H),6.87–6.77(m,1H),6.64(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),5.33(t,J＝5.7Hz,1H),4.70(d,J＝5.5Hz,2H),4.61(t,J＝8.7Hz,2H),4.33(brs,2H),3.96(dd,J＝11.2,2.7Hz,2H),3.37(t,J＝8.7Hz,2H),3.08(d,J＝10.8Hz,2H),2.96(s,3H),2.25–2.16(m,2H),2.11–2.02(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝474.2。
实施例52：化合物ZB-EED-11的合成
将实施例31中制备的化合物SL-ZYE-61-2(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(50mg),随后滴加乙基磺酰氯(8.5mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌10分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-11(5mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3和CD3OD的混合物)δ9.24(s,1H),7.08(s,1H),6.89–6.76(m,1H),6.63(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.68(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),4.30(brs,2H),3.82(d,J＝8.5Hz,2H),3.36(m,2H),3.14(q,J＝7.3Hz,2H),3.03(d,J＝10.8Hz,2H),2.21(m,2H),2.06(m,2H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H).LC-MS:[M+H]+＝488.2。
实施例53：化合物ZB-EED-12的合成
将实施例28中制备的化合物SL-ZYE-64-2(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(50mg),随后滴加丙酰氯(7.0mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌10分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-12(5mg)。LC-MS:[M+H]+＝452.2。
实施例54：化合物ZB-EED-13的合成
除了采用1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(CAS:112275-50-0)代替吗啉以外，采用与实施例4中相同的方法，得到化合物ZB-EED-13。LC-MS:[M+H]+＝384.3。
实施例55：化合物ZB-EED-14的合成
将实施例54中制备的化合物ZB-EED-13(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(40mg),随后滴加乙酰氯(5.0mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌30分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝12.8Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),6.83(t,J＝9.3Hz,1H),6.68–6.63(m,1H),5.54(m,1H),4.71-4.67(m,2H),4.63(t,J＝8.7Hz,2H),4.11-4.07(m,1H),3.87–3.74(m,3H),3.70–3.60(m,3H),3.55(t,J＝6.3Hz,1H),3.38(t,J＝8.6Hz,2H),2.13-2.03(m,5H).LC-MS:[M+H]+＝426.2。
实施例56：化合物ZB-EED-15的合成
将实施例54中制备的化合物ZB-EED-13(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(40mg),随后滴加丙酰氯(6.0mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌30分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-15。LC-MS:[M+H]+＝440.2。
实施例57：化合物ZB-EED-16的合成
将实施例54中制备的化合物ZB-EED-13(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(40mg),随后滴加异丁酰氯(7.0mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌30分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-16。LC-MS:[M+H]+＝454.2。
实施例58：化合物ZB-EED-17的合成
将实施例54中制备的化合物ZB-EED-13(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(40mg),随后滴加环丙基甲酰氯(7.0mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌30分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-17。LC-MS:[M+H]+＝452.2。
实施例59：化合物ZB-EED-18的合成
将实施例54中制备的化合物ZB-EED-13(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(40mg),随后滴加甲基磺酸酐(8mg)，反应液保持在室温搅拌30分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-18。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),7.01(s,1H),6.85(m,1H),6.68(m,1H),5.20(m,1H),4.70(d,J＝5.5Hz,2H),4.64(t,J＝8.6Hz,2H),4.00(m,2H),3.78(m,2H),3.62(m,2H),3.48–3.35(m,4H),2.84(s,3H),2.18(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝462.2。
实施例60：化合物ZB-EED-19的合成
将实施例54中制备的化合物ZB-EED-13(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(40mg),随后滴加乙基磺酰氯(8.5mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌10分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-19。LC-MS:[M+H]+＝476.2。
实施例61：化合物ZB-EED-20的合成
将实施例54中制备的化合物ZB-EED-13(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(40mg)，随后滴加氯甲酸甲酯(6mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌50分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-20。LC-MS:[M+H]+＝442.2。
实施例62：化合物ZB-EED-21的合成
将实施例54中制备的化合物ZB-EED-13(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(40mg)，随后滴加氯甲酸乙酯(6.5mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌50分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-21。LC-MS:[M+H]+＝456.2。
实施例63：化合物ZB-EED-22的合成
将实施例31中制备的化合物SL-ZYE-61-2(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(30mg),随后滴加氯甲酸甲酯(7.0mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌30分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-22。LC-MS:[M+H]+＝454.2。
实施例64：化合物ZB-EED-23的合成
将实施例31中制备的化合物SL-ZYE-61-2(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(30mg),随后滴加氯甲酸乙酯(7.0mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌30分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-23。LC-MS:[M+H]+＝468.2。
实施例65：化合物ZB-EED-24的合成
将实施例31中制备的化合物SL-ZYE-61-2(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，加入三乙胺(20mg),随后滴加异氰酸乙酯(7mg)，反应液保持在室温搅拌30分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-24。LC-MS:[M+H]+＝467.2。
实施例66：化合物ZB-EED-25的合成
将实施例7中制备的化合物SL-ZYE-58(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(100mg),随后滴加氯甲酸甲酯(7mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌30分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-25。LC-MS:[M+H]+＝428.2。
实施例67：化合物ZB-EED-26的合成
将实施例7中制备的化合物SL-ZYE-58(25.0mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下加入三乙胺(100mg),随后滴加氯甲酸乙酯(7mg溶于1mL DCM中)，反应液保持在0℃搅拌30分钟，加水淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗，干燥浓缩，经柱层析分离得到产物ZB-EED-26。LC-MS:[M+H]+＝442.2。
实验实施例：多梳抑制复合物2(PRC2)酶活性测定实验
利用Cisbio公司的均相时间分辨荧光(HTRF)技术检测不同浓度的小分子化合物对PRC2酶活性的影响，并用GraphPad Prism 5.0软件拟合计算出化合物的IC50值(最高抑制浓度的50％)。PRC2酶(购自Cisbio公司，HMT-25-114)催化辅因子S-腺苷甲硫氨酸(SAM)(购自Sigma公司，A4377)和组蛋白多肽H3(21-44)(苏州强耀生物科技有限公司，序列为N-C：ATKAARKSAPATGGVKKPHRYRPGGK(Biotin)，纯度≥95％)反应产生组蛋白H3第27位赖氨酸残基的甲基化(H3K27me1/2/3)。Anti-H3K27me2抗体(购自Cell Singaling Technology公司，9728S)能够特异性识别并结合甲基化的组蛋白H3多肽产物。购自Cisbio公司的供体ProteinA-Eu Cryptate(Cat#61PRAKLA)和受体Streptavidin-XL665(Cat#610SAXLA)分别特异性识别并结合anti-H3K27me2抗体和组蛋白H3多肽C端标记的生物素，导致供体和受体上的Eu Cryptate铕穴状化合物和XL665染料距离接近10nm以内。在激发光激发下，供体上的Eu Cryptate被激发产生615nm的发射光，通过能量共振转移，进而激发受体上的XL665染料产生665nm的发射光。双发射光的比值Em665/615与PRC2酶催化产生的甲基化组蛋白H3多肽呈正相关关系，即Em665/615的高低反应了PRC2的酶活性水平。
在本实验中，测试体系为20μL，其中酶反应体积为10μL，检测反应体积为10μL。在酶反应体系中，首先需要将4mM或400μM化合物在DMSO中2倍梯度稀释成16种不同的浓度，然后将化合物在缓冲液1(20mM HEPES pH8.0，150mM NaCl，1mM DTT)中稀释50倍，再将化合物以2.5μL/孔转移到384孔板中(OptiPlate-384，购自PerkinElmer公司，6007299)；后面的试剂全部由缓冲液2(20mM HEPES pH8.0，150mM NaCl，0.01％Triton X-100，0.1％BSA(w/v，购自Sigma公司)，1mM DTT)稀释；384孔板中加入5μL/孔5ng/μL的PRC2酶，与化合物在室温孵育30分钟；加入2.5μL/孔的底物混合液(12μM SAM和2μM组蛋白H3多肽)，启动酶催化反应，在室温孵育4小时。在检测反应体系中，首先在384孔反应板中每孔加入5μL含有200μMS-腺苷同型半胱氨酸(SAH)、1000倍稀释的抗体和100倍稀释的受体的混合液，室温孵育15分钟，然后每孔加入5μL含有1.6M氟化钾KF和100倍稀释的供体的混合液，室温孵育30分钟。将384孔板放入多功能酶标仪EnVision(PerkinElmer)读取荧光信号值。用GraphPadPrism5.0软件分析数据，获得IC50值。
表1中所述化合物可由上述实施例所述方法制备而成，EED226为阳性化合物(Nat.Chem.Biol.2017,13,381–388)。
实施例：细胞长时生长抑制实验
人弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞株SU-DHL-4(来自ATCC，CRL-2957)用含10％胎牛血清(Gibco，购自Life Technologies公司，10099-141)及1％抗生素(盘尼西林和链霉素，购自Life Technologies公司，10378016)的RPMI 1640培养基(Gibco，购自LifeTechnologies公司，22400-089)于CO2细胞培养箱(37℃，5％CO2)中培养。在细胞长时生长抑制实验中，将指数生长期的SU-DHL-4细胞铺种在24孔板(购自Corning公司，3524)中，体积为1mL/孔，细胞密度为1*10E5个细胞/孔。细胞种板后置于CO2培养箱中静置培养1小时。在含有细胞的24孔板中加入不同浓度的3倍梯度稀释的化合物，化合物的终浓度范围为0.03nM至20μM。在化合物处理4、7和11天时，更换新鲜的培养基和化合物，将DMSO对照孔的细胞密度稀释到1*10E5个细胞/孔，其他化合物孔的细胞稀释比例与DMSO对照孔相同。使用CellTiter-Glo试剂(购自Promega公司，G7572)测定细胞存活率：将化合物处理4、7、11和14天的细胞按40μL/孔转移到白色384孔板(OptiPlate-384,购自PerkinElmer公司，6007299)中，再加入等体积的CellTiter-Glo试剂。在室温孵育10分钟后用多功能酶标仪EnVision(购自PerkinElmer公司)在400～700nm波长下检测冷发光信号。用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，获得IC50值。
化合物 细胞长时生长抑制实验(14天)IC<sub>50</sub>(μM)
SL-ZYE-01 0.035
SL-ZYE-03 0.015
SL-ZYE-58 0.025
SL-ZYE-36 0.002
SL-ZYE-62 0.0005
EED226 0.2
根据以上实施例可以看出，根据本公开的化合物可以具有显著的抑制PRC2的活性，特别是其中SL-ZYE-01、SL-ZYE-36、SL-ZYE-40、SL-ZYE-50、SL-ZYE-62、SL-ZYE-65、SL-ZYE-66、ZB-EED-09、ZB-EED-10和ZB-EED-11等化合物的酶活IC50低于10nM，具有特别优异的效果，且根据细胞长时生长抑制实验结果可以看出，该类化合物具有显著的抑制SU-DHL-4细胞的活性，特别是SL-ZYE-62与SL-ZYE-36具有非常强效的细胞活性，比阳性化合物的细胞活性提高了近100倍。

Claims (11)

1.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体：
1)为单键或双键；
2)R1、R2及R3各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-(C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷氧基、或C3-C6环烷基；
R4各自独立地为氢、OH、＝O、或C1-C4烷基；
R5为氢、卤素或C1-C4烷基；
3)A独立地指定为以下结构：
Y为不存在、O、S(O)p、NRY1、C＝O、C＝S、C(RY2)RY3；其中，
RY1为氢、CN、氧代、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝S)Rb、-C(＝S)ORb、-C(＝S)SRb、-C(＝O)SRb、-C(＝NH)SRb、-C(＝NH)ORb、-C(＝NH)Rb、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-S(＝O)2ORb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝S)NRbRc、-C(＝NH)NRbRc；
RY2在每次出现时各自独立地为氢、CN、NO2、卤素、SCF3、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga；
RY3在每次出现时各自独立地为氢、CN、NO2、卤素、SCF3、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、-(OCH2CH2)mORd、-(OCH2CH2)mNRbRc、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRbRc、-OC(＝O)SRb、-SRd、-SC(＝O)Rb、-SC(＝O)ORb、-SC(＝O)NRbRc、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-S(＝O)2ORb、-S(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)ORb、-N(Re)C(＝O)NRbRc、-N(Re)C(＝O)SRb、-N(Re)C(＝S)Rb、-N(Re)C(＝S)ORb、-N(Re)C(＝S)SRb、-N(Re)C(＝S)NRbRc、-N(Re)C(＝NH)Rb、-N(Re)C(＝NH)ORb、-N(Re)C(＝NH)NRbRc、-N(Re)S(＝O)2Rb、-N(Re)S(＝O)2ORb、-N(Re)S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝O)ORb、-C(＝O)SRb、-C(＝S)Rb、-C(＝S)NRbRc；
或者，RY2与RY3彼此连接以形成-RY2’-Z2-RY3’-并分别和与之相连的原子键结，其中Z2为不存在、-O-、-S(O)p-、或者
其中Rw为氢、含0-2个Ra取代的C1-C6烷基、Ga、-C(＝O)Rb1-、-C(＝O)ORb1、-NC(＝S)Rb1、-C(＝S)ORb1、-C(＝S)SRb1、-C(＝O)SRb1、-C(＝NH)SRb1、-C(＝NH)ORb1、-C(＝NH)Rb1、-S(＝O)2Rb1、-S(＝O)2NRb1Rc1、-C(＝O)NRb1Rc1、-C(＝S)NRb1Rc1、-C(＝NH)NRb1Rc1；
Rb1与Rc1在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、或者被1-2个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自CN、SCF3、-(OCH2CH2)mORz1、-(OCH2CH2)mNRz1Rz2、N(Rz3)C(＝O)Rz1、-N(Rz3)C(＝O)ORz1、-N(Rz3)C(＝O)NRz1Rz2、-N(Rz3)C(＝NH)NRz1Rz2、-N(Rz3)S(＝O)2Rz1、-N(Rz3)S(＝O)2NRz1Rz2、-OC(＝O)NRz1Rz2、-C(＝O)NRz1Rz2、-S(＝O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、-S(＝O)Rz1、C1-C6卤代烷基、和Gb；
其中，RY2’和RY3’在每次出现时各自独立地为不存在、C1-C3亚烷基、C1-C3卤代亚烷基、或者被1-2个取代基取代的C1-C3亚烷基；所述取代基选自CN、-(OCH2CH2)mORz1、-(OCH2CH2)mNRz1Rz2、N(Rz3)C(＝O)Rz1、-N(Rz3)C(＝O)ORz1、-N(Rz3)C(＝O)NRz1Rz2、-N(Rz3)C(＝NH)NRz1Rz2、-N(Rz3)S(＝O)2Rz1、-N(Rz3)S(＝O)2NRz1Rz2、-OC(＝O)NRz1Rz2、-C(＝O)NRz1Rz2、-S(＝O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、和Gb；
Ra在每次出现时各自独立地为卤素、CN、SCF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、-(OCH2CH2)mORd、-(OCH2CH2)mNRbRc、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRbRc、-OC(＝O)SRb、-SRd、-SC(＝O)Rb、-SC(＝O)ORb、-SC(＝O)NRbRc、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-S(＝O)2ORb、-S(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)ORb、-N(Re)C(＝O)NRbRc、-N(Re)C(＝O)SRb、-N(Re)C(＝S)Rb、-N(Re)C(＝S)ORb、-N(Re)C(＝S)SRb、-N(Re)C(＝S)NRbRc、-N(Re)C(＝NH)Rb、-N(Re)C(＝NH)ORb、-N(Re)C(＝NH)NRbRc、-N(Re)S(＝O)2Rb、-N(Re)S(＝O)2ORb、-N(Re)S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝O)ORb、-C(＝O)SRb、-C(＝S)Rb、-C(＝S)NRbRc；
Rb、Rc、Rd及Re在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、或者被1-2个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自CN、SCF3、-(OCH2CH2)mORz1、-(OCH2CH2)mNRz1Rz2、N(Rz3)C(＝O)Rz1、-N(Rz3)C(＝O)ORz1、-N(Rz3)C(＝O)NRz1Rz2、-N(Rz3)C(＝NH)NRz1Rz2、-N(Rz3)S(＝O)2Rz1、-N(Rz3)S(＝O)2NRz1Rz2、-OC(＝O)NRz1Rz2、-C(＝O)NRz1Rz2、-S(＝O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、-S(＝O)Rz1、C1-C6卤代烷基、和Gb；
Rz1、Rz2和Rz3在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或C1-C6卤代烷基；
或者，Rb与Rc彼此连接以形成-Rb’-Z1-Rc’-并分别和与之相连的原子键结，其中，所述-Z1-为不存在、-O-、-S(O)p-、或者
其中，Rb’和Rc’在每次出现时各自独立地为不存在、C1-C6亚烷基、C1-C3卤代亚烷基、或者被1-2个取代基取代的C1-C6亚烷基；所述取代基选自CN、-(OCH2CH2)mORz1、-(OCH2CH2)mNRz1Rz2、N(Rz3)C(＝O)Rz1、-N(Rz3)C(＝O)ORz1、-N(Rz3)C(＝O)NRz1Rz2、-N(Rz3)C(＝NH)NRz1Rz2、-N(Rz3)S(＝O)2Rz1、-N(Rz3)S(＝O)2NRz1Rz2、-OC(＝O)NRz1Rz2、-C(＝O)NRz1Rz2、-S(＝O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、和Gb；
Ga和Gb在每次出现时各自独立地为C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-9元非芳族杂环基、C3-C8环烷基、或C5-C8环烯基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rv取代；
Rv在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、SCF3、氧代、-ORh、-OC(＝O)Ri、-OC(＝O)NRjRk、-SRh、-S(＝O)2Rh、-S(＝O)2NRjRk、-C(＝O)Rh、-C(＝O)ORh、-C(＝O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(＝O)Ri、-N(Rh)S(＝O)2Ri、-N(Rh)C(＝O)ORi、-N(Rh)C(＝O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-ORh、-(C1-C6亚烷基)-OC(＝O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(＝O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)2Rh、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(＝O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(＝O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(＝O)ORi、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(＝O)NRjRk、或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和Ri在每次出现时独立地为C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，
n各自独立地为0、1、或2；
p各自独立地为0、1、或2；
m各自独立地为0、1、2、3、或4；
q各自独立地为0、1、2、或3；
3a)当A为时，
R1A及R1B、R2A及R2B、R3A及R3B、R4A及R4B在每次出现时各自独立地为氢、羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga；
或者，R1A与R1B、R2A与R2B和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或硫羰基(＝S)；
或者，同碳上的取代基R1A与R1B、R2A与R2B、R3A与R3B以及R4A与R4B彼此连接以形成-R1A’-Z2-R1B’-、-R2A’-Z2-R2B’-、-R3A’-Z2-R3B’-、-R4A’-Z2-R4B’-并分别和与之相连的原子键结形成一个螺环，其中Z2为不存在、-O-、-S(O)p-、或者
或者，不同碳上的取代基R1A及R2A、R1A及R3A、R3A及R4A彼此连接以形成-R1A’-Z3-R2A’-、-R1A’-Z3-R3A’-、-R3A’-Z3-R4A’-并分别和与之相连的原子键结，其中Z3为不存在、-O-、-S(O)p-、或者
其中，所述R1A’及R1B’、R2A’及R2B’、R3A’及R3B’、R4A’及R4B’在每次出现时各自独立地为不存在、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基、或者被1-2个取代基取代的C1-C3亚烷基；所述取代基选自CN、卤素或者C1-C3烷基；
3b)当A为时，
R1A及R1B、R4A及R4B在每次出现时各自独立地为氢、羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga；
或者，R1A与R1B和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或者硫羰基(＝S)；
或者，同碳上的取代基R1A与R1B及R4A与R4B彼此连接以形成-R1A’-Z2-R1B’-、-R4A’-Z2-R4B’-并分别和与之相连的原子键结形成一个螺环，其中Z2为不存在、-O-、-S(O)p-、或者
其中，所述R1A’及R1B’、R4A’及R4B’在每次出现时各自独立地为不存在、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基、或者被1-2个取代基取代的C1-C3亚烷基；所述取代基选自CN、卤素或者C1-C3烷基；
M1为6-10元芳环、5-10元杂芳环、3-9元非芳族碳环、3-9元非芳族杂环，并且M1为未取代的或被1或2个R6取代；
R6在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、SCF3、氧代、-ORh、-OC(＝O)NRjRk、-S(＝O)2Rh、-(C1-C6亚烷基)S(＝O)2Rh、-S(＝O)2NRjRk、-C(＝O)Rh、-C(＝O)ORh、-C(＝O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(＝O)Ri、-N(Rh)S(＝O)2Ri、-N(Rh)C(＝O)ORi、-N(Rh)C(＝O)NRjRk；
3c)当A为时，
X为C、CH或者N
R2A及R2B、R3A及R3B、R4A及R4B在每次出现时各自独立地为氢、羟基、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga；
或者，R2A与R2B和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或者硫羰基(＝S)；
M2为6-10元芳环、5-10元杂芳环、3-9元非芳族碳环、3-9元非芳族杂环，并且M2为未取代的或被1或2个R6取代；
R6在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、SCF3、氧代、-ORh、-OC(＝O)NRjRk、-S(＝O)2Rh、-(C1-C6亚烷基)S(＝O)2Rh、-S(＝O)2NRjRk、-C(＝O)Rh、-C(＝O)ORh、-C(＝O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(＝O)Ri、-N(Rh)S(＝O)2Ri、-N(Rh)C(＝O)ORi、-N(Rh)C(＝O)NRjRk。
2.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中，
所述通式I所述的化合物具有式Ia-1、Ia-2或Ia-3：
其中，为单键或双键；
所述X、M1、M2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B和n、m、q的定义与权利要求1中所述的相同，且所述Y为不存在、O、S(O)p、NRY1、C(RY2)RY3；
RY1为氢、CN、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Ga、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝S)Rb、-C(＝S)ORb、-C(＝S)SRb、-C(＝O)SRb、-C(＝NH)SRb、-C(＝NH)ORb、-C(＝NH)Rb、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-S(＝O)2ORb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝S)NRbRc、-C(＝NH)NRbRc；
RY2在每次出现时各自独立地为氢、CN、NO2、卤素、C1-C6烷基；
RY3在每次出现时各自独立地为氢、CN、NO2、卤素、C1-C6烷基、Ga、-C(＝O)ORb；-(OCH2CH2)mORd、-(OCH2CH2)mNRbRc、-N(Re)C(＝O)Rb、-N(Re)C(＝O)ORb、-N(Re)C(＝O)NRbRc、-N(Re)C(＝O)SRb、-N(Re)C(＝S)Rb、-N(Re)C(＝S)ORb、-N(Re)C(＝S)SRb、-N(Re)C(＝S)NRbRc、-N(Re)C(＝NH)Rb、-N(Re)C(＝NH)ORb、-N(Re)C(＝NH)NRbRc、-N(Re)S(＝O)2Rb、-N(Re)S(＝O)2ORb、-N(Re)S(＝O)2NRbRc；
Ga、p、Rb、Rc、Rd、和Re的定义与权利要求1中所述的相同。
3.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中，
所述通式I所述的化合物具有式Ia-4
其中，R1为氢或F；
m、q的定义与权利要求1相同，
R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A或R4B各自独立地为氢或者C1-C3烷基；
或者，R1A与R1B、R2A与R2B和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)、硫羰基(＝S)；
或者，同碳上的取代基R1A与R1B、R2A与R2B、R3A与R3B以及R4A与R4B彼此连接以形成-R1A’-Z2-R1B’-、-R2A’-Z2-R2B’-、-R3A’-Z2-R3B’-、-R4A’-Z2-R4B’-并分别和与之相连的原子键结形成一个螺环，其中Z2为不存在、-O-；
或者，不同碳上的取代基R1A及R2A、R1A及R3A、R3A及R4A彼此连接以形成-R1A’-Z3-R2A’-、-R1A’-Z3-R3A’-、-R3A’-Z3-R4A’-并分别和与之相连的原子键结，其中Z3为不存在、或者-O-，
其中，所述R1A’及R1B’、R2A’及R2B’、R3A’及R3B’、R4A’及R4B’在每次出现时各自独立地为不存在、C1-C3亚烷基；
所述Y为O、S(O)p、NRY1；
RY1为氢、CN、氧代、C1-C6烷基、Ga、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝S)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)NRbRc、-C(＝NH)NRbRc；
Ga、p、Rb和Rc的定义与权利要求1中所述的相同。
4.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中，
所述通式I所述的化合物具有式Ia-5
其中，R1为氢或F；
R6各自独立地为卤素；
R1A、R1B各自独立地为氢或者C1-C3烷基；或者R1A、R1B彼此连接并和与之相连的碳形成3至6元饱和环烷烃螺环；
M1、n、q的定义与权利要求1相同，
所述Y为O、S(O)p、NRY1；
RY1为氢、CN、氧代、C1-C6烷基、Ga、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝S)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)NRbRc、-C(＝NH)NRbRc；
Ga、p、Rb和Rc的定义与权利要求1中所述的相同。
5.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中，
所述通式I所述的化合物具有式Ia-6、Ia-7、Ia-8、或者Ia-9
其中，R1为氢或F；R6各自独立地为卤素；
M1为苯环或者吡啶环；
q各自独立地为1或者2；n各自独立地为0、1、或2；
R1A、R1B各自独立地为氢或者C1-C3烷基；或者R1A、R1B彼此连接并和与之相连的碳形成3至6元饱和环烷烃螺环；
R2A、R2B各自独立地为氢或者C1-C3烷基；或者R2A、R2B彼此连接并和与之相连的碳形成3至6元饱和环烷烃螺环；
Y为O、S(O)2、或者NRY1；RY1为氢、CN、C1-C3烷基、环丙基、-C(＝S)Rb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-S(＝O)2Rb、-C(＝O)NRbRc、-C(＝NH)NRbRc、-S(＝O)2NRbRc；Rb和Rc的定义与权利要求1相同。
6.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中，
所述通式I所述的化合物具有式Ia-10、Ia-11、Ia-12或者Ia-13，
R6各自独立地为卤素；
M1为苯环或者吡啶环；
q各自独立地为1或者2；n各自独立地为0、1、或2；
R1A、R1B各自独立地为氢或者甲基；或者R1A、R1B彼此连接并和与之相连的碳形成环丙螺环；
R2A、R2B各自独立地为氢或者甲基；或者R2A、R2B彼此连接并和与之相连的碳形成环丙螺环；
Y为O、S(O)2、或者NRY1；RY1为氢、CN、C1-C3烷基、环丙基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-S(＝O)2Rb、-C(＝O)NHRb；Rb为氢、甲基、乙基、异丙基或者环丙基。
7.一种化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中
所述的化合物选自如下化合物：
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体中的一种或多种，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中
所述药物组合物进一步包含至少一种其他治疗剂，
优选地，所述药物组合物中包含的所述至少一种其他治疗剂选自其他抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、止吐剂、疼痛缓解剂、细胞保护剂及其组合。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中
所述由EED和/或PRC2介导的疾病或病症包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管及胆囊癌、膀胱癌；脑瘤、包括神经母细胞瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤及星细胞瘤；子宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、副甲状腺肿瘤、子宫肿瘤及软组织肉瘤。
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