CN110143932A - 哌嗪酮衍生物及其制备方法、抑制剂以及用于防治根寄生杂草的方法 - Google Patents

哌嗪酮衍生物及其制备方法、抑制剂以及用于防治根寄生杂草的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及农药领域，公开了哌嗪酮衍生物及其制备方法、抑制剂以及用于防治根寄生杂草的方法。哌嗪酮衍生物，具有式(I)所示的结构，R1为环己烯基、降冰片烷基、降冰片烯基或金刚烷基，R0为式(II)、式(III)或式(IV)所示结构的基团， R2为亚甲基、次甲基、二氟甲基、胺基或苯基，R3为氧原子，R4为取代或未取代的苯基、取代或未取代的对甲砜基甲苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的取代或未取代的

Description

哌嗪酮衍生物及其制备方法、抑制剂以及用于防治根寄生杂 草的方法
技术领域
本发明涉及农药领域，具体涉及哌嗪酮衍生物及其制备方法、含有上述哌嗪酮衍生物的用于抑制根寄生杂草独脚金受体蛋白的抑制剂，以及采用上述抑制剂用于防治根寄生杂草的方法。
背景技术
独脚金和列当是根寄生杂草，其寄生于农作物，如玉米，高粱，向日葵，瓜类，番茄和谷类等的根部，从宿主根部吸取水分和营养，造成农作物严重的减产，甚至绝收。独脚金和列当在全世界范围内均有分布，其中独脚金主要分布于亚热带和热带区域，列当主要分布于亚极地和温带区域。目前，并没有有效防治根寄生杂草的除草剂，每年由根寄生杂草所造成的经济损失高达100亿美元。
“Structure-function analysis identifies highly sensitivestrigolactone receptors in Striga”(Toh,S.；Holbrook-Smith,D.；Stogios,P.J.etc.,《Science》,2015,350卷,p.203-207)和“DWARF14is a non-canonical hormone receptorfor strigolactone”(Yao,R.；Ming,Z.etc.,《Nature》,2016,536卷,p.469-473)公开了根寄生杂草萌发的原理是因为作物根部分泌了一种独脚金内酯类的化合物。该类化合物能够与独脚金和列当的独脚金受体蛋白作用，从而刺激其萌发。
根据萌发机理可以从两个方面进行根寄生杂草的防治，第一个方面是使用根寄生杂草种子萌发刺激剂使其萌发。在作物播种前，根寄生杂草种子被刺激萌发，在萌发后的数天内如果不能寄生到宿主根部将会死亡。由于独脚金内酯分子中含有烯醇醚键等结构导致其在土壤中很不稳定，大大限制了其实际的应用。“Structure and function of naturaland synthetic signalling molecules in parasitic weed germination”(Zwanenburg,B.；Mwakaboko,A.S.etc.,《Pest Management Science》,2009,65卷,p.478–491)也公开了一些高活性独脚金内酯类似物，如GR24，Nijmegen-1等。但是，这些化合物合成成本较高，每1g的价格为100人民币，分子中同样也含有不稳定的烯醇醚，导致它们并不能在田间使用。第二个方面是发明根寄生性杂草种子萌发抑制剂，例如WO2013140946A1公开了可以高效抑制寄生性杂草种子体内的独脚金受体蛋白的活性的抑制剂，使得即使在独脚金内酯的刺激下，根寄生杂草种子也不能萌发。但是，WO2013140946A1中报道的化合物的分子中同样含有一个不稳定的烯醇醚键结构。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的化合物成本高，且成分不稳定等问题，提供哌嗪酮衍生物及其制备方法、用于抑制根寄生杂草独脚金受体蛋白的抑制剂，以及用于防治根寄生杂草的方法。该哌嗪酮衍生物稳定性高，能够高效的抑制独脚金受体蛋白的活性，且能在独脚金内酯类似物GR24存在的条件下抑制根寄生杂草种子的萌发。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种哌嗪酮衍生物，其中，该衍生物具有式(I)所示的结构，式(I)，其中，R1为环己烯基、降冰片烷基、降冰片烯基或金刚烷基，R0为式(II)、式(III)或式(IV)所示结构的基团，(式II)，式(III)，式(IV)，
其中，R2为亚甲基、次甲基、二氟甲基、胺基或苯基，R3为氧原子，R4为取代或未取代的苯基、取代或未取代的对甲砜基甲苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的取代或未取代的或者取代或未取代的吡啶基。
优选地，所述取代基为氟、氯、溴、甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和对苯氧基中的一种或多种。
本发明第二方面提供了一种哌嗪酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(A)在第一溶剂和还原剂存在下，将R1-CHO和叔丁氧羰基哌嗪进行还原胺化反应，得到合成胺；
其中，R1为环己烯基、降冰片烷基、降冰片烯基或金刚烷基；
(B)在第二溶剂和酸存在下，将所述合成胺进行叔丁氧羰基脱除反应，得到式(V)所示的中间体，式(V)；
(C)在第三溶剂、碱和可选的缩合剂存在下，将所述中间体与具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物进行缩合反应，式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)，
其中，Z为羟基、氯原子或溴原子；R2为亚甲基、次甲基、二氟甲基、胺基或苯基，R3为氧原子，R4为取代或未取代的苯基、取代或未取代的对甲砜基甲苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的取代或未取代的或者取代或未取代的吡啶基。
本发明第三方面提供了一种抑制剂，其中，所述抑制剂的活性成分含有上述的哌嗪酮衍生物，该抑制剂用于抑制根寄生杂草独脚金受体蛋白的活性。
本发明第四方面提供了一种用于防治根寄生杂草的方法，所述的方法包括：在播种农作物时和/或播种农作物后，将上述的抑制剂施于田间。
优选地，所述根寄生杂草为独角金和/或列当。
通过上述技术方案，采用本发明的哌嗪酮衍生物，能够高效抑制独脚金受体蛋白活性，且能在独脚金内酯类似物GR24存在的条件下抑制根寄生杂草种子的萌发。而且本发明的哌嗪酮衍生物的制备成本较低，每1g的成本为10元以内，且不含有烯醇醚结构，成分稳定。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明第一方面提供了一种哌嗪酮衍生物，其中，该衍生物具有式(I)所示的结构，
式(I)，其中，R1为环己烯基降冰片烷基降冰片烯基或金刚烷基R0为式(II)、式(III)或式(IV)所示结构的基团，(式II)，式(III)，式(IV)，
其中，R2为亚甲基、次甲基、二氟甲基、胺基或苯基，R3为氧原子R4为取代或未取代的苯基、取代或未取代的对甲砜基甲苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的取代或未取代的或者取代或未取代的吡啶基。
在本发明中，所述取代基可以为但不限定于：氟、氯、溴、甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和对苯氧基中的一种或多种。
在本发明中，所述取代或未取代的苯基可以为但不限于：
在本发明中，所述取代或未取代的对甲砜基甲苯基可以为但不限于：
在本发明中，所述取代或未取代的苯氧基可以为但不限于：
在本发明中，所述取代或未取代的吡啶基可以为但不限于：
在本发明中，所述取代或未取代的萘基可以为但不限于：
在本发明中，式(I)所示结构的化合物可以为但不限于：
本发明第二方面提供了一种哌嗪酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(A)在第一溶剂和还原剂存在下，将R1-CHO和叔丁氧羰基哌嗪进行还原胺化反应，得到合成胺；其中，R1为环己烯基、降冰片烷基、降冰片烯基或金刚烷基；
(B)在第二溶剂和酸存在下，将所述合成胺进行叔丁氧羰基脱除反应，得到式(V)所示的中间体，式(V)；
(C)在第三溶剂、碱和可选的缩合剂存在下，将所述中间体与具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物进行缩合反应，式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)，
其中，Z为羟基、氯原子或溴原子；R2为亚甲基、次甲基、二氟甲基、胺基或苯基，R3为氧原子，R4为取代或未取代的苯基、取代或未取代的对甲砜基甲苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的取代或未取代的或者取代或未取代的吡啶基。
根据本发明的方法，在步骤(C)中，式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)中的R4的结构与本发明的哌嗪酮衍生物的R4的结构相同，在此不再赘述。
根据本发明的方法能够制备出上述的哌嗪酮衍生物。
根据本发明的方法，步骤(A)中，所述第一溶剂可以为但不限于：二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。所述第一溶剂的用量以充分分散R1-CHO和叔丁氧羰基哌嗪为目的，无特别限定。
根据本发明的方法，步骤(A)中，R1-CHO和叔丁氧羰基哌嗪的投料摩尔比可以为1：(1-1.3)，例如可以为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3以及这些数值中的任意两个所构成的范围中的任意值。在此投料比例范围内能够较好地得到合成胺。
在本发明中，所述还原胺化反应包括胺(叔丁氧羰基哌嗪)和羰基化合物(R1-CHO)缩合得到亚胺，然后通过还原剂还原生成相应的胺(合成胺)的反应。根据本发明的方法，所述还原剂以能够还原生成合成胺为目的，例如可以为但不限于：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠和氢化二异丙基铝中的一种或多种。
根据本发明的方法，还原剂的加入时机是在R1-CHO和叔丁氧羰基哌嗪缩合得到亚胺后，再加入还原剂，否则还原剂会将R1-CHO进行还原，则无法进行本发明的还原胺化反应。
根据本发明的方法，所述合成胺可以具有式(X)所述的结构，式(X)，例如所述合成胺可以为
根据本发明的方法，步骤(A)中，以1mol的R1-CHO为基准，还原剂的加入量为1-3mol，优选为1.2-2mol。例如，以1mol的R1-CHO为基准，还原剂的加入量可以为1mol、1.2mol、1.8mol、2.1mol、2.4mol、2.7mol、2.9mol、3mol以及这些数值中的任意两个所构成的范围中的任意值。在此加入量范围内，还原剂能够充分地将亚胺进行还原，生成相应的胺(合成胺)。
根据本发明的方法，步骤(A)中，所述还原胺化反应的条件以使得反应能够进行为目的，例如反应可以包括但不限于：反应温度为-10℃至50℃，优选为0℃至30℃，反应时间为3-24h，优选为5-12h。
根据本发明的方法，在步骤(A)之后且步骤(B)之前，还包括萃取分离、洗涤、干燥和减压脱溶剂。例如还原胺化反应完成后，加入水，进行萃取分离，得到第一有机相和第一水相，第一水相用二氯甲烷洗涤得到第二有机相，将第一有机相与第二有机相合并，并依次用水、饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，后减压脱溶剂。
根据本发明的方法，步骤(B)中，所述第二溶剂可以为但不限于：二氧六环、乙酸乙酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二氯乙烷、三氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种。所述第二溶剂的用量以充分分散反应物为目的，无特别限定。
根据本发明的方法，叔丁氧羰基脱除反应也称为脱boc保护。
根据本发明的方法，步骤(B)中，所述酸可以为但不限于：盐酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中的一种或多种。
根据本发明的方法，步骤(B)中，以1mol合成胺为基准，酸的加入量可以为1-30mol，优选为2.5-20mol。例如，1mol合成胺，则酸的加入量可以为2.5mol、5mol、7.5mol、10mol、12.5mol、15mol、17.5mol、20mol以及这些数值中的任意两个所构成的范围中的任意值。
根据本发明的方法，步骤(B)中，所述脱除反应的条件可以包括但不限于：反应温度为室温(25℃)，反应时间为2-12h，优选为3-5h。该反应条件以能够将叔丁氧羰基(boc)脱除为目的。
根据本发明的方法，在步骤(B)之后且步骤(C)之前，还包括脱溶剂得到固体，并将所述固体溶于碱溶液和可选的缩合剂、萃取分离、洗涤、干燥和柱层析。例如反应完成后减压脱溶剂，得到固体并溶于碱溶液中，然后加入二氯甲烷，分出第三有机相和第三水相，第三水相加入二氯甲烷洗涤得到第四有几相，将第三有机相和第四有机相合并，并依次用水、饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，柱层析。
根据本发明的方法，步骤(C)中，所述第三溶剂可以为但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种。所述第三溶剂的用量以充分分散所述中间体与具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物为目的，无特别限定。
根据本发明的方法，步骤(C)中，所述碱可以为但不限于：所述碱为三乙胺、三乙烯二胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺。碱的选择以使得式(V)所示的中间体能够与具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物发生缩合反应，得到目标产物哌嗪酮衍生物为目的。
根据本发明的方法，步骤(C)中，所述缩合剂可以为但不限于：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2-氯-1-甲基吡啶碘化物中的一种或多种。缩合剂的选择以使得式(V)所示的中间体能够与具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物发生缩合反应，得到目标产物哌嗪酮衍生物为目的。
根据本发明的方法，步骤(C)中，以1mol的具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物为基准，碱的加入量为1-3mol，可选的缩合剂的加入量为1-3mol。
根据本发明的一种实施方法，在式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构中Z为氯原子或溴原子的情况下，在第三溶剂和碱的存在下，将所述中间体与具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物进行缩合反应，其中，以1mol的具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物为基准，碱的加入量为1-3mol。
根据本发明的另一种实施方法，在式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构中Z为羟基的情况下，在第三溶剂、碱和缩合剂的存在下，将所述中间体与具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物进行缩合反应，其中，以1mol的具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物为基准，碱的加入量为1-3mol，缩合剂的加入量为1-3mol。
根据本发明的方法，步骤(C)中，所述中间体与具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物之间的摩尔比为1：(1-1.5)。例如1mol的与1.1mol的反应。中间体与具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物之间的摩尔比可以为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5以及这些数值中的任意两个所构成的范围中的任意值。在该摩尔比范围内能够较好地制备哌嗪酮衍生物。
根据本发明的方法，步骤(C)中，所述缩合反应的条件以能够使得所述中间体与具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物充分进行缩合为目的，反应的条件可以包括但不限于：反应温度为0-50℃，优选为20-30℃，反应时间为2-12h，优选为3-5h。
根据本发明的方法，在步骤(C)之后，还包括萃取分离、洗涤、干燥和柱层析。例如反应完毕，向体系中加入水进行萃取分离，得到第五有机相和第五水相，第五水相用二氯甲烷萃取得到第六有机相，将第五有机相与第六有机相合并，并依次用水、饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，柱层析，得到本发明的哌嗪酮衍生物。
根据本发明的方法，步骤(A)的产率可以达到85％以上，步骤(B)的产率可以达到76％以上，步骤(C)的产率可以达到62％以上，优选为74％-96％。
综上所述，哌嗪酮衍生物的制备过程可以如下式所示：
在本发明优选的实施方式中，制备过程可以包括以下步骤：
(a)将第一溶剂、R1-CHO和叔丁氧羰基哌嗪加入反应瓶中进行缩合反应，得到亚胺，然后加入还原剂(例如NaB(OAc)3H)，进行还原胺化反应，然后加入水，进行萃取分离，得到第一有机相和第一水相，第一水相用二氯甲烷洗涤得到第二有机相，将第一有机相与第二有机相合并，并依次用水、饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，后减压脱溶剂，得到合成胺
(b)将第二溶剂和酸加入所述合成胺中，并充分搅拌，进行叔丁氧羰基脱除反应(脱boc保护)，反应完成后减压脱溶剂，得到固体并溶于碱中，然后加入二氯甲烷，分出第三有机相和第三水相，第三水相加入二氯甲烷洗涤得到第四有几相，将第三有机相和第四有机相合并，并依次用水、饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，柱层析，得到式(V)所示的中间体，式(V)；
(c)第三溶剂、碱和可选的缩合剂，以及所述中间体加入反应瓶，加入具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物，反应完毕，向体系中加入水进行萃取分离，得到第五有机相和第五水相，第五水相用二氯甲烷萃取得到第六有机相，将第五有机相与第六有机相合并，并依次用水、饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，柱层析，得到本发明的哌嗪酮衍生物。
本发明第三方面提供了一种抑制剂，其中，所述抑制剂的活性成分含有上述的哌嗪酮衍生物，该抑制剂用于抑制根寄生杂草独脚金受体蛋白的活性。
在本发明的哌嗪酮衍生物中，例如 不仅对独角金受体蛋白均具有较好的抑制活性，而且活性优于独角金内脂类似物GR24的活性。
本发明的抑制剂可以应用于防治根寄生杂草，其中，根寄生杂草可以为独角金和/或列当。
本发明第四方面提供了一种用于防治根寄生杂草的方法，所述的方法包括：在播种农作物时和/或播种农作物后，将上述的抑制剂施于田间。
以下将通过实施例1-47对本发明进行详细描述。
实施例1
(A)制备中间体C：1-(环己烷-3-烯-1-基甲基)哌嗪
将3-环己烯-1-甲醛(以A表示，5g，45.5mmol)，叔丁氧羰基哌嗪(以B表示，8.46g，45.5mmol)和二氯甲烷(150mL)加入到反应瓶中，并冷却到0℃。搅拌下加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.45g，68.2mmol)，30min后将体系移到室温并搅拌反应过夜。反应完毕后，向体系中加入水(100mL)，并剧烈搅拌15min。分出有机层，水层再用50mL的二氯甲烷洗涤，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压脱除有机溶剂，所得合成胺不经分离直接用于下一步反应中，其中，合成胺的产率为85％。搅拌下，将100mL饱和的盐酸二氧六环溶液加入到上述合成胺中，并室温搅拌反应3h。反应完毕后，减压脱除溶剂，向体系中加入100mL的乙醚，并搅拌15min，固体抽滤，并用100mL的乙醚洗涤。将所得固体溶于30mL的10％的NaOH溶液中，向体系中加入100mL的二氯甲烷，剧烈搅拌10min。分出有机层，水层再用40mL的二氯甲烷洗涤，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，柱层析(所用溶剂为：石油醚/丙酮＝10:3)，得1-(3-环己烯-1-亚甲基)哌嗪(以C表示，重量为6.22g，收率为76％)。
C的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.75-5.59(m,2H),3.50(s,1H),2.91(s,4H),2.39(s,3H),2.27-1.99(m,5H),1.93-1.75(m,2H),1.73-1.56(m,1H),1.30-1.13(m,1H)。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(环己烷-3-烯-1-基甲基)哌嗪。
(B)制备化合物I-1：(4-(3-环己烯-1-亚甲基)哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲酮
将1-(3-环己烯-1-亚甲基)哌嗪(以C表示，0.2g，1.11mmol)，三乙胺(0.23g，2.22mmol，Et3N)和二氯甲烷(CH2Cl2，30mL)加入到反应瓶中并冷却到0℃。搅拌下，向体系中滴加4-氟苯甲酰氯(以D表示，0.176g，1.11mmol)，滴加完毕后，将体系移至室温搅拌4h。反应完毕后，向体系中加入20mL水，并剧烈搅拌10min。分出有机层，水层用20mL二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，柱层析(所用溶剂为：石油醚/丙酮＝20:3)，得白色固体状化合物I-1，产率86％。
化合物I-1的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.39(m,2H),7.12(t,J＝8.4Hz,2H),5.71(s,2H),3.61(s,8H),2.74(s,1H),2.44-2.30(m,1H),2.21-2.00(m,3H),1.87-1.70(m,2H).HRMS(ESI),计算值C18H23FN2O[M+H]+303.1873,测试值:303.1870。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了(4-(3-环己烯-1-亚甲基)哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲酮，如表1的I-1所示。
实施例2
(A)制备中间体C:1-(环己烷-3-烯-1-基甲基)哌嗪。按照实施例1方法制得。
(B)制备化合物I-2:1-(4-(3-环己烯-1-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯氧)乙酮
将1-(3-环己烯-1-亚甲基)哌嗪(以C表示，0.2g，1.11mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，0.55g，1.44mmol)，2,4-二氯苯氧乙酸(以E表示，0.25g，1.11mmol)和二氯甲烷(30mL)加入到反应瓶中。搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.287g，2.22mmol)并室温搅拌反应10h。反应完毕后，向体系中加入20mL水，并剧烈搅拌10min。分出有机层，水层用20mL二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，柱层析(所用溶剂为：石油醚/丙酮＝20:3)，得白色固体状化合物I-2，产率88％。
化合物I-2的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),5.73-5.62(m,2H),4.76(s,2H),3.62(brs,4H),2.40(brs,4H),2.29-1.98(m,4H),1.92-1.74(m,2H),1.75-1.47(m,2H),1.34-1.16(m,1H).HRMS(ESI)：计算值C19H24Cl2N2O2[M+H]+383.1293，测试值：383.1288。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(3-环己烯-1-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯氧)乙酮，如表1的I-2所示。
实施例3
(A)制备中间体G:1-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪
将5-降冰片-2-甲醛(以F表示，5.55g，45.5mmol)，叔丁氧羰基哌嗪(以B表示，11g，59.15mmol)和二氯甲烷(150mL)加入到反应瓶中，并将体系冷却到0℃。搅拌下加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.45g，68.2mmol)，30min后将体系移到室温并搅拌反应过夜。反应完毕后，向体系中加入水(100mL)，并剧烈搅拌15min。分出有机层，水层再用50mL的二氯甲烷洗涤，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压脱除有机溶剂，所得合成胺不经分离直接用于下一步反应中，其中，合成胺的产率为91％。搅拌下，将100mL饱和的盐酸二氧六环溶液加入到上述合成胺中，并室温搅拌反应3h。反应完毕后，减压脱除溶剂，向体系中加入100mL的乙醚，并搅拌15min，固体抽滤，并用100mL的乙醚洗涤。将所得固体溶于30mL的10％的NaOH溶液中，向体系中加入100mL的二氯甲烷，剧烈搅拌10min。分出有机层，水层再用40mL的二氯甲烷洗涤，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，柱层析(所用溶剂为：石油醚/丙酮＝10:3)，得1-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪(以G表示，重量为7.51g，收率为86％)。
G的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15-5.86(m,2H),3.12-2.99(m,4H),2.83(s,1H),2.78(s,1H),2.66-2.47(m,4H),2.31-2.19(m,1H),2.18-2.11(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.40(d,J＝8.0Hz,1H),1.22(d,J＝8.0Hz,1H),0.64–0.45(m,1H)。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪。
(B)：制备化合物I-3：(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)(4-(甲砜基)苯基)甲酮
将1-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪(以G表示，0.213g，1.11mmol)，三乙胺(0.23g，2.22mmol，Et3N)和二氯甲烷(30mL)加入到反应瓶中并冷却到0℃。搅拌下，向体系中滴加4-甲砜基苯甲酰氯(以H表示，0.243g，1.11mmol)，滴加完毕后，将体系移至室温搅拌3h。反应完毕后，向体系中加入20mL水，并剧烈搅拌10min。分出有机层，水层用20mL二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，柱层析(所用溶剂为：石油醚/丙酮＝20:3)，得白色固体状化合物I-3，产率78％。
化合物I-3的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),6.24-5.85(m,2H),3.81(s,2H),3.36(s,2H),3.07(s,3H),2.90-2.75(m,2H),2.71-2.22(m,6H),2.20-2.10(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.46-4.38(m,1H),1.28-1.20(m,1H),0.63-0.51(m,1H).HRMS(ESI):计算值C20H26N2O3S[M+H]+375.1742,测试值:375.1740。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)(4-(甲砜基)苯基)甲酮，如表1的I-3所示。
实施例4
按照实施例3的方法，不同的是，在步骤(A)中，三乙酰氧基硼氢化钠(14.45g，68.2mmol)替换为氰基硼氢化钠(5.73g，91mmol)；
在步骤(A)在，将100mL饱和的盐酸二氧六环溶液替换为三氟乙酸(15.6g，137mmol)的二氯甲烷溶液；
在步骤(B)中，将4-甲砜基苯甲酰氯(以H表示，0.243g，1.11mmol)替换为4-甲砜基-2硝基-苯甲酰氯(0.44g，1.665mmol)，将得白色固体状化合物I-4，产率67％。
化合物I-4的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝1.6Hz,1H),8.27(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.20-5.89(m,2H),3.89(s,1H),3.80(s,1H),3.23(s,2H),3.15(s,3H),2.90-2.77(m,2H),2.74-2.00(m,8H),1.93-1.81(m,1H),1.45-1.39(m,1H),1.24(d,J＝8.0Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C20H25N3O5S[M+H]+420.1593,测试值:420.1590。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)(4-甲砜基-2-硝基苯基)，如表1的I-4所示。
实施例5
按照实施例3的方法，不同的是，在步骤(A)中，三乙酰氧基硼氢化钠(14.45g，68.2mmol)替换为硼氢化钠(2.07g，54.6mmol)；在步骤(B)中，将4-甲砜基苯甲酰氯(以H表示，0.243g，1.11mmol)替换为4-苯氧基苯甲酰氯(0.26g，1.11mmol)。得白色固体状化合物I-5，产率79％。
化合物I-5的表征数据为：1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.41-7.33(m,4H),7.19-7.13(m,1H),7.07-6.96(m,4H),6.15-5.91(m,2H),3.67(s,2H),3.49(s,2H),2.93-2.65(m,2H),2.60-2.21(m,5H),2.12(s,1H),2.03(d,J＝6.6Hz,1H),1.93-1.76(m,1H),1.40-1.34(m,1H),1.29-1.19(m,1H),0.62-0.50(m,1H).HRMS(ESI):计算值C25H28N2O2[M+H]+389.2229,测试值:389.2224。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)(4-苯氧基苯基)甲酮，如表1的I-5所示。
实施例6
按照实施例3的方法，不同的是，在步骤(B)中，将4-甲砜基苯甲酰氯(以H表示，0.243g，1.11mmol)替换为4-(4-氟苯氧基)苯甲酰氯(0.279g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-6，产率76％。
化合物I-6的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.37(m,2H),7.13-6.94(m,6H),6.20-5.92(m,2H),3.79(s,2H),3.51(s,2H),2.92-2.77(m,2H),2.61-1.99(m,7H),1.93-1.81(m,1H),1.43(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),1.28-1.19(m,1H),0.66-0.56(m,1H).HRMS(ESI):计算值C25H27FN2O2[M+H]+407.2135,测试值:407.2133。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)(4-(4-氟苯氧基)苯基)甲酮，如表1的I-6所示。
实施例7
(A)制备中间体G:1-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪。按照实施例3方法制得。
(B)制备化合物I-7：1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(1氢-吲哚-2-基)乙-1-酮
将1-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪(以G表示，0.213g，1.11mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，0.55g，1.44mmol)，吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)和二氯甲烷(30mL)加入到反应瓶中。搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.287g，2.22mmol)并室温搅拌反应10h。反应完毕后，向体系中加入20mL水，并剧烈搅拌10min。分出有机层，水层用20mL二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，柱层析(所用溶剂为：石油醚/丙酮＝20:3)，得白色固体状化合物I-7，产率75％。
I-7的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.16-5.81(m,2H),3.84(s,2H),3.69(s,2H),3.49(s,2H),2.80(d,J＝2.6Hz,1H),2.76(s,1H),2.51-2.04(m,7H),2.02-1.92(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.41-1.35(m,1H),1.34-1.13(m,2H),0.53(ddd,J＝11.6,4.0,2.8Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C22H27N3O[M+H]+350.2232,测试值:350.2228。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(1氢-吲哚-2-基)乙-1-酮，如表1的I-7所示。
实施例8
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，0.55g，1.44mmol)替换为O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(1.44mmol)；
将N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.287g，2.22mmol)替换为4-二甲氨基吡啶(2.22mmol)；
将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为4-三氟甲氧基苯乙酸(0.244g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-8，产率74％。
化合物I-8表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝7.6Hz,4H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.17-5.87(m,2H),3.71(s,2H),3.65(s,2H),3.47(s,2H),2.87-2.60(m,2H),2.51-1.78(m,7H),1.46-1.13(m,3H),0.56(d,J＝11.6Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C21H25F3N2O2[M+H]+395.1946,测试值:395.1943。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙-1-酮，如表1的I-8所示。
实施例9
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为对甲基苯乙酸(0.167g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-9，产率67％。
化合物I-9表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,4H),6.16-5.86(m,2H),3.68(s,2H),3.64(s,2H),3.44(s,2H),2.86-2.74(m,2H),2.45-1.78(m,11H),1.39(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),1.21(d,J＝8.0Hz,1H),0.60-0.47(m,1H).HRMS(ESI):计算值C21H28N2O[M+H]+325.2280,测试值:325.2276。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-对甲氧基苯基乙-1-酮，如表1的I-9所示。
实施例10
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为苯氧基乙酸(0.169g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-10，产率79％。
化合物I-10表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.27(m,2H),6.99(t,J＝7.2Hz,1H),6.97-6.92(m,2H),6.17-5.88(m,2H),4.68(s,2H),3.63(s,2H),3.59(s,2H),2.90-2.76(m,2H),2.53-1.79(m,8H),1.41(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),1.23(d,J＝8.0Hz,1H),0.56(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C20H26N2O2[M+H]+327.2073,测试值:327.2068。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基乙-1-酮，如表1的I-10所示。
实施例11
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为2-甲基苯氧乙酸(0.185g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-11，产率81％。
化合物I-11表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.10(m,2H),6.89(t,J＝7.2Hz,1H),6.87-6.82(m,1H),6.19-5.87(m,2H),4.69(s,2H),3.62(s,4H),2.90-2.73(m,2H),2.43(d,J＝4.4Hz,2H),2.39-2.31(m,2H),2.26(d,J＝8.6Hz,4H),2.11(dd,J＝16.1,8.3Hz,1H),2.05-1.93(m,1H),1.89-1.75(m,1H),1.47-1.36(m,1H),1.22(d,J＝8.0Hz,1H),0.64-0.49(m,1H).HRMS(ESI):计算值C21H28N2O2[M+H]+341.2229,测试值:341.2226。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基苯氧基乙-1-酮，如表1的I-11所示。
实施例12
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为间甲基苯氧乙酸(0.185g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-12，产率74％。
化合物I-12表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.78-6.71(m,2H),6.16-5.89(m,2H),4.66(s,2H),3.63(s,2H),3.57(s,2H),2.89-2.71(m,2H),2.50-2.30(m,7H),2.29-2.20(m,1H),2.20-2.07(m,1H),1.99(dd,J＝12.0,7.2Hz,1H),1.90-1.79(m,1H),1.40(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),1.23(d,J＝8.0Hz,1H),0.62-0.51(m,1H).HRMS(ESI):计算值C21H28N2O2[M+H]+341.2229,测试值:341.2227。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-间甲氧基苯氧基乙-1-酮，如表1的I-12所示。
实施例13
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为对甲基苯氧乙酸(0.185g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-13，产率83％。
化合物I-13表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12-7.04(m,2H),6.87-6.80(m,2H),6.17-5.88(m,2H),4.65(s,2H),3.63(s,2H),3.58(s,2H),2.83(s,1H),2.78(s,1H),2.51-2.32(m,4H),2.33-2.19(m,4H),2.18-2.07(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.47-1.37(m,1H),1.22(d,J＝8.0Hz,1H),0.61-0.51(mz,1H).HRMS(ESI):计算值C21H28N2O2[M+H]+341.2229,测试值:341.2225。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-对甲基苯氧基乙-1-酮，如表1的I-13所示。
实施例14
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为2-氯苯氧乙酸(0.208g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-14，产率89％。
化合物I-14表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),6.17-5.87(m,2H),4.77(s,2H),3.66(s,2H),3.62(s,2H),2.90-2.74(m,2H),2.53-2.20(m,5H),2.18-2.06(m,1H),2.05-19.2(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.40(d,J＝7.2Hz,1H),1.22(d,J＝8.0Hz,1H),0.55(d,J＝11.2Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C20H25ClN2O2[M+H]+361.1683,测试值:361.1680。
1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-14所示。
实施例15
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为3-氯苯氧乙酸(0.208g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-15，产率80％。
化合物I-15表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.0-6.92(m,2H),6.88-6.82(m,1H),6.19-5.84(m,2H),4.67(s,2H),3.65(brs,2H),3.57(brs,2H),2.85(brs,1H),2.79(brs,1H),2.54-2.33(m,4H),2.32-2.22(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.45-1.37(m,1H),1.27-1.20(m,1H),0.62-0.52(m,1H).HRMS(ESI):计算值C20H25ClN2O2[M+H]+361.1683,测试值:361.1678。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-15所示。
实施例16
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为4-氯苯氧乙酸(0.208g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-16，产率83％。
化合物I-16表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.21(m,2H),6.91-6.86(m,2H),6.18-5.88(m,2H),4.67(s,2H),3.62(s,2H),3.56(s,2H),2.91-2.74(m,2H),2.54-2.19(m,5H),2.17-2.06(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.91-1.78(m,1H),1.41(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),1.23(d,J＝8.4Hz,1H),0.56(d,J＝11.6Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C20H25ClN2O2[M+H]+361.1683,测试值:361.1680。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-16所示。
实施例17
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为2-三氟甲基苯氧乙酸(0.244g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-17，产率86％。
化合物I-17表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.50(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.17-5.88(m,2H),4.79(s,2H),3.70-3.56(m,4H),2.83(s,1H),2.77(s,1H),2.49-2.29(m,4H),2.29-2.19(m,1H),2.18-2.05(m,1H),1.97(dd,J＝12.0,7.2Hz,1H),1.89-1.77(m,1H),1.43-1.36(m,1H),1.22(d,J＝8.0Hz,1H),0.60-0.50(m,1H).HRMS(ESI):计算值C21H25F3N2O2[M+H]+395.1946,测试值:395.1942。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-三氟甲基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-17所示。
实施例18
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为3-三氟甲基苯氧乙酸(0.244g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-18，产率82％。
化合物I-18表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(dd,J＝13.2,4.8Hz,2H),6.20-5.86(m,2H),4.73(s,2H),3.64(s,2H),3.56(s,2H),2.90-2.76(m,2H),2.54-2.30(m,4H),2.30-2.21(m,1H),2.21-2.08(m,1H),2.00(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),1.92-1.79(m,1H),1.41(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),1.23(d,J＝8.4Hz,1H),0.61-0.51(m,1H).HRMS(ESI):计算值C21H25F3N2O2[M+H]+395.1946,测试值:395.1942。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-三氟甲基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-18所示。
实施例19
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为4-三氟甲基苯氧乙酸(0.244g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-19，产率82％。
化合物I-19表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.18-5.89(m,2H),4.74(s,2H),3.63(s,2H),3.56(s,2H),2.91-2.72(m,2H),2.54-2.30(m,4H),2.31-2.19(m,1H),2.22-2.08(m,1H),2.7-1.95(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.41(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),1.23(d,J＝8.4Hz,1H),0.61-0.50(m,1H).HRMS(ESI):计算值C21H25F3N2O2[M+H]+395.1946,测试值:395.1942。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-19所示。
实施例20
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为4-三氟甲氧基苯氧乙酸(0.262g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-20，产率78％。
化合物I-20表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.18-5.85(m,2H),4.68(s,2H),3.63(s,2H),3.56(s,2H),2.90-2.75(m,2H),2.53-2.31(m,4H),2.30-2.21(m 1H),2.20-2.08(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.41(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),1.23(d,J＝8.0Hz,1H),0.62-0.52(m,1H).HRMS(ESI):计算值C21H25F3N2O3[M+H]+411.1896,测试值:411.1893。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-20所示。
实施例21
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为4-硝基苯氧乙酸(0.219g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-21，产率82％。
化合物I-21表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27-8.15(m,2H),7.06-7.00(m,2H),6.18-5.88(m,2H),4.81(s,2H),3.64(s,2H),3.55(s,2H),2.92-2.76(m,2H),2.456-2.31(m,4H),2.31-2.21(m,1H),2.20-2.09(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.42(d,J＝7.8Hz,1H),1.23(d,J＝8.0Hz,1H),0.57(d,J＝11.6Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C20H25N3O4[M+H]+372.1923,测试值:372.1925。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-硝基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-21所示。
实施例22
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为4-甲砜基苯氧乙酸(0.255g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-22，产率79％。
化合物I-22表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.85(m,2H),7.12-7.05(m,2H),6.20-5.88(m,2H),4.79(s,2H),3.64(s,2H),3.55(s,2H),3.03(s,3H),2.84(s,1H),2.79(s,1H),2.58-2.32(m,4H),2.31-2.21(m,1H),2.18-2.08(s,1H),2.06-1.96(s,1H),1.90-1.80(m,1H),1.41(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,1H),0.57(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C21H28N2O4S[M+H]+405.1848,测试值:405.1845。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-甲砜基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-22所示。
实施例23
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为4-苯氧基苯氧乙酸(0.271g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-23，产率86％。
化合物I-23表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,2H),7.08-7.02(m,1H),7.00-6.90(m,6H),6.19-5.89(m,2H),4.67(s,2H),3.64(s,2H),3.58(s,2H),2.84(s,1H),2.78(s,1H),2.53-2.31(m,4H),2.31-2.20(m,1H),2.19-2.09(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.91-1.78(m,1H),1.45-1.37(m,1H),1.23(d,J＝8.0Hz,1H),0.61-0.51(m,1H).HRMS(ESI):计算值C26H30N2O3[M+H]+419.2335,测试值:419.2332。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-23所示。
实施例24
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为4-((3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基)苯氧乙酸(0.387g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-24，产率79％。
化合物I-24表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝1.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),7.05-6.97(m,2H),6.17-5.89(m,2H),4.70(s,2H),3.65(s,2H),3.59(s,2H),2.85(s,1H),2.78(s,1H),2.51-2.32(m,4H),2.32-2.21(m,1H),2.14(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),2.00(dd,J＝12.0,7.2Hz,1H),1.90-1.80(m,1H),1.41(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),1.23(d,J＝8.0Hz,1H),0.60-0.50(m,1H).HRMS(ESI):计算值C26H27ClF3N3O3[M+H]+522.1771,测试值:522.1768。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基)苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-24所示。
实施例25
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为3,4-二氯苯氧乙酸(0.245g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-25，产率86％。
化合物I-25表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝2.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.16-5.90(m,2H),4.67(s,2H),3.65(brs,2H),3.55(brs,2H),2.85(brs,1H),2.80(brs,1H),2.57-2.333(m,4H),2.32-1.96(m,3H),1.92-1.81(m,1H),1.42(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),1.24(d,J＝8.0Hz,1H),0.62-0.50(m,1H).HRMS(ESI):计算值C20H24Cl2N2O2[M+H]+395.1293,测试值:395.1289。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-25所示。
实施例26
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为2,4-二氯苯氧乙酸(0.245g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-26，产率89％。
化合物I-26表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.19-5.87(m,2H),4.75(s,2H),3.64(brs,4H),2.91-2.73(m,2H),2.42(s,6H),1.86(s,1H),1.48-1.15(m,3H),0.57(d,J＝11.5Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C20H24Cl2N2O2[M+H]+395.1293,测试值:395.1290。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-26所示。
实施例27
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为2,5-二氯苯氧乙酸(0.245g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-27，产率81％。
化合物I-27表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.18-5.87(m,2H),4.76(s,2H),3.63(brs,4H),2.84(brs,1H),2.79(brs,1H),2.54-2.31(m,4H),2.31-2.21(m,1H),2.20-2.09(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.45-1.38(m,1H),1.27-1.20(m,1H),0.61-0.49(m,1H).HRMS(ESI):计算值C20H24Cl2N2O2[M+H]+395.1293,测试值:395.1290。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-27所示。
实施例28
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为4-氟-2-甲基苯氧乙酸(0.204g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-28，产率85％。
化合物I-28表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91-6.73(m,3H),6.16-5.88(m,2H),4.66(s,2H),3.63(s,2H),3.59(s,2H),2.84(s,1H),2.78(m,1H),2.55-2.31(m 2H),2.38(d,J＝13.7Hz,2H),2.24(s,4H),2.18-2.06(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.41(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),1.23(d,J＝8.4Hz,1H),0.56(d,J＝11.6Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C21H27FN2O2[M+H]+359.2135,测试值:359.2133。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-28所示。
实施例29
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为4-氯-2-甲基苯氧乙酸(0.223g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-29，产率89％。
化合物I-29表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.16-5.86(m,2H),4.67(s,2H),3.63(s,2H),3.59(s,2H),2.84(s,1H),2.78(s,1H),2.51-2.30(m,4H),2.30-2.19(m,4H),2.18-2.08(m,1H),1.99(dd,J＝11.6,6.8Hz,1H),1.91-1.78(m,1H),1.45-1.37(m,1H),1.23(d,J＝8.0Hz,1H),0.61-51(m,1H).HRMS(ESI):计算值C21H27ClN2O2[M+H]+375.1839,测试值:375.1835。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-29所示。
实施例30
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为4-溴-2-甲基苯氧乙酸(0.272g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-30，产率87％。
化合物I-30表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.21-5.89(m,2H),4.67(s,2H),3.64(brs,2H),3.59(brs,2H),2.84(brs,1H),2.78(brs,1H),2.51-2.33(m,4H),2.31-2.18(m,4H),2.18-2.10(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.44-1.38(m,1H),1.27-1.19(m,1H),0.60-0.48(m,1H).HRMS(ESI):计算值C21H27BrN2O2[M+H]+419.1334,测试值:419.1330。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴-2-甲基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-30所示。
实施例31
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为2-甲基-4-硝基苯氧乙酸(0.234g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-31，产率87％。
化合物I-31表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.03(m,2H),6.94-6.86(m,1H),6.18-5.88(m,2H),4.83(s,2H),3.64(s,2H),3.57(s,2H),2.84(s,1H),2.79(s,1H),2.53-2.30(m,7H),2.29-2.20(m,1H),2.20-2.08(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.85(t,J＝8.0Hz,1H),1.42(d,J＝7.6Hz,1H),1.23(d,J＝8.0Hz,1H),0.56(d,J＝11.6Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C21H27N3O4[M+H]+386.2080,测试值:386.2077。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-4-硝基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-31所示。
实施例32
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为2-氯-4-硝基苯氧乙酸(0.258g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-32，产率78％。
化合物I-32表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝2.8Hz,1H),8.14(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),6.17-5.88(m,2H),4.91(s,2H),3.61(s,4H),2.83(s,1H),2.78(s,1H),2.54-2.20(m,5H),2.20-2.05(m,1H),2.08-1.93(m,1H),1.91-1.79(m,1H),1.41(d,J＝8.4Hz,1H),1.23(d,J＝8.0Hz,1H),0.60-0.50(m,1H).HRMS(ESI):计算值C20H24ClN3O4[M+H]+406.1534,测试值:406.1532。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-4-硝基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-32所示。
实施例33
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为2-氯-4-氟苯氧乙酸(0.228g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-33，产率81％。
化合物I-33表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),6.98(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),6.17-5.89(m,2H),4.74(s,2H),3.62(s,4H),2.83(s,1H),2.78(s,1H),2.53-2.20(m,5H),2.17-2.06(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.92-1.79(m,1H),1.41(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),1.23(d,J＝8.0Hz,1H),0.61-0.50(m,1H).HRMS(ESI):计算值C20H24ClFN2O2[M+H]+379.1589,测试值:379.1586。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-33所示。
实施例34
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为五氟苯氧乙酸(0.269g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-34，产率92％。
化合物I-34表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.17-5.88(m,2H),4.87(s,2H),3.62(s,2H),3.47(d,J＝3.9Hz,2H),2.85(s,1H),2.79(s,1H),2.57-2.33(m,4H),32-2.21(m,1H),2.21-2.09(m,1H),2.7-1.96(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.47-1.38(m 1H),1.24(d,J＝8.0Hz,1H),0.63-0.50(mz,1H).HRMS(ESI):计算值C20H21F5N2O2[M+H]+417.1601,测试值:417.1598。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-五氟苯氧基乙-1-酮，如表1的I-34所示。
实施例35
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-氧基)-乙酸(0.244g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-35，产率88％。
化合物I-35表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.28(d,J＝9.6Hz,1H),6.17-5.90(m,2H),4.77(s,2H),3.66(brs,2H),3.57(brs,2H),2.86(brs,1H),2.80(brs,1H),2.60-2.37(m,4H),2.35-2.20(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.69-1.54(m,1H),1.48-1.38(m,1H),1.28-1.19(m,1H),0.64-0.53(m,1H).HRMS(ESI):计算值C23H26N2O4[M+H]+395.1971,测试值:395.1968。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了7-(2-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-香豆素氧基乙-1-酮，如表1的I-35所示。
实施例36
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为2-((1-溴-7,8-二氢萘-2-基)氧基)乙酸(0.312g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-36，产率96％。
化合物I-36表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.18-5.88(m,2H),4.91(s,2H),3.75(s,2H),3.65(s,2H),2.82(s,1H),2.77(s,1H),2.59-2.31(m,4H),2.31-2.20(m,1H),2.19-2.09(m,1H),2.07-1.93(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.39(d,J＝8.0Hz,1H),1.20(d,J＝8.0Hz,1H),0.54(d,J＝11.6Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C24H27BrN2O2[M+H]+455.1334,测试值:455.1330。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-溴萘-2-基)氧基)乙-1-酮，如表1的I-36所示。
实施例37
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸(0.261g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-37，产率88％。
化合物I-37表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.16-5.82(m,2H),4.95(q,J＝6.8Hz,1H),3.90-3.40(m,4H),2.80(s,1H),2.77(s,1H),2.55-2.02(m,6H),2.00-1.89(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H),1.40(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),1.21(d,J＝8.0Hz,1H),0.53(d,J＝11.6Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C21H26Cl2N2O2[M+H]+409.1450,测试值:409.1447。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,4-二氯苯氧基)丙-1-酮，如表1的I-37所示。
实施例38
按照实施例7的方法，不同的是，在步骤(B)中，将吲哚-3-乙酸(以I表示，0.194g，1.11mmol)替换为2,2-二氟-2-(对甲苯基氧基)乙酸(0.224g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-38，产率62％。
化合物I-38表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.06(m,4H),6.17-5.90(m,2H),3.78(s,2H),3.70(s,2H),2.86(s,1H),2.79(s,1H),2.59-2.37(m,4H),2.34(s,3H),2.31-2.23(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.86(t,J＝8.0Hz,1H),1.42(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,1H),0.58(d,J＝10.8Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C21H26F2N2O2[M+H]+377.2041,测试值:377.2038。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2,2-二氟-2-对甲基苯氧基乙-1-酮，如表1的I-38所示。
实施例39
(A)制备中间体G:1-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪
按照实施例3的方法。
(B)制备化合物I-39：4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪(以G表示，0.2g，1.04mmol)，二氯甲烷30mL加入到反应瓶中，搅拌下加入4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(以J表示，0.43g，2.08mmol)和DIPEA(0.27g，2.08mmol)，室温搅拌反应12h。反应完毕后，向体系中加入20mL水，并剧烈搅拌10min。分出有机层，水层用20mL二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，柱层析(所用溶剂为：石油醚/丙酮＝10:3)，得白色固体状化合物I-39，产率62％。
化合物I-39的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝9.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.47(s,1H),6.17-5.91(m,2H),3.51(s,4H),2.89-2.63(m,2H),2.58-2.24(m,5H),2.18(t,J＝10.0Hz,1H),2.04(dd,J＝12.0,7.2Hz,1H),1.91-1.82(m,1H),1.47-1.37(m,1H),1.24(d,J＝8.0Hz,1H),0.63-0.51(m,1H).HRMS(ESI):计算值C20H24F3N3O2[M+H]+396.1899,测试值:396.1896。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，如表1的I-39所示。
实施例40
(A)制备中间体L：1-(4-(双环[2.2.1]庚烷-2-亚甲基)哌嗪
将双环[2.2.1]庚烷-2-甲醛(以K表示，5.64g，45.5mmol)，叔丁氧羰基哌嗪(以B表示，8.46g，45.5mmol)和二氯甲烷(150mL)加入到反应瓶中，并冷却到0℃。搅拌下加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.45g，68.2mmol)，30min后将体系移到室温并搅拌反应过夜。反应完毕后，向体系中加入水(100mL)，并剧烈搅拌15min。分出有机层，水层再用50mL的二氯甲烷洗涤，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压脱除有机溶剂，所得合成胺不经分离直接用于下一步反应中，其中，合成胺的产率为87％。搅拌下，将100mL饱和的盐酸二氧六环溶液加入到上述合成胺中，并室温搅拌反应3h。反应完毕后，减压脱除溶剂，向体系中加入100mL的乙醚，并搅拌15min，所得固体抽滤，并用100mL的乙醚洗涤。将所得固体溶于30mL的10％的NaOH溶液中，向体系中加入100mL的二氯甲烷，剧烈搅拌10min。分出有机层，水层再用40mL的二氯甲烷洗涤，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，柱层析(所用溶剂为：石油醚/丙酮＝20:3)，得1-(4-(双环[2.2.1]庚烷-2-亚甲基)哌嗪(以L表示，重量为6.71g，收率为76％)。
L的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.20(s,1H),2.96-2.86(m,4H),2.52-2.33(m,4H),2.29-2.13(m,3H),2.12-1.97(m,1H),1.79-1.58(m,1H),1.55-1.43(m,2H),1.42-1.23(m,3H),1.21-1.04(m,2H),0.73-0.62(m,1H)。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(双环[2.2.1]庚烷-2-亚甲基)哌嗪。
(B)制备化合物I-40：4-(双环[2.2.1]庚烷-2-亚甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-(4-(双环[2.2.1]庚烷-2-亚甲基)哌嗪(以L表示，0.202g，1.04mmol)，二氯甲烷30mL加入到反应瓶中，搅拌下加入4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(以M表示，0.43g，2.08mmol)和DIPEA(0.27g，2.08mmol)，室温搅拌反应12h。反应完毕后，向体系中加入20mL水，并剧烈搅拌10min。分出有机层，水层用20mL二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，柱层析(所用溶剂为：石油醚/丙酮＝10:3)，得白色固体状化合物I-40，产率67％。
化合物I-40的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝9.2Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(brs,1H),3.53(s,4H),2.61-2.39(m,5H),2.31(dd,J＝12.0,7.2Hz,1H),2.23-2.16(m,2H),2.12-2.00(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.57-1.43(m,2H),1.41-1.26(m,3H),1.14-1.06(m,1H),0.73-0.64(m,1H).HRMS(ESI):计算值C20H26F3N3O2[M+H]+398.2055,测试值:398.2050。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了4-(双环[2.2.1]庚烷-2-亚甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，如表1的I-40所示。
实施例41
(A)制备中间体L：1-(4-(双环[2.2.1]庚烷-2-亚甲基)哌嗪。依实施例40方法制得。
(B)制备化合物I-41：4-(双环[2.2.1]庚烷-2-亚甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将1-(4-(双环[2.2.1]庚烷-2-亚甲基)哌嗪(以L表示，0.202g，1.04mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.55g，1.44mmol)，对甲基苯氧乙酸(以N表示，0.194g，1.11mmol)和二氯甲烷30mL加入到反应瓶中。搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.287g，2.22mmol)并室温搅拌反应10h。反应完毕后，向体系中加入20mL水，并剧烈搅拌10min。分出有机层，水层用20mL二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，柱层析(所用溶剂为：石油醚/丙酮＝20:3)，得白色固体状化合物I-41，产率84％。
化合物I-41表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),4.65(s,2H),3.62(s,2H),3.57(s,2H),2.48-2.33(m,4H),2.28(s,3H),2.50-2.14(m,3H),2.05-1.94(m,1H),1.79-1.56(m,1H),1.55-1.41(m,2H),1.40-1.22(m,3H),1.20-1.03(m,2H),0.64(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.37,155.70,130.78,129.93,114.38,67.80,64.34,61.52,53.54,52.93,45.27,42.02,39.76,39.62,39.56,39.14,37.13,36.96,36.41,36.32,36.15,35.23,29.86,28.81,22.64,20.41.HRMS(ESI):计算值C21H30N2O2[M+H]+343.2386,测试值:343.2384。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(双环[2.2.1]庚烷-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-对甲基苯氧基乙-1-酮，如表1的I-41所示。
实施例42
按照实施例41的方法，不同的是，在步骤(B)中，将对甲基苯氧乙酸(以N表示，0.194g，1.11mmol)替换为4-溴-2-甲基苯氧乙酸(0.272g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-42，产率89％。
化合物I-42表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),7.26(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),4.69(s,2H),3.65(s,2H),3.60(s,2H),2.41(s,4H),2.24(s,3H),2.19(s,1H),2.14-1.97(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.57-1.44(m,2H),1.42-1.23(m,3H),1.21-1.04(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,1H),0.67(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H).HRMS(ESI):计算值C21H29BrN2O2[M+H]+421.1491。
表征数据表明：根据使用原料可知，1-(4-(双环[2.2.1]庚烷-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴-2-甲基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-42所示。
实施例43
按照实施例43的方法，不同的是，在步骤(B)中，将对甲基苯氧乙酸(以N表示，0.194g，1.11mmol)替换为五氟苯氧乙酸(0.269g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-43，产率88％。
化合物I-43表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.87(s,2H),3.62(s,2H),3.47(s,2H),2.57-2.36(m,4H),2.35-2.23(m,1H),2.18(s,1H),2.07(s,1H),1.81-1.70(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.57-1.43(m,2H),1.43-1.22(m,3H),1.21-1.04(m,2H),0.72-0.60(m,1H).HRMS(ESI):计算值C20H23F5N2O2[M+H]+419.1758,测试值:419.1755。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-(双环[2.2.1]庚烷-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-五氟苯氧基乙-1-酮，如表1的I-43所示。
实施例44
(A)制备中间体P：1-((金刚烷-1-基)甲基)哌嗪
将1-金刚烷甲醛(以O表示，7.46g，45.5mmol)，叔丁氧羰基哌嗪(以B表示，8.46g，45.5mmol)和二氯甲烷(150mL)加入到反应瓶中，并冷却到0℃。搅拌下加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.45g，68.2mmol)，30min后将体系移到室温并搅拌反应过夜。反应完毕后，向体系中加入水(100mL)，并剧烈搅拌15min。分出有机层，水层再用50mL的二氯甲烷洗涤，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压脱除有机溶剂，所得合成胺不经分离直接用于下一步反应中，其中，合成胺的产率为86％。搅拌下，将100mL饱和的盐酸二氧六环溶液加入到上述合成胺中，并室温搅拌反应3h。反应完毕后，减压脱除溶剂，向体系中加入100mL的乙醚，并搅拌15min，所得固体抽滤，并用100mL的乙醚洗涤。将所得固体溶于30mL的10％的NaOH溶液中，向体系中加入100mL的二氯甲烷，剧烈搅拌10min。分出有机层，水层再用40mL的二氯甲烷洗涤，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，柱层析(所用溶剂为：石油醚/丙酮＝20:3)，得1-((金刚烷-1-基)甲基)哌嗪(以P表示，重量为8.83g，收率为83％)。
P的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.89-2.83(m,4H),2.53–2.41(m,5H),1.93(s,3H),1.92(s,3H),1.69(d,J＝12.0Hz,3H),1.62(d,J＝12.0Hz,3H),1.47(d,J＝2.5Hz,6H)。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-((金刚烷-1-基)甲基)哌嗪。
(B)制备化合物I-44：1-(4-((金刚烷-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴-2-甲基苯氧基)乙-1-酮
将1-((金刚烷-1-基)甲基)哌嗪(以P表示，0.26g，1.11mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，0.55g，1.44mmol)，2-甲基-4-溴苯氧乙酸(以Q表示，0.29g，1.11mmol)和二氯甲烷30mL加入到反应瓶中。搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.287g，2.22mmol)并室温搅拌反应10h。反应完毕后，向体系中加入20mL水，并剧烈搅拌10min。分出有机层，水层用20mL二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，柱层析(所用溶剂为：石油醚/丙酮＝20:3)，得白色固体状化合物I-44，产率83％。
化合物I-44表征数据为：1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),4.66(s,2H),3.54(s,2H),3.51-3.44(m,2H),2.51-2.41(m,4H),2.22(s,3H),1.95(s,2H),1.93(s,3H),1.76-1.60(m,6H),1.59-1.42(m,6H).HRMS(ESI):计算值C24H33BrN2O2[M+H]+461.1804,测试值:461.1800。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-((金刚烷-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴-2-甲基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-44所示。
实施例45
按照实施例44的方法，不同的是，在步骤(B)中，将2-甲基-4-溴苯氧乙酸(以Q表示，0.29g，1.11mmol)替换为五氟苯氧乙酸(0.269g，1.11mmol)，得白色固体状化合物I-45，产率81％。
化合物I-45的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.86(s,2H),3.58(s,2H),3.42(s,2H),2.56-2.45(m,4H),1.98(s,2H),1.95(s,3H),1.71(d,J＝12.0Hz,3H),1.63(d,J＝12.0Hz,3H),1.48(s,6H).HRMS(ESI):计算值C23H27F5N2O2[M+H]+459.2071,测试值:459.2068。
表征数据表明：根据使用原料可知，得到了1-(4-((金刚烷-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(五氟苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-45所示。
实施例46-47
将实施例30得到的化合物I-30进行手性拆分，得到(S)1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴-2-甲基苯氧基)乙-1-酮(化合物I-46)，和(R)1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴-2-甲基苯氧基)乙-1-酮(化合物I-47)。
将300mg化合物I-30溶于20ml乙醇中，按照如下的条件进行手性化合物的拆分：手性拆分设备型号：YMC-1(K-PREP-K-100)，制备柱型号：CHIRALPAK IF(50mm*250mm)，柱温：35℃，波长：214nm，流动相：Hexane/EtOH＝95/5(V/V)，进样量：3mL，流速是60ml/min。收集对应的化合物峰A和化合物峰B。
峰A表征数据为：收集量为105.6mg，分离率：35％，Rt＝19.54min,[[α]D20:95(c0.5in CHCl3)],1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.21-5.89(m,2H),4.67(s,2H),3.64(brs,2H),3.59(brs,2H),2.84(brs,1H),2.78(brs,1H),2.51-2.33(m,4H),2.31-2.18(m,4H),2.18-2.10(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.44-1.38(m,1H),1.27-1.19(m,1H),0.60-0.48(m,1H).HRMS(ESI):计算值C21H27BrN2O2[M+H]+419.1334,测试值:419.1330。
表征数据表明：根据使用原料可知，峰A为(S)1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴-2-甲基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-46所示。
峰B表征数据为：收集量为104.6mg，分离率：35％，Rt＝22.21min,[[α]D20:+100(c0.2in CHCl3)],1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.21-5.89(m,2H),4.67(s,2H),3.64(brs,2H),3.59(brs,2H),2.84(brs,1H),2.78(brs,1H),2.51-2.33(m,4H),2.31-2.18(m,4H),2.18-2.10(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.44-1.38(m,1H),1.27-1.19(m,1H),0.60-0.48(m,1H).HRMS(ESI):计算值C21H27BrN2O2[M+H]+419.1334,测试值:419.1330。
表征数据表明：根据使用原料可知，峰B为(R)1-(4-(5-降冰片烯-2-亚甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴-2-甲基苯氧基)乙-1-酮，如表1的I-47所示。
测试例1-1
测试独脚金受体蛋白的抑制活性。
独脚金受体蛋白的活性测试方法是：采用SPR(表面等离子共振原理)方法，将异源表达纯化获得的独脚金受体蛋白(ShHTL7蛋白)，通过氨基偶联，直接连接在CM5芯片(USA，GE)表面，最终偶联量为14300RU。将含化合物I-1的母液用含量为5％的DMSO(二甲基亚砜)的PBSP溶液(磷酸盐缓冲溶液)稀释至50μM，做为最高进样浓度。依次2倍稀释，分别进样。运行BiacoreTM S200(USA，GE)自带Kinetics/Affinity程序进行亲和力测定。结果见表2。
测试例1-2至1-47
按照测试例1-1的方法，不同的是，分别用化合物I-2至I-47替换化合物I-1进行独脚金受体蛋白的抑制活性测试。
其中，化合物I-7、化合物I-9、化合物I-12、化合物I-16、化合物I-18、化合物I-30、化合物I-34、化合物I-36、化合物I-38、化合物I-39、化合物I-41、化合物I-46、化合物I-47的结果见表2。
测试对比例1-1
按照测试例1-1的方法，不同的是，用独角金内脂类似物GR24替换化合物I-1进行独脚金受体蛋白的抑制活性，结果见表2。
测试例2-1
测试化合物对独脚金种子萌发的抑制活性。
将化合物I-1用丙酮溶解并配置成浓度为10mM的母液，使用前将化合物I-1用无菌蒸馏水稀释至10μM。试验前将独脚金种子(Striga asiatica)先用1％的次氯酸钠溶液浸泡3min，并用无菌水洗涤干净，晾干备用。取直径为9cm的培养皿一个，在其底部放入2层滤纸，向其中加入5mL无菌水将其润湿，将直径为9mm的玻璃纤维滤纸(Whatman GF/A)均匀的放于滤纸上，将消毒后的独脚金种子放入其上，每片滤纸放置25粒。将培养皿用Parafilm封口膜封口并放于30℃培养箱中预培养10天。取出带有独脚金种子的玻璃纤维滤纸，并用滤纸吸干其水分，将其放于96孔板中。先向其中加入100L的浓度为10μM的化合物测试溶液，再加入1μL浓度为10μM的独脚金内酯类似物GR24使其终浓度为0.1μM。用Parafilm封口膜封口后放于30℃培养箱中培养2天后统计其萌发芽率，结果见表2。
测试例2-2至2-47
按照测试例2-1的方法，不同的是，分别用化合物I-2至I-47替换化合物I-1进行化合物对独脚金种子萌发的抑制活性测试。
其中，化合物I-7、化合物I-9、化合物I-12、化合物I-16、化合物I-18、化合物I-30、化合物I-34、化合物I-36、化合物I-38、化合物I-39、化合物I-41、化合物I-46、化合物I-47的结果见表2。
测试例3-1
测试化合物对列当种子萌发的抑制活性：
将化合物I-1用丙酮溶解并配置成浓度为10mM的母液，使用前将化合物I-1用无菌蒸馏水稀释至10μM。试验前将列当种子(也称瓜列当)先用1％的次氯酸钠溶液浸泡3min，并用无菌水洗涤干净，晾干备用。取直径为9cm的培养皿一个，在其底部放入2层滤纸，向其中加入5mL无菌水将其润湿，将直径为9mm的玻璃纤维滤纸(Whatman GF/A)均匀的放于滤纸上，将消毒后的独脚金种子放入其上，每片滤纸放置25粒。将培养皿用Parafilm封口膜封口并放于25℃培养箱中预培养7天。取出带有独脚金种子的玻璃纤维滤纸，并用滤纸吸干其水分，将其放于96孔板中。先其中加入100μL的浓度为10μM的化合物测试溶液，再加入1μL浓度为10μM的独脚金内酯类似物GR24使其终浓度为0.1μM。用Parafilm封口膜封口后放于25℃培养箱中培养7天后统计其萌发芽率，结果见表2。
测试例3-2至3-47
按照测试例3-1的方法，不同的是，分别用化合物I-2至I-47替换化合物I-1进行化合物对列当种子萌发的抑制活性测试。
其中，化合物I-7、化合物I-9、化合物I-12、化合物I-16、化合物I-18、化合物I-30、化合物I-34、化合物I-36、化合物I-38、化合物I-39、化合物I-41、化合物I-46、化合物I-47的结果见表2。
测试例4-1
测试化合物稳定性：将化合物I-1溶解于2mL的乙醇:水(1:5，V/V，pH＝6.7)中并配成浓度为50μg/L的溶液液，将溶液在21℃放置七天后用HPLC测试其分解率。HPLC仪器购自安捷伦科技有限公司的型号为Agilent1200的高效液相色谱仪(HPLC)。其中，色谱检测的条件包括：色谱柱为SB-C18反相柱，4.6×150mm；进样量为5μL；流速为0.8mL/min；流动相为乙腈和水(80重量％：20重量％)的混合溶液；温度为25℃；检测波长为230nm；检测时间为25min，测试其分解率的结果见表2。
测试例4-2至4-47
按照测试例4-1的方法，不同的是，分别用化合物I-2至I-47替换化合物I-1进行化合物稳定性测试，测试其分解率。
其中，化合物I-7、化合物I-9、化合物I-12、化合物I-16、化合物I-18、化合物I-30、化合物I-34、化合物I-36、化合物I-38、化合物I-39、化合物I-41、化合物I-46、化合物I-47的结果见表2。
测试对比例4-1
按照测试例4-1的方法，不同的是，用WO2013140946A1中[0031]段的[化10]，结构为换化合物I-1进行化合物稳定性测试，分解率结果见表2的D4-1。
表1
表2
通过测试例4-1至4-47，以及测试对比例4-1的结果能够看出，本发明的哌嗪酮衍生物具有较好的稳定性，相比于不稳定结构的含有烯醇醚键独脚金内酯衍生物，其在乙醇/水溶液中1周后分解率从50％降至<1％，说明稳定性大大提升。
此外，在具有较好稳定性的同时，发明人将哌嗪酮衍生物对独脚金受体蛋白进行测试(测试例1-1至1-47)，结果显示本发明的哌嗪酮衍生物对于独脚金受体蛋白均具有一定的抑制活性作用，尤其是化合物I-7、化合物I-9、化合物I-12、化合物I-16、化合物I-18、化合物I-30、化合物I-34、化合物I-36、化合物I-38、化合物I-39、化合物I-41、化合物I-46和化合物I-47，通过表2的结果可以看出，本发明的哌嗪酮衍生物具有很高的抑制剂活性，其中，化合物I-9、化合物I-30、化合物I-34、化合物I-39、化合物I-41、化合物I-46、化合物I-47的活性明显要优于独脚金内酯类似物GR24的活性。在测试例2-1至2-47和测试例3-1至3-47中，即独角金种子萌发和列当种子萌发的实验，本发明哌嗪酮衍生物亦得到较好的抑制效果。
综上所述，采用本发明的哌嗪酮衍生物，能够高效抑制独脚金受体蛋白活性，且能在独脚金内酯类似物GR24存在的条件下抑制根寄生杂草种子的萌发，而且化合物稳定。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种哌嗪酮衍生物，其特征在于，该衍生物具有式(I)所示的结构，
其中，R1为环己烯基、降冰片烷基、降冰片烯基或金刚烷基，R0为式(II)、式(III)或式(IV)所示结构的基团，
其中，R2为亚甲基、次甲基、二氟甲基、胺基或苯基，R3为氧原子，R4为取代或未取代的苯基、取代或未取代的对甲砜基甲苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的取代或未取代的或者取代或未取代的吡啶基。
2.根据权利要求1所述的哌嗪酮衍生物，其中，所述取代基为氟、氯、溴、甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和对苯氧基中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的哌嗪酮衍生物，其中，所述取代或未取代的苯基为
优选地，所述取代或未取代的对甲砜基甲苯基为
优选地，所述取代或未取代的苯氧基为
优选地，所述取代或未取代的吡啶基为
优选地，所述取代或未取代的萘基为
4.根据权利要求1或2所述的哌嗪酮衍生物，其中，式(I)所示的化合物为
5.一种哌嗪酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(A)在第一溶剂和还原剂存在下，将R1-CHO和叔丁氧羰基哌嗪进行还原胺化反应，得到合成胺；
其中，R1为环己烯基、降冰片烷基、降冰片烯基或金刚烷基；
(B)在第二溶剂和酸存在下，将所述合成胺进行叔丁氧羰基脱除反应，得到式(V)所示的中间体，
(C)在第三溶剂、碱和可选的缩合剂存在下，将所述中间体与具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物进行缩合反应，
其中，Z为羟基、氯原子或溴原子；R2为亚甲基、次甲基、二氟甲基、胺基或苯基，R3为氧原子，R4为取代或未取代的苯基、取代或未取代的对甲砜基甲苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的取代或未取代的或者取代或未取代的吡啶基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤(A)中，所述第一溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；
优选地，步骤(A)中，R1-CHO和叔丁氧羰基哌嗪的投料摩尔比为1：(1-1.3)；
优选地，步骤(A)中，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠和氢化二异丙基铝中的一种或多种；
优选地，步骤(A)中，以1mol的R1-CHO为基准，还原剂的加入量为1-3mol，优选为1.2-2mol；
优选地，步骤(A)中，所述还原胺化反应的条件包括：反应温度为-10℃至50℃，优选为0℃至30℃，反应时间为3-24h，优选为5-12h。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤(B)中，所述第二溶剂为二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二氯乙烷、三氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种；
优选地，步骤(B)中，所述酸为盐酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中的一种或多种；
优选地，步骤(B)中，以1mol合成胺为基准，酸的加入量为1-30mol，优选为2.5-20mol；
优选地，步骤(B)中，所述脱除反应的条件包括：反应温度为室温，反应时间为2-12h，优选为3-5h。
8.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤(C)中，所述第三溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种；
优选地，步骤(C)中，所述碱为三乙胺、三乙烯二胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺；
优选地，步骤(C)中，所述缩合剂为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2-氯-1-甲基吡啶碘化物中的一种或多种；
优选地，步骤(C)中，以1mol的具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物为基准，碱的加入量为1-3mol，可选的缩合剂的加入量为1-3mol；
优选地，步骤(C)中，所述中间体与具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构的化合物之间的摩尔比为1：(1-1.5)；
优选地，步骤(C)中，所述缩合反应的条件包括：反应温度为0-50℃，优选为20-30℃，反应时间为2-12h，优选为3-5h。
9.一种抑制剂，其中，所述抑制剂的活性成分含有权利要求1-4中任意一项所述的哌嗪酮衍生物，该抑制剂用于抑制根寄生杂草独脚金受体蛋白的活性。
10.一种用于防治根寄生杂草的方法，所述的方法包括：在播种农作物时和/或播种农作物后，将权利要求9所述的抑制剂施于田间；
优选地，所述根寄生杂草为独角金和/或列当。
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