CN110117524A - 一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置 - Google Patents

一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置 Download PDF

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吴建华
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Abstract

本发明公开了一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置。该装置能够模拟人体真实的血流环境，研究力学条件下细胞的跨膜迁移行为。该装置包括注射泵、三通阀、微流控芯片、倒置显微镜、硅胶管及储液器。所述注射泵与三通阀相连，所述三通阀与微流控芯片相连，所述微流控芯片与储液器相连，所述倒置显微镜用于观察微流控芯片通道内细胞的迁移;所述微流控芯片包括上下两层模拟血管的通道和中间的薄膜。本发明还提供了微流控芯片的加工方法。本发明提供的芯片装置具有易于制作、体积小、精确控制剪切力大小及动态监测等特点，这为研究流体剪切力对肿瘤转移的作用提供了可行的工具。

Description

一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置
技术领域
本发明属于微流控芯片技术领域，具体涉及到一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置。
背景技术
转移是一个复杂且多步骤的过程，几乎90%的癌症病人死于肿瘤转移。越来越多的证据表明：除了遗传和外部因素之外，肿瘤微环境尤其是其中的物理因素（机械力、基质硬度、剪应力），在肿瘤的发生发展和转移过程中扮演着重要角色。在肿瘤原发部位，部分癌细胞会发生上皮-间质转化,从而获得迁移能力。随后癌细胞会分泌基质金属蛋白酶降解细胞外基质，进而进入血液循环系统。在血液循环中，癌细胞会暴露在流体剪切力下，少部分会变为循环肿瘤细胞迁移至靶器官（骨、肝、肺）的组织间隙，然后增殖成新的肿瘤组织。
研究发现，流体剪切力的改变会影响肿瘤的生长和转移，但其调控机制尚未完全明确。深入研究肿瘤细胞对剪应力响应的力学调控机制，有助于认识肿瘤恶性转移发生的过程，也为肿瘤的治疗及其抗癌药物开发提供治疗靶点和理论基础。
为了进一步模拟肿瘤细胞在血液循环中的跨膜迁移，传统的细胞划痕和Transwell等实验技术将不再适用。微流控芯片由于其体积小、精确控制微流体等特点，在模拟血流剪应力方面具有较大的优势。因此，针对现有工具的不足，本发明公开一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置。
本发明提供一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置，可以定量细胞对力学刺激的响应，实时监测肿瘤细胞在流体剪切力下的动态迁移过程。
本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。
本发明提供的一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置，包括注射泵、三通阀、微流控芯片、倒置显微镜、硅胶管及储液器；所述注射泵与三通阀连接，所述三通阀与微流控芯片连接，所述微流控芯片通过硅胶管与储液器连接，所述微流控芯片放置在倒置显微镜的观察区；所述倒置显微镜能够用于观察微流控芯片通道内细胞的跨膜迁移。
进一步地，所述储液器装有不含血清的DMEM培养基。
进一步地，所述微流控芯片包括上下两层模拟血管的通道和中间的薄膜；所述通道能够通过软光刻技术加工形成，所述通道的材质为聚二甲基硅氧烷。
进一步地，所述通道的长度为12mm-20mm，宽度为500μm，高度为70μm -100μm；所述上下两层模拟血管的通道各自包含独立的入口和出口，上层通道用于灌注细胞悬液及下层通道用于灌注趋化因子溶液；所述薄膜的材质为聚碳酸酯膜，薄膜能够作为生理屏障，将上层通道与下层通道隔开；所述上层通道内表面包被一层纤连蛋白或I型胶原。
进一步地，所述流体剪应力的大小是通过注射泵来控制。
进一步地，所述注射泵与三通阀之间，所述三通阀与微流控芯片之间，所述微流控芯片与储液器之间均通过硅胶管连接。
进一步地，所述倒置显微镜与电脑连接，电脑用于呈像、拍照，并利用image J插件MTrack2自动跟踪细胞轨迹，计算迁移速度，同时统计下层通道的细胞，以此作为跨膜迁移的数目。
进一步地，所述薄膜的材质为聚碳酸酯膜，薄膜能够作为生理屏障，将上层通道中的细胞和下层通道中的趋化因子溶液隔开；所述薄膜上均匀分布着孔径为4-6μm的小孔（可参照图3）。优选地，小孔的孔径为5μm。
进一步，所述一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置为单向系统（单向指的是液体流向，图1中的箭头表示液体流向）。
进一步地，所述微流控芯片的制备，包括如下步骤：
（1）通过AutoCAD描绘出上下层通道结构，然后打印成光掩膜；
（2）在硅片上旋涂一层SU-8负光刻胶，经紫外曝光和显影后制成模具；
（3）将混合均匀的PDMS预聚物灌注在模具表面，80℃-85摄氏度烘烤1-2h后取出；待冷却至室温后，将固化的PDMS与硅板剥离，得到含上下通道的PDMS层；
（4）用PBS缓冲液进行清洗上下通道，然后紫外消毒 30min-1h，最后将孔径大小为5μm的聚碳酸酯膜膜夹在上下两层通道中间，在80℃-100℃，5 kN-10kN压力下热粘合5min-15min，得到热粘合的器件；
（5）将热粘合的器件与玻璃基片键合，得到所述微流控芯片（温度越高，压力越大，粘合时间相对越短）。
优选地，在微流控芯片的制备方法中，步骤（3）所述烘烤的温度为80摄氏度，烘烤的时间为2h。
优选地，在微流控芯片的制备方法中，步骤（4）所述紫外消毒的时间为30min。
优选地，在在微流控芯片的制备方法中，步骤（4）所述热粘合的温度为85摄氏度，热粘合的时间为15min，热粘合的压力为5kN。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
（1）本发明提供的流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置具有易于制作、体积小、定量细胞对力学刺激的响应、动态监测肿瘤细胞迁移等优点。
附图说明
图1是本发明中所述一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置。
图2是本发明中所述微流控芯片结构示意图；其中，1为注射泵；2为三通阀；3为微流控芯片；4为倒置显微镜；5为储液器；6为上层通道；7为薄膜；8为下层通道。
图3 是本发明中所述一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的实验原理图。
具体实施方式
以下结合附图和实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
如图1所示，为本发明提供的一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置。所述装置包括注射泵1、三通阀2、微流控芯片3、倒置显微镜4、硅胶管及储液器5。所述注射泵与三通阀相连，所述三通阀与微流控芯片相连，所述微流控芯片通过硅胶管与储液器连接，所述微流控芯片放置在倒置显微镜的观察区，所述倒置显微镜用于观察微流控芯片通道内细胞的迁移；所述注射泵用于控制流体剪切力的大小，所述三通阀用于改变流体的方向，所述流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置为单向系统，图1中的箭头表示液体流向。
下面结合图2，详细描述本发明提供的流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片结构。
图2展示的是所述微流控芯片结构的全局图，所述微流控芯片由上层通道6、下层通道8和中间的薄膜7三部分构成。上层通道6及下层通道8基于软光刻技术加工而成，所用材料为聚二甲基硅氧烷。
所述通道为模拟血管的通道，上层通道及下层通道均包含独立的入口和出口，上层通道及下层通道分别用于灌注细胞悬液和趋化因子溶液；作为举例，每个通道的长度为15 mm，宽度为500μm，深度为100μm。薄膜的材质为聚碳酸酯膜，其中薄膜作为一个生理屏障将上下两层通道隔开，薄膜的厚度为20μm，薄膜上均匀分布着孔径大小为5μm的小孔。
所述微流控芯片上层通道内表面包被一层纤连蛋白或I型胶原。
结合图3，描述所述一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的实验过程：将含上下两层通道的PDMS层放入体积分数为75%酒精溶液浸泡30min后烘干，然后紫外照射30min；把孔径大小为5μm的聚碳酸酯膜夹在上下两层通道中间，在85℃，5 KN压力下热粘合15min；粘合好后， 再与玻璃基片键合组装成所述微流控芯片；接着再往芯片上层通道里依次通入浓度为0.1M 的PBS缓冲液和浓度为0.5mg/mL 的I型胶原溶液（37℃孵育1h），随后上下两层通道均通入浓度为1g/mL的BSA溶液，用浓度为1g/mL的BSA溶液阻断上下层通道，防止它们非特异性结合；将细胞 (以乳腺癌细胞系MDA-MB-231为例) 以1×106 个/mL的密度种植在上层通道，下层通道则通入含质量百分浓度为10% FBS的DMEM培养基，作为趋化因子诱导MDA-MB-231跨膜迁移（FBS为胎牛血清），最后将微流控芯片放入温度为37℃、含体积分数为5% CO2培养箱孵育1h，使细胞贴壁生长；然后通过注射泵设置不同的流体剪切力大小（2-20dyn/cm2），利用倒置显微镜观察，每隔15min拍一张照片，使用与倒置显微镜连接的电脑自动跟踪细胞轨迹（可利用image J插件MTrack2实现），计算迁移速度，同时统计下层通道的细胞，以此作为跨膜迁移的数目。
实施例所使用的微流控芯片，其制备方法，包括如下步骤：
（1）将设计好的上下层AutoCAD通道图打印成光掩膜，然后把SU-8负光刻胶旋涂在硅片表面；
（2）把光掩膜正面朝上放置在旋涂好的硅片上, 磁柱固定后在光刻机上进行紫外曝光，再经显影后得到模具；
（3）将sylgard 184前体和其固化剂（sylgard 184前体和其固化剂购自道康宁，货号761036）以10:1的质量比混合，然后搅拌均匀；在真空干燥机中抽真空（0.7MPa）至完全无气泡后，倾倒在模具表面，80℃烘烤2h后取出；待冷却至室温后，将固化的PDMS与硅板剥离；
（4）切割剥离出来的PDMS胶，最后在设计的入口和出口处侧向打孔，获得上下通道的PDMS层；
（5）将PDMS层放入体积分数为75%酒精溶液中浸泡30min后烘干，然后紫外照射30min；最后将孔径大小为5μm的聚碳酸酯膜膜夹在上下两层通道中间，在85℃，5kN压力下热粘合15min；然后与玻璃基片键合，得到所述微流控芯片。
以上实施例仅为本发明较优的实施方式，仅用于解释本发明，而非限制本发明，本领域技术人员在未脱离本发明精神实质下所作的改变、替换、修饰等均应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置，其特征在于包括注射泵、三通阀、微流控芯片、倒置显微镜、硅胶管及储液器；所述注射泵与三通阀连接，所述三通阀与微流控芯片连接，所述微流控芯片通过硅胶管与储液器连接，所述微流控芯片放置在倒置显微镜的观察区。
2.根据权利要求1所述的一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置，其特征在于，所述微流控芯片包括上下两层模拟血管的通道和中间的薄膜；所述通道的材质为聚二甲基硅氧烷。
3.根据权利要求2所述的一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置，其特征在于，所述上下两层模拟血管的通道的长度均为12mm-20mm，宽度均为500μm，高度均为70μm -100μm。
4.根据权利要求2所述的一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置，其特征在于，所述上下两层模拟血管的通道各自包含独立的入口和出口。
5.根据权利要求2所述的一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置，其特征在于，上层模拟血管的通道用于灌注细胞悬液，下层模拟血管的通道用于灌注趋化因子溶液；所述薄膜将上层通道与下层通道隔开；所述上层通道内表面包被一层纤连蛋白或I型胶原。
6.根据权利要求2所述的一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置，其特征在于，所述薄膜的材质为聚碳酸酯膜，薄膜作为生理屏障，将上层通道中的细胞悬液和下层通道中的趋化因子溶液隔开；所述薄膜上均匀分布着孔径为4-6μm的小孔。
7.根据权利要求1所述的一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置，其特征在于，所述流体剪应力的大小是通过注射泵来控制。
8.根据权利要求1所述的一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置，其特征在于，所述注射泵与三通阀之间、所述三通阀与微流控芯片之间及所述微流控芯片与储液器之间均通过硅胶管连接。
9.根据权利要求1所述的一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置，其特征在于，所述倒置显微镜与电脑连接，所述电脑用于呈像、拍照，并自动跟踪细胞轨迹，计算迁移速度，同时统计下层通道的细胞的数目。
10.根据权利要求1所述的一种流体剪切力诱导肿瘤细胞跨膜迁移的微流控芯片装置，其特征在于，所述微流控芯片由如下步骤制得：
（1）通过AutoCAD描绘出上下两层通道结构，然后打印成光掩膜；
（2）在硅片上旋涂一层SU-8负光刻胶，经紫外曝光和显影后制成模具；
（3）将混合均匀的PDMS预聚物灌注在模具表面，80℃-85摄氏度烘烤1-2h后取出；待冷却至室温后，将固化的PDMS与硅板剥离，得到含上下两层通道的PDMS层；
（4）用PBS缓冲液对上下两层模拟血管的通道进行清洗，然后紫外消毒 30min-1h，最后将孔径大小为5μm的聚碳酸酯膜膜夹在上下两层模拟血管的通道中间，在80℃-100℃，5kN-10kN压力下热粘合5min-15min，得到热粘合的器件；
（5）将热粘合的器件与玻璃基片键合，得到所述微流控芯片。
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