CN110114066B - 含沙丁胺醇的眼科药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物，其活性成分为沙丁胺醇。它可用于预防和/或治疗眼科疾病或病症，尤其是屈光不正(近视、老花眼)、视网膜的遗传性营养不良、青光眼、白内障、圆锥角膜、黄斑变性、糖尿病视网膜病变、眼眶和眼部炎症(视神经炎、葡萄膜炎)、玻璃体视网膜增生或纤维化、结膜炎、干眼症和所有眼科疾病或病症，包括视觉功能下降。

Description

含沙丁胺醇的眼科药物

技术领域

本发明涉及至少包含沙丁胺醇或其药学上可接受的盐的组合物，用作保护性眼科药物。在该治疗用途的范围内，本发明的组合物还可包含如下成分、或基本上由如下成分组成，或由如下成分组成：沙丁胺醇或其药学上可接受的盐和一种以上选自下组的其他活性成分：β1肾上腺素能受体阻滞剂、α2肾上腺素能激动剂、碳酸脱水酶抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、N乙酰基DL亮氨酸、葡萄糖、镁、钾、一氧化氮供体、甾体抗炎剂、非甾体抗炎剂、蛋白水解酶、它们药学上可接受的盐之一，及它们的混合物。还公开了使用这种组合物预防和/或治疗一种以上涉及眼睛和/或视觉功能退化的眼科疾病的方法。本发明特别公开了用于治疗眼科疾病的药物，所述眼科疾病选自：视网膜的遗传性营养不良、青光眼、青光眼神经病变、年龄相关性黄斑变性、屈光不正、干眼症、眼部炎症的遗传性营养不良、眼部炎症、葡萄膜炎、眼眶炎症、白内障、过敏性结膜炎、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿、角膜水肿、圆锥角膜、增生性玻璃体视网膜病变(纤维化)、视网膜周围纤维化、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、玻璃体视网膜病变、玻璃体黄斑牵引和玻璃体出血。本发明还涉及组合物、套装药盒(kit-of-parts)(可以同时、分别或间隔施用逐一呈现的产品)或试剂盒，特别适用于本发明的方法。根据一个具体方面，本发明的保护性眼科组合物和药物可以维持或改善视觉功能，例如有需要的患者的眼睛中的视敏度或视野。

背景技术

本发明涉及药物的制备，尤其是用于预防和/或治疗眼科病症的保护性眼科药剂(或药物)，所述眼科病症导致眼损伤，所述眼损伤导致视力丧失，特别是远的和近的视敏度和视野。

本发明的组合物基于并包含至少一种活性成分，即沙丁胺醇(在文献中通常也称为舒喘宁(Albuterol))。

沙丁胺醇是β2-肾上腺素能激动剂。更具体地，沙丁胺醇是选择性β2-肾上腺素能激动剂和短效β2-肾上腺素能激动剂。

根据本发明，沙丁胺醇可以与其他活性成分相联合，并且特别是N乙酰基DL亮氨酸和/或皮质类固醇和/或非甾体抗炎剂和/或醛固酮受体拮抗剂和/或血管紧张素转换酶抑制剂和/或α2肾上腺素能激动剂和/或β1受体阻滞剂和/或四环素和/或碳酸脱水酶抑制剂(如乙酰唑胺)和/或蛋白水解酶(如舍雷肽酶)。

本发明特别旨在提供用于预防和/或治疗眼科疾病或病症的药物，特别是为了维持或改善患有以下疾病的患者的视觉功能：

-视觉屈光障碍，尤其是老花眼、远视、近视和散光。

-糖尿病视网膜病变

-黄斑水肿

-中心性浆液性脉络膜视网膜病变

-年龄相关性黄斑变性

-视网膜静脉阻塞

-视网膜动脉阻塞

-葡萄膜炎

-视神经乳头炎，视神经炎

-增生性玻璃体视网膜病变和纤维化

-视网膜的遗传性营养不良，包括例如色素性视网膜病或斯塔加特氏病。

-青光眼和青光眼神经病变

-白内障

-角膜水肿

-圆锥角膜

-干眼症

-过敏性睑缘炎和结膜炎

-玻璃体黄斑牵引

-玻璃体出血。

根据本发明和本文公开的组合物和药物不限于上述用途。它们可以有效地用于预防或减缓甚至停止与年龄相关的视敏度或视野或两者同时的降低，尤其是在老年受试者中。

如基于实施例部分提供的实验的本文的详述，通过全身途径(特别是口服或可注射的形式)或局部途径(特别是以滴眼剂、软膏或乳膏或眼内注射的形式)向患者施用沙丁胺醇，改善治疗的患者的视敏度、对比度视力、色觉以及视野。

沙丁胺醇(在文献中通常也称为舒喘宁(Albuterol))是具有以下化学结构和分子式的分子：

其他β2肾上腺素能激动剂是本领域已知的：昔美酸沙美特罗、硫酸特布他林、吡丁醇异丙喘宁(Pirbuterolmetaproterol)、福莫特罗(Formoterol)、比托特罗、阿福莫特罗(Arfomoterol)、布酚宁、克仑特罗、异他林、左沙丁胺醇、奥西那林、丙卡特罗、利托君。

β2肾上腺素能激动剂主要作用于脉管系统、支气管、肠、子宫和眼睛的平滑肌。β2肾上腺素能激动剂主要用于治疗哮喘，并且被广泛使用并且被证明具有良好的耐受性和安全性。

尽管沙丁胺醇对哮喘有良好的作用，但在本发明之前，沙丁胺醇在眼科应用的潜力尚不清楚。

在本发明之前，沙丁胺醇与如本申请中描述的其他活性成分的联合在眼科应用中的潜力也是未知的，但尤其是不仅与作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的抑制剂的活性成分，还与可选的其他活性成分一起。

如本文实施例中所公开的，基于特别是患有以下疾病的患者，进行真实实验的观察：青光眼神经病变或青光眼、视网膜的遗传性营养不良(例如，色素性视网膜病或斯塔加特氏病)、黄斑变性、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、屈光不正(如近视、远视、老花眼和年龄相关的生理性视力丧失)、白内障、角膜水肿、圆锥角膜、增生性视网膜病变和中心性浆液性脉络膜视网膜病变。

在几个月或几年的过程中，这些疾病可能涉及严重损伤。迄今为止还没有完美的治疗方法。因此，仍然需要改进旨在预防或治疗这种导致无效的疾病的治疗，和/或至少维持或改善患有这些疾病或具有其症状的患者的视觉功能。

本发明满足了这种需要，并如本文详述，提供了组合物，特别是显示用作保护性眼科药物的眼科组合物。

本发明及其成果通过发明内容、具体实施方式、临床观察和权利要求得到证实。

作用机理

1.cAMP产生：生理学中的作用

沙丁胺醇是β2肾上腺素能激动剂，它可以刺激β2受体。

沙丁胺醇与肺中β2受体的结合导致支气管平滑肌松弛。据认为，沙丁胺醇通过激活腺苷酸环化酶来增加cAMP的产生，并且沙丁胺醇的作用由cAMP依赖性蛋白激酶A介导，cAMP依赖性蛋白激酶A抑制肌球蛋白的磷酸化并降低细胞内钙浓度。细胞内浓度降低导致平滑肌松弛和支气管扩张。除支气管扩张外，沙丁胺醇还抑制肥大细胞释放的支气管收缩剂，抑制微血管渗漏。

Na+/K+ ATP酶

Na+/K+ATP酶(钠-钾三磷酸腺苷，也称为Na+/K+泵或钠钾泵)是在所有动物细胞的质膜中发现的酶。Na+/K+ ATP酶是一种泵，它将钠从细胞中泵出，同时将钾泵入细胞，两者都与其浓度梯度相反。这种泵是活跃的(它使用来自ATP的能量)，并且对细胞生理机能很重要。

机理

·泵结合3个细胞内Na+离子后，

·ATP水解，导致泵磷酸化，随后ADP释放，

·泵中的构象变化将Na+暴露于外部。磷酸化形式的泵对Na+离子具有低亲和力，因此Na+离子被释放，

·泵结合2个细胞外的K+离子。这导致泵的去磷酸化使其恢复到其先前的构象状态，将K+离子输送到细胞中。

功能

Na+/K+ ATP酶的功能：它有助于维持静息电位效应转运，并调节细胞体积。在大多数动物细胞中，Na+/K+ ATP酶可占细胞能量消耗的约20％。对于神经，Na+/K+ ATP酶可占高达2/3的细胞能量消耗。

a.能源传递：

从细胞中输出钠为几种二级活性转运蛋白膜蛋白提供了驱动力，其通过使用作为细胞能量来源的钠梯度将葡萄糖、氨基酸和其他营养物运入细胞。

b.控制细胞体积：

Na+/K+泵的失效可导致细胞膨胀。细胞的渗透压是各种同种和许多蛋白质浓度的总和。当它高于细胞外的渗透压时，水通过渗透作用流入细胞。这可能导致细胞膨胀和溶解。Na+/K+泵有助于维持正确的离子浓度，并且，当细胞开始膨胀时，会自动激活Na+/K+泵。

c.钙

由于载体酶(Na+_Ca2+转运蛋白)利用Na+/K+泵产生的Na+梯度将Ca2+从细胞内空间移除，因此Na+/K+泵的减慢会导致永久性升高的Ca2+水平。

d.调节

Na+/K+ ATP酶由cAMP上调。引起cAMP增加的物质会上调Na+/K+ ATP酶。相反，引起cAMP降低的物质下调Na+/K+ ATP酶。

2.cAMP：病理中的作用：经表明，cAMP的激活抑制TNFα。

肿瘤坏死因子α(本文中为TNFα或TNF alpha)：

其是涉及全身炎症的一种细胞信号蛋白(细胞因子)。它主要由巨噬细胞产生，尽管它可以由许多其他细胞类型产生，例如CD4+淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和神经元(视网膜)。TNF能够诱导凋亡细胞死亡、炎症和抑制肿瘤发生。

肿瘤坏死因子α是血管生成的有效刺激物。它可以诱导血管细胞粘附分子_1(VCAM_1)在内皮细胞表面的表达。

最近证实，可溶形式的VCAM_1起到血管生成介质的作用。

TNFα通过诱导诸如VEGF和FGF等因子的释放而起作用。

刺激β2肾上腺素能受体会抑制肿瘤坏死因子的释放。α-cAMP升高剂(β2肾上腺素能如沙丁胺醇、前列腺素)降低血浆TNF水平，然后降低VEGF。

通过TNFα抑制，β2肾上腺素能激动剂降低基质金属蛋白酶的活性。

TNFα刺激MMP₂(基质金属蛋白酶2)和MMP₉(基质金属蛋白酶9)的活化。这解释了为什么β2肾上腺素能激动剂会降低基质金属蛋白酶的活性，改善病理状况。

事实上，MMP在与各种生理或病理过程相关的组织重建中起重要作用，例如形态发生、组织修复、纤维化、血凝块、骨关节炎(artrosis)、关节炎、癌症侵入和转移、类风湿性关节炎、溃疡、脑损伤和神经炎症疾病、纤维化(肝硬化，纤维化肺病)、耳硬化症，动脉粥样硬化和多发性硬化。如扩张型心肌病，主动脉瘤中的基质减弱。血管生成、细胞凋亡、糖尿病和高血压。

3.总之，通过cAMP，沙丁胺醇具有双重作用：

1)能量产生和体内平衡的生理作用，改善视觉功能。

2)在病理上，通过TNFα和MMP(基质金属蛋白酶)抑制：改善细胞凋亡、炎症、血管生成、纤维发生和脱毒(exitoxicity)。

使用体外放射自显影的兔眼中β肾上腺素能受体的局部化表明，通过放射自显影可检测到的大多数β-肾上腺素能受体在眼内是β2型，广泛分布于眼组织(结膜，角膜，睫状突、晶状体，视网膜脉络膜和外眼肌)。已经证明，β1肾上腺素能受体位于视网膜脉管系统中，β2肾上腺素能受体分布在视网膜米勒细胞中。

β肾上腺素能受体在老化中的病理作用

G蛋白偶联受体在细胞通讯中起关键作用，使得人体细胞可以感知外部线索或通过激素或神经递质相互联系。

β肾上腺素能受体(BAR)介导对儿茶酚胺的生理反应。BAR家族中有三种受体亚型：β1AR，发现其在心脏中水平最高；β2AR，其广泛分布于全身；以及β3AR，其主要在白色和棕色脂肪组织中表达。

β2AR与G蛋白偶联并导致腺苷酸环化酶的活化，腺苷酸环化酶催化三磷酸腺苷向环AMP的转化。

：老化是一个复杂的过程，其特征是器官功能储备逐渐下降，最终降低维持体内平衡的能力。已经提出了几种老化理论：体细胞突变理论涉及DNA修复的失败，自由基理论涉及防御活性氧物质的失败，自身免疫理论提出免疫系统最终无法区分自我与非自身抗原。其他研究涉及有毒化学品的有害影响。

在本公开中，提出了对现有知识中老化和BAR之间关系的更新阐述。在各个部位，尤其是眼睛中，存在老化与BAR的潜在相互调节，提供了在老年人中使用已知药物化合物如BAR激动剂的分子和临床意义。

实验结果表明，在老年人中存在与年龄相关的儿茶酚胺反应性的降低。暗示了与年龄相关的β2AR功能恶化和随后的cAMP产生减少。关于分子机制，已经提出了许多理论：

-受体密度降低，

-与腺苷酸环化酶的结合效率较低，

-cAMP的生成受损，

-目前的证据表明，提高的基质金属蛋白酶活性(MMP活性)导致膜受体(如胰岛素受体和膜整合蛋白CD18)胞外域的切割，似乎也影响控制血管扩张、外周血管阻力和血压水平的β2AR。

β1肾上腺素能受体阻滞剂、血管紧张素受体激动剂、转换酶抑制剂(如雷米普利拉)、非甾体抗炎剂、抗肾素、抗醛固酮(如依普利酮)、碳酸酐酶抑制剂、N乙酰基DL亮氨酸、维生素B9(叶酸)、维生素C、四环素、抑制MMP(基质金属蛋白酶)等改善β2肾上腺素能受体和β2肾上腺素能激动剂活性(沙丁胺醇)。

然而，没有一种细胞因子或分子因子可以完全解释β2肾上腺素能功能的年龄相关性下降。后者似乎是能量下降、体内平衡失衡、TNFα(TNFalpha)分泌增加、MMP活化以及最终儿茶酚胺循环基础水平升高(诱导α1和β1肾上腺素能功能增加，产生细胞凋亡、炎症；纤维化和眼内压升高)的原因。有人提出，与年龄有关的改变可能是由于膜受体(β2肾上腺素能受体和胰岛素受体)的胞外域的切割所致。

敲除β2AR的小鼠表现出糖尿病视网膜病变表型。

有大量证据表明，BAR与视网膜中的胰岛素受体信号通路之间存在功能联系。此外，假设这种联系可能导致类似于糖尿病视网膜病变的损害。

β2肾上腺素能输入的丧失导致TNFα(TNFalpha)的增加，TNFα是胰岛素受体信号传导的关键抑制剂。据推测，糖尿病视网膜病变表型的各方面可能由β2AR信号传导的丧失引发。然而，MMP可能导致胰岛素受体的切割。

：β2肾上腺素能受体似乎在过敏和炎症中起着积极的作用。β2AR的刺激抑制促炎介质的释放。

沙丁胺醇是一种选择性β2肾上腺素能，因此这种分子不同于选择性β1肾上腺素能、选择性β3肾上腺素能或非选择性β肾上腺素能，后者同时属于β1肾上腺素能和β2肾上腺素能。沙丁胺醇也不同于α肾上腺素能。所有这些药剂具有不同的作用模式并涉及不同的生物途径。在本领域中，通常使用β受体阻滞剂来治疗在一般人群中具有高发病率以及严重后果的慢性眼科疾病或病症，例如糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎、青光眼。β受体阻滞剂阻断β肾上腺素能受体。其不会激活它们。

本领域还倾向于提出使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的抑制剂，例如β受体阻滞剂、抗肾素、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素2的拮抗剂、抗醛固酮。

已知β受体阻滞剂具有抗炎特性、抗血管生成特性，并且可以用于葡萄膜炎、糖尿病视网膜病和中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSCR)的治疗。

截至今天，在此背景下使用沙丁胺醇(一种β肾上腺素能激动剂)与现有技术的适应症和建议相反。由上可知，本领域技术人员不会将β受体阻滞剂(其为抗RAAS剂)与RAAS抑制剂(例如雷米普利拉或依普利酮)联合使用。特别地，如本文所述，本公开内容证明了沙丁胺醇与如本申请中描述的其他活性成分的联合在眼科应用中的潜力，但尤其是不仅与作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的抑制剂的活性成分，还与可选的其他活性成分一起。

将通过临床实施例的描述进一步说明本发明，当然，这些实施例不是限制性的。

发明内容

本发明提供了一种组合物，至少包含沙丁胺醇或其药学上可接受的盐，所述组合物用作保护性眼科药物。

用作本发明的组合物可包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：

沙丁胺醇或其药学上可接受的盐和一种以上选自下组的其他活性成分：β1肾上腺素能受体阻滞剂、α2肾上腺素能激动剂、碳酸脱水酶抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、N乙酰基DL亮氨酸、葡萄糖、镁、钾、一氧化氮供体、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、蛋白水解酶、它们药学上可接受的盐之一，及它们的混合物。

根据一个具体实施方式，用作本发明的保护性眼科药物的组合物基本上由沙丁胺醇或其药学上可接受的盐组成，或由沙丁胺醇或其药学上可接受的盐组成。

相对地，在另一个方面，用于本发明的组合物可以将沙丁胺醇或其药学上可接受的盐与本文所述的其他活性成分联合，特别是如本文所述的作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的抑制剂的活性成分，以及如本文所述的可选的其他活性成分。

根据具体实施方式，用于本发明的组合物可包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：

-沙丁胺醇、N乙酰基DL亮氨酸、镁、钾和一氧化氮供体，或

-沙丁胺醇、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、N乙酰基DL亮氨酸、镁和蛋白水解酶，或

-沙丁胺醇、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、N乙酰基DL亮氨酸，或

-沙丁胺醇、血管紧张素转换酶抑制剂和醛固酮受体拮抗剂。

根据另一方面，上段中描述的组合物在其所有组合中还可以包括如本文所述的其他活性成分。

根据本发明，血管紧张素转化酶抑制剂或其活性代谢物、醛固酮受体拮抗剂、一氧化氮供体、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、蛋白水解酶可如本文详述中所公开的。

根据具体实施方式，用于本发明的组合物可包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：

-沙丁胺醇、雷米普利拉、依普利酮和N乙酰基DL亮氨酸，或

-沙丁胺醇、雷米普利拉和依普利酮。

据观察，雷米普利拉和依普利酮是作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂的活性成分。本发明包括这些化合物的用途，可能与本文公开的其他活性成分联合。

在本发明的另一方面，使用的组合物可进一步包含药学上可接受的添加剂、稀释剂或赋形剂或载体。

另一方面，本申请涉及本发明的组合物在预防和/或治疗一种以上眼科疾病的方法中用作保护性眼科药物的用途，所述眼科疾病涉及眼睛和/或视觉功能的退化，所述眼科疾病选自：视网膜的遗传性营养不良、青光眼、青光眼神经病变、年龄相关性黄斑变性、屈光不正、干眼症、眼部炎症的遗传性营养不良、眼部炎症、葡萄膜炎、眼眶炎症、白内障、过敏性结膜炎、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿、角膜水肿、圆锥角膜、增生性玻璃体视网膜病变(纤维化)、视网膜周围纤维化、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、玻璃体视网膜病变、玻璃体黄斑牵引和玻璃体出血。

根据具体实施方式，眼科疾病可以如本文详述中所公开。

如本文所述的本发明组合物可以如下施用：口服、肠胃外、静脉内、血管内、肌内、经皮或局部。在另一个实施方式中，它们可以局部施用于眼睛，特别是通过滴眼剂或眼内注射或玻璃体内注射。在另一个实施方式中，它们可以是溶液，乳液(lotion)，滴剂，乳膏或软膏的形式。在另一个实施方式中，它们可以是眼用溶液或滴眼剂的形式，或者作为滴眼剂施用到眼睛中。

根据具体实施方式，根据本发明使用的组合物包括施用以下活性成分：

-沙丁胺醇局部施用的浓度范围为0.05～0.2％(w/v)，或0.05～0.1％(w/v)，特别是以0.1％(w/v)的浓度，和/或

-雷米普利拉局部施用的浓度范围为0.5～5％(w/v)，或0.5～3％(w/v)，或0.5～2％(w/v)，例如以0.5％、1％或2％(w/v)的浓度，和/或

-依普利酮局部施用的浓度范围为0.5～5％(w/v)，或0.5～3％(w/v)，或1～2％(w/v)，例如以0.5％、1％或2％(w/v)的浓度，和/或

-N乙酰基DL亮氨酸局部施用的浓度范围为0.5～5％(w/v)，或0.5～3％(w/v)，或1～2％(w/v)，例如以0.5％、1％或2％(w/v)的浓度。

根据具体方面，活性成分可以一天施用一次或两次或三次，最多四次，和/或在1、2或3个月或更长时间内施用。本文任何一个实施方式中公开的活性成分可以在单个组合物中或在不同的组合物中找到，和/或可以同时、顺序或分别施用于有需要的受试者。

根据一个具体实施方式，其中，在一种或几种组合物中发现的几种活性成分按时间顺序施用于有需要的受试者，可以遵循以下方案：

-在1、2或3个月或更长时间内，一天局部施用沙丁胺醇一次或两次或三次，最多四次，然后

-在1、2或3个月或更长时间内，同时、顺序或分别一天局部施用沙丁胺醇，雷米普利拉、依普利酮和N乙酰基DL亮氨酸一次或两次或三次，最多四次，或

-在1、2或3个月或更长时间内，同时、顺序或分别一天局部施用沙丁胺醇，雷米普利拉和依普利酮一次或两次或三次，最多四次。

本发明还涉及本文所述的组合物用于维持或改善需要这种治疗的受试者的视觉功能(特别是视敏度和/或视野)的用途。

本发明进一步涉及预防和/或治疗一种以上眼科疾病或病症的方法，所述眼科疾病或病症涉及眼睛和/或视觉功能的退化，包括向有此需要的受试者施用组合物，所述组合物至少包含沙丁胺醇或其药学上可接受的盐。根据本文描述的具体实施方式，本发明的方法可以进一步包括施用如本说明书的任一个实施方式中所述的一种以上活性成分或组合物，其中，在单个一组合物或数种不同的组合物中，所述几种活性成分同时、顺序或分别施用。

在如本文所述的治疗方法中，组合物、施用途径、组合物的配方、用量、浓度、剂量、治疗期间或施用方案(包括施用不同组合物时)，可如上所述。

本发明还涉及组合物，其包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：

-沙丁胺醇或其药学上可接受的盐，和

-选自下组的一种以上活性成分：β1肾上腺素能受体阻滞剂、a2肾上腺素能激动剂、碳酸脱水酶抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、N乙酰基DL亮氨酸、葡萄糖、镁、钾、一氧化氮供体、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、蛋白水解酶、它们药学上可接受的盐之一，及它们的混合物，和

-可选地，药学上可接受的添加剂、稀释剂或赋形剂或载体。

根据一个具体实施方式，组合物可包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：

-沙丁胺醇、雷米普利拉、依普利酮和N乙酰基DL亮氨酸，或

-沙丁胺醇，雷米普利拉和依普利酮。

根据具体的方面，本文描述的关于使用的组合物的特征也可适用于组合物本身。

本发明还涉及第一活性成分(沙丁胺醇或其药学上可接受的盐)和一种以上本文的活性成分的套装药盒，其中所述活性成分能够共同预防和/或治疗本文限定的一种以上疾病，和/或共同维持或改善视觉功能，可以以混合或单独的形式存在。

本发明还涉及一种试剂盒，其包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：

-至少两种如本文所限定的活性成分，和

-可选地，使用所述试剂盒的说明，

其中，所述活性成分组合在同一组合物中，或者这些活性成分中的至少两种或以上在不同的组合物中。

在另一个方面，本文描述的产品可以用作保护性眼科药物，特别是用于根据本公开任何实施方式描述的治疗。

本发明还涉及根据本发明的组合物或套装药盒或试剂盒在制备用于本文限定的任何治疗用途的药物中的应用。在一个具体实施方式中，本发明涉及沙丁胺醇或其药学上可接受的盐在制备本文公开的保护性眼科药物中的应用。

附图说明

图1是患有糖尿病视网膜病变的患者B.Z.治疗前的光学相干断层扫描(OCT)。

图2是患有糖尿病视网膜病变的患者B.Z.治疗后的光学相干断层扫描(OCT)。

图3是患有非增生性糖尿病视网膜病变的患者B.M.治疗前的光学相干断层扫描(OCT)。

图4是患有非增生性糖尿病视网膜病变的患者B.M.治疗后的光学相干断层扫描(OCT)。

图5是患有年龄相关性黄斑变性(ARMD)的患者M.E.的荧光血管造影。

图6是患有ARMD的患者M.E.在第一轮治疗之前的光学相干断层扫描(OCT)。

图7～9是患有ARMD的患者M.E.在第一轮治疗后的光学相干断层扫描(OCT)。

图10是患有ARMD的患者M.E.在第二轮治疗后的荧光血管造影。

图11是患有ARMD的患者M.E.在第二轮治疗后的光学相干断层扫描(OCT)。

图12是患有ARMD的患者K.A.在第一轮治疗之前的光学相干断层扫描(OCT)。

图13是患有ARMD的患者K.A.在第一轮治疗后的光学相干断层扫描(OCT)。

图14是患有ARMD的患者K.A.在第二轮治疗后的光学相干断层扫描(OCT)。

图15是患有中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSCR)的患者B.S.治疗前的光学相干断层扫描(OCT)。

图16是患有CSCR的患者B.S.治疗后的光学相干断层扫描(OCT)。

图17和18是患有CSCR的患者E.A.治疗前的光学相干断层扫描(OCT)。

图19和20是患有CSCR的患者E.A.治疗后的光学相干断层扫描(OCT)。

图21和22是患有葡萄膜炎的患者S.M.治疗前的光学相干断层扫描(OCT)。

图23和24是患有葡萄膜炎的患者S.M.在治疗1个月后的光学相干断层扫描(OCT)。

图25和26是患有葡萄膜炎的患者S.M.在治疗3个月后的光学相干断层扫描(OCT)。

具体实施方式

除非另有说明，否则本文公开的每个实施方式都可独立应用，和/或与其中的任何一个或几个所描述的其他实施方式结合应用。

本发明特别涉及以下实施方式：

第1项.β2肾上腺素能激动剂，其用于预防或治疗有需要的动物的几种眼科疾病，包括眼睛的退化，所述疾病选自：

-视网膜的遗传性营养不良

-青光眼神经病变

-年龄相关性黄斑变性

-屈光不正；老花眼

-干眼症

-眼部炎症，葡萄膜炎

-白内障

-糖尿病视网膜病变

-黄斑水肿

-圆锥角膜

-增生性玻璃体视网膜病变(纤维化)

-中心性浆液性脉络膜视网膜病变

-玻璃体黄斑牵引

-玻璃体出血

所述β2肾上腺素能激动剂是沙丁胺醇或其药学上可接受的盐。

第2项.如第1项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物包含药学上可接受的载体，用于以口服、肠胃外、血管内、肌内、经皮、玻璃体内或局部的形式施用所述药物。

第3项.如第1项或第2项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于局部施用(滴眼剂、眼内注射和玻璃体内注射)。

第4项.根据前述任一项的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物是滴眼剂。

第5项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于视网膜的遗传性营养不良(色素性视网膜病、斯塔加特氏病)。

第5项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于青光眼神经病变或青光眼。

第6项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于年龄相关性黄斑变性。

第7项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于糖尿病视网膜病变。

第8项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于黄斑水肿。

第9项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于屈光不正(老花眼、近视、远视)。

第10项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于眼部炎症的遗传性营养不良、葡萄膜炎、眼眶炎症。

第11项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于干眼症。

第12项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于白内障。

第13项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于过敏性结膜炎。

第14项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于角膜水肿。

第15项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于圆锥角膜。

第16项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于玻璃体黄斑牵引，以引发玻璃体视网膜病变的玻璃体溶解。

第17项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于中心性浆液性脉络膜视网膜病变。

第18项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于视网膜周围纤维化。

第19项.根据第1项至第4项所述的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于玻璃体出血。

第20项.根据前述任一项的β2肾上腺素能激动剂，其中，所述药物用于维持或改善视敏度和视野。

第21项.一种药物，其包含β2肾上腺素能激动剂，所述β2肾上腺素能激动剂是沙丁胺醇或其药学上可接受的盐，用作保护性眼科药物。

第22项.β2肾上腺素能激动剂在制备第1项至第20项中任一项所限定的保护性眼科药物中的应用，所述β2肾上腺素能激动剂是沙丁胺醇或其药学上可接受的盐。

第23项.一种组合物，包含：

-沙丁胺醇，

-选自下组的一种以上活性成分：β1受体阻滞剂、碳酸脱水酶抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂(雷米普利拉)、醛固酮受体拮抗剂(依普利酮)、N乙酰基DL亮氨酸、镁、钾、一氧化氮供体(维生素C、维生素B9)、甾体或非甾体抗炎药以及蛋白水解酶(舍雷肽酶)，

-药学上可接受的载体。

第24项.所述组合物包含沙丁胺醇，依普利酮、雷米普利拉、N乙酰基DL亮氨酸和非甾体抗炎药，用于治疗糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎、黄斑水肿和中心性浆液性脉络膜视网膜病变。

第25项.一种组合物，包含沙丁胺醇、N乙酰基DL亮氨酸、镁和钾，用于老花眼。

第26项.含这些组合物的药物，用作保护性眼科产品。

更具体地，本发明涉及至少包含沙丁胺醇或其药学上可接受的盐的组合物，其用作保护性眼科药物。

“保护性眼科药物”是指该组合物可用于预防、延迟或逆转与本文所述的眼科疾病或病症或其症状相关的身体或功能损害的治疗。

如本文所用，“组合物”是指可以由若干物质的组合或结合组成的产品；组合、聚合或混合物。组合物也可以具有“组合”的含义，例如用于化学或一般术语的“集合”。因此，本文使用的表达“组合物”包括其中组分混合在一起的混合物，或逐一呈现的组分的组合，因此本文的“组合物”可以同时、分别或间隔施用或应用于受试者的身体。然而，通过组合的产品可以获得联合效果。

当本文所述的组合物仅包含沙丁胺醇或其药学上可接受的盐作为活性成分时，应理解，术语“沙丁胺醇”可替代“组合物”，为了连贯性和方便阅读而在本文中使用。

根据一个具体实施方式，所述组合物包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：沙丁胺醇或其药学上可接受的盐和一种以上选自下组的其他活性成分：β1肾上腺素能受体阻滞剂、α2肾上腺素能激动剂、碳酸脱水酶抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂(如雷米普利拉)、醛固酮受体拮抗剂(如依普利酮)、N乙酰基DL亮氨酸、葡萄糖、镁、钾、一氧化氮供体(如维生素C、维生素B9)、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、蛋白水解酶(如舍雷肽酶)、它们药学上可接受的盐之一，及它们的混合物。

“β受体阻滞剂”(或β肾上腺素能拮抗剂)在本文中是指，在人和动物体内阻断肾上腺素(adrenaline)和/或去甲肾上腺素(noradrenaline)作用的药物。这些化合物特别用于降低眼内张力和/或减少眼房水分泌物。“β1肾上腺素能受体阻滞剂”是指β受体阻滞剂，它是β1肾上腺素能受体的拮抗剂。已知的β受体阻滞剂包括噻吗洛尔、索他洛尔、普萘洛尔、喷布洛尔、纳多洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔、艾司洛尔、卡替洛尔、比索洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔。

“α2肾上腺素能激动剂”是指具有与肾上腺素(adrenaline)相似或相同的作用或对肾上腺素或类似物质如生物受体敏感的药物。α2激动剂能够抑制人体和动物体内的腺苷酸环化酶活性，并且特别用作降压药、镇静剂，以减少眼房水分泌物并通过葡萄膜巩膜途径促进房水流出。α2激动剂的例子包括溴莫尼定、阿拉可乐定和可乐定。

碳酸脱水酶抑制剂是一类抑制碳酸酐酶活性的药物。“碳酸脱水酶抑制剂”的例子是乙酰唑胺。“碳酸脱水酶抑制剂”的其他例子包括醋甲唑胺、多佐胺或布林佐胺。

如本文所用，“ACE抑制剂”是血管紧张素转换酶抑制剂的缩写，其阻断血管紧张素I向血管紧张素II的转化。ACE抑制剂也可扩张血管。已知它们用于患有高血压和充血性心力衰竭的患者。如本文所述的ACE抑制剂包括福辛普利、雷米普利、卡托普利、群多普利、莫西普利、赖诺普利、喹那普利、依那普利、培哚普利、贝那普利及它们的混合物，以及它们的活性代谢物，如下文进一步详述。

根据具体的和优选的实施方式，所述血管紧张素转化酶抑制剂的活性代谢物选自：福辛普利拉(fosinoprilate)、群多普利拉(trandolaprilate)、莫昔普利拉(moexiprilate)、雷米普利拉、喹那普利拉(quinaprilate)、依那普利拉(enalaprilate)，培哚普利拉(perindoprilate)和贝那普利拉(benazeprilate)，及它们的混合物。

根据一个具体实施方式，ACEI是雷米普利或雷米普利拉。

雷米普利拉是雷米普利的脱脂作用的结果，其具有以下分子式：

毫无疑问，雷米普利和雷米普利拉干预血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的作用机制，其作用是阻止血管紧张素I转化为血管紧张素II，血管紧张素II是血管收缩剂并降解血管舒缓激肽(血管舒张剂)。因此，这些血管紧张素转化酶抑制剂导致血管舒张，其对动脉和静脉也有作用，并且被称为混合血管舒张剂。

醛固酮受体拮抗剂(也称为抗盐皮质激素，MCRA，有时称为MRA)是一类阻断醛固酮作用的药物。醛固酮是体内主要的盐皮质激素，在肾上腺的肾上腺皮质中产生。醛固酮增加肾脏，唾液腺，汗腺和结肠中钠的重吸收。同时，它促进氢和钾离子的排泄。通过阻断醛固酮的作用，醛固酮受体拮抗剂阻断钠的重吸收，从而促进水分流失。因此，这导致血压降低和心脏周围的液体减少。醛固酮受体拮抗剂可用于治疗高血压或心力衰竭。他们也具有弱利尿作用。“醛固酮受体拮抗剂”的已知例子包括安体舒通、依普利酮、坎利酮和坎利酸钾或非奈利酮(finerenone)。一些药物还具有次要于其主要作用机制的抗盐皮质激素作用。例子包括黄体酮、屈螺酮、孕二烯酮和贝尼地平。所有这些化合物都包括在本发明的具体实施方式中。根据一个具体实施方式，“醛固酮受体拮抗剂”是依普利酮。

N乙酰基DL亮氨酸(C₈H₁₅NO₃)是一种小分子，具有相对简单的化学结构。该光学无活性产品是α氨基-异己酸(C₆H₁₃NO₂)，)的N-乙酰化的产物，它的L异构体亮氨酸是广泛存在的天然α-氨基酸。

亮氨酸：

相对地，N乙酰DL亮氨酸具有下式：

1957年发现了N乙酰DL亮氨酸对小鼠实验性眩晕的影响。从此，该化合物作为眩晕状态的对症药物被成功地用于人类临床医学中。N乙酰基DL亮氨酸由医生广泛开处方，以

(皮尔法伯制药公司)的名称为药剂师众所周知，并且其功效得到许多患有眩晕的患者的赞赏。

本发明中包含的镁和/或钾的药学上可接受的盐分别包括例如氯化钾和氯化镁。

一氧化氮(NO)供体是在体内或体外释放NO的药理性活性物质。一氧化氮供体的例子包括维生素C或维生素B9(叶酸)或它们的混合物，一氧化氮供体及其药学上可接受的盐相应地在本文中公开，适于实施本发明，

甾体抗炎药优选为选自下组的皮质类固醇：可的松、氢化可的松、1-脱氢可的松、泼尼松龙、泼尼松、强的松龙、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、甲可的松(medrocortisone)、氟氢可的松、氟可的松、氟甲基泼尼松龙、地塞米松、氟甲基强的松龙、倍他米松、帕拉米松(paramethazone)、它们药学上可接受的盐及其混合物。

非甾体抗炎药的例子包括选自下组的化合物：阿司匹林、芳基烷酸、溴芬酸、吲哚美辛、氧化甜菜碱(oxameticin)、2-芳基丙酸、芬布芬、吡罗芬、酮洛芬、布洛芬、奥沙普秦和酮咯酸、灭酸(femamic acid)、吡唑烷衍生物、氯非宗(clofezonem)、酮保泰松、安替比林、昔康(ocicams)、屈昔康、美洛昔康、COX-2抑制剂、塞来昔布、罗非考昔、它们的药学上可接受的盐，以及它们的混合物。

蛋白水解酶的一个例子是舍雷肽酶。

本发明包括本文公开的化合物的所有药学上可接受的盐，包括它们的通用名称，及其所有混合物(公开的活性成分和盐)。特别地，术语“镁”和“钾”分别包括任何形式的镁和钾，尤其包括镁和钾的药学上可接受的盐，例如氯化镁和氯化钾。

本文所用的“基本上由……组成”是指组合物可具有所述活性成分和可选的药学上可接受的载体，以及不干扰药学活性成分活性的其他成分。因此，可以添加次要成分而不对本文公开的组合物、药物、试剂盒或方法中使用的活性成分产生主要影响。

“几个”在本文中是指至少两个(即，两个或多于两个)，并且例如，三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或多于十个。

根据一个具体实施方式，治疗用的组合物基本上由沙丁胺醇或其药学上可接受的盐组成，或由沙丁胺醇或其药学上可接受的盐组成。

根据一个具体实施方式，治疗用的组合物包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：如本文所公开的沙丁胺醇、N乙酰基DL亮氨酸、镁、钾和一氧化氮供体，或其药学上可接受的盐。

根据一个具体实施方式，治疗用的组合物包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：沙丁胺醇、本文公开的血管紧张素转化酶抑制剂、本文公开的醛固酮受体拮抗剂、N乙酰基DL亮氨酸、镁、本文公开的蛋白水解酶，或它们药学上可接受的盐。

根据一个具体实施方式，治疗用的组合物包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：沙丁胺醇、本文公开的血管紧张素转化酶抑制剂、本文公开的醛固酮受体拮抗剂、N乙酰基DL亮氨酸或它们药学上其可接受的盐。

根据一个具体实施方式，治疗用的组合物包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：沙丁胺醇、本文公开的血管紧张素转化酶抑制剂和本文公开的醛固酮受体拮抗剂，或它们药学上可接受的盐。

根据一个具体实施方式，治疗用的组合物包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：沙丁胺醇、雷米普利拉和依普利酮。

据观察，雷米普利拉和依普利酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂的活性成分。本发明包括这些化合物的用途，可能与本公开的任何一个实施方式中的其他活性成分结合。

根据一个具体实施方式，治疗用的组合物包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：沙丁胺醇、雷米普利拉、依普利酮和N乙酰基DL亮氨酸。

根据具体实施方式，根据本文提供的规定，本发明的治疗用组合物因此联合(例如，组合或关联)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)具有功能效应(尤其是抑制作用)的活性成分。

根据本发明使用的组合物可进一步包含药学上可接受的添加剂、稀释剂或赋形剂或载体。

本文所用的术语“药学上或眼科学上可接受的添加剂、稀释剂或赋形剂或载体”是指对所施用的器官(特别是眼睛)基本上没有长期或永久性不利影响的任何成分或赋形剂，特别是任何可以放置在所述器官(特别是眼睛)上并且不会引起刺激(尤其是眼睛刺激)的赋形剂。根据一个具体实施方式，其中本发明的所涵盖的药学赋形剂是眼科学的赋形剂，它们包括水(蒸馏水或去离子水)、盐水溶液、磷酸盐缓冲盐水溶液、生理血清和其他水性介质。

另外，药学上可接受的赋形剂可以是任何可接受的载体、佐剂或赋形剂，其不干扰眼用组合物的药物活性并且对组合物施用的宿主无毒。它包括溶剂、分散介质、涂料、吸收延迟剂等。这些药学上可接受的赋形剂描述于Remington的药物科学(第21版，2005)。可接受的赋形剂可以是例如盐水、缓冲盐水等。它可以在配制后加入到药物组合物中。

根据一个具体实施方式，本文所述的任何一个实施方式中公开的本发明的治疗组合物以所有公开的组合和联合形式，用于预防和/或治疗一种以上涉及眼睛和/或视觉功能退化的眼科疾病的方法中。

因此，在一个具体实施方式中，本发明的组合物是眼用组合物，但特别是不仅当它们直接施用于眼睛时。

这里使用的术语“视觉”或“视觉功能”包括视敏度(更特别是近的视敏度和/或远的视敏度)以及对比度视力、色觉以及视野。

本文所用的术语“视觉丧失”或“视觉功能退化”包括视力的部分或完全丧失，尤其是视敏度(近的视敏度和/或远的视敏度)和/或对比度视力和/或色觉和/或视野的部分或全部丧失。它可能是由“自然”视力下降所导致(即，它出现在没有任何明显的眼部疾病或病症下)，例如，在衰老的动物中，和/或由如本文所公开的一种以上眼科疾病(特别是，眼病和/或眼疾病)所导致。

因此，视觉功能尤其意味着视敏度或视野。视敏度是视力的清晰度或锐利度，取决于眼睛内视网膜焦点的锐利度。经典的Snellen图表用于测试视敏度。正常视敏度称为20/20视力，度量值为6/6视力。第一个数字是指患者视力测试的距离，通常为20英尺或6米。第二个数字表示正常眼睛可以看到图表上的符号或字母的距离。

视野通过视野测试确定，测试患者能够在周围看到的完整水平和垂直范围。这种类型的测试通常在自动视野测试中进行，其中患者凝视正前方的光源，并且在其周围视野中闪烁不同密度的随机光。患者按下按钮或其他装置以指示他们可以看到光。

“改善视觉功能”意味着个体的视力从其初始状态得到改善。“维持”意味着没有观察到视觉功能的恶化。

因此，根据本公开内容可以预防和/或治疗的眼科疾病可能涉及眼睛的退化(生理原因)和/或视觉功能退化。

术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意指眼科病症(特别是眼病和/或眼疾病)得到改善(至少部分改善)，特别是被治疗动物的视敏度和/或对比度视力和/或色觉和/或视野被改善，或者视觉功能退化的过程被停止。

根据一个具体实施方式，本发明旨在或进一步旨在维持或改善需要这种治疗的受试者的视觉功能，特别是视敏度和/或视野。

如本文所用，术语“眼科病症或疾病”(或眼病)包括涉及视网膜和/或视神经的眼科病症和眼科疾病，导致视力逐渐丧失。

特别包括慢性眼科疾病。

本文使用的术语“眼科病症”(或眼病)包括视力变化、眼睛外观或眼睛中具有异常感觉。它包括视神经障碍和脉络膜视网膜疾病，以及眼外伤等创伤，特别是导致视力逐渐退化或视力丧失的疾病。

根据本公开，所述眼科疾病选自：视网膜的遗传性营养不良、青光眼、青光眼神经病变、年龄相关性黄斑变性、屈光不正、干眼症、眼部炎症的遗传性营养不良、眼部炎症、葡萄膜炎、眼眶炎症、白内障、过敏性结膜炎、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿、角膜水肿、圆锥角膜、增生性玻璃体视网膜病变(纤维化)、视网膜周围纤维化、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、玻璃体视网膜病变、玻璃体黄斑牵引和玻璃体出血。

根据具体实施方式，视网膜的遗传性营养不良选自：色素性视网膜病或斯塔加特氏病。

根据具体实施方式，屈光不正选自：老花眼、近视和远视。

根据一个具体实施方式，本发明旨在预防和/或治疗玻璃体黄斑牵引，以引发玻璃体视网膜病变的玻璃体溶解。

本文所用的术语“受试者”或“动物”包括哺乳动物，特别是人和非人哺乳动物。

根据具体方面，本文所述的组合物可以口服、肠胃外、静脉内、血管内、肌内、经皮或局部(包括通过眼内注射)施用。

本发明的组合物通常可以是固体或溶液的形式。

根据一个具体实施方式，将组合物局部施用于眼睛，特别是通过滴眼剂或眼内注射或玻璃体内注射。

“局部施用”在本文中是指具有局部作用的给药。该术语尤其包括眼筋膜下给药或眼睛给药(尤其是眼内或眼外给药)。

因此，“局部形式”在本文中是指适于局部施用的形式，尤其是溶液(特别是眼用溶液)、乳液、滴剂(特别是滴眼剂)、乳膏或软膏。

对眼睛的给药可以例如通过将本文公开的活性成分(其可以例如以眼用溶液、软膏或滴眼剂的形式)施用于眼睛的外表面来进行，即通过使眼睛尤其是角膜接触所述活性成分。

可替代地或累积地，可以通过将活性成分注射到眼睛中，特别是注射到玻璃体内(即，通过玻璃体内注射)，例如以眼用溶液的形式，对眼睛给药。

可以使用递送装置将活性成分施用于眼睛(例如，通过施用于眼睛的外表面和/或通过眼内注射)，所述递送装置提供活性成分在眼睛表面上的受控释放或进入眼睛。所述装置可以例如放置在角膜下方的下穹窿或结膜穹窿内，或者注射到眼睛中，特别是注射到玻璃体内。

根据一个具体实施方式，该组合物是溶液、乳液、滴剂、乳膏或软膏的形式。根据更具体的实施方式，该组合物是眼用溶液或滴眼剂的形式。在本发明的一个具体实施方式中，将组合物作为滴眼剂施用到眼睛中。

根据一个具体方面，本文所述的组合物包括实施例部分中公开的那些，但根据其所有可能的组合，本文所述的组合物还包括以下实施方式，其中活性成分如下施用：

-沙丁胺醇以0.05～2％(w/v)，或0.05～1％(w/v)，或0.1～2％(w/v)，或0.1～1％(w/v)，或0.5～2％(w/v)，或0.5～1％(w/v)的浓度局部施用，特别地，沙丁胺醇以0.1或0.5或1或2％(w/v)的浓度施用，和/或

-雷米普利拉以0.5～5％(w/v)，或0.5～3％(w/v)，或0.5～2％(w/v)的浓度局部施用，例如以0.5％或1％或2％(w/v)的浓度，和/或

-依普利酮以0.5～5％(w/v)，或0.5～3％(w/v)，或1～2％(w/v)的浓度局部施用，例如以0.5％或1％或2％(w/v)的浓度，和/或

-N乙酰基DL亮氨酸以0.5～5％(w/v)，或0.5～3％(w/v)，或1～2％(w/v)的浓度局部施用，例如以0.5％或1％或2％(w/v)的浓度。

技术人员可以在这些范围内容易地实施本发明，观察到产生的效果。

根据具体实施方式，以0.1％(w/v)的浓度局部施用沙丁胺醇，和/或以2％(w/v)的浓度局部施用雷米普利拉，和/或以1％(w/v)的浓度局部施用依普利酮，和/或以1％(w/v)的浓度局部施用N乙酰基DL亮氨酸。

应当理解，根据一个具体实施方式，活性成分一天施用一次或两次或三次，最多四次。

根据一个具体实施方式，活性成分施用1、2或3个月或更长时间。

含有其中限定的活性成分的组合物或药物可以根据需要经常施用于哺乳动物的眼睛，以改善病症或疾病(尤其是眼科病症)。

本领域技术人员将认识到，施用频率和治疗持续时间取决于活性成分的确切性质及其在组合物中的浓度，以及各种因素，例如病症或疾病的类型和严重程度，动物的年龄和体重，动物的一般身体状况，以及病症或疾病的原因。在这些指导原则内，预期本发明的眼用组合物(优选眼用溶液或滴眼剂)将大约每天一次、两次或三次局部施用于哺乳动物眼睛，特别是滴入眼睛和/或注射到哺乳动物眼睛中。

根据本发明，施用的治疗持续时间可以是，例如，从几周(至少一周)到几个月(至少一个月)，特别是从1周到6个月，以及所有中间值。持续时间可以从至少2周到不到4个月，尤其是3个月，并且可以重复用相同的处方或其他处方(在本文提供的指导内)。可能需要延长治疗时间。特别地，例如，在病症或疾病复发(尤其是眼科疾病复发)的情况下，治疗可持续一年或几年或甚至终生。

当然，几种其他活性成分之一，尤其是用于治疗眼病症和/或眼病的几种其他化合物中的一种可以用于本发明的方法中，或者可以存在于根据本发明的组合物、药物或试剂盒中，只要它们不与其他活性成分相互作用而提供不良副作用。

根据另一方面，活性成分在单个组合物中或在不同的组合物中被发现。

从本说明书中显而易见的是，所有公开的活性成分可以分别施用(即，在不同组合物中)或不分别施用(例如，在同一组合物中)。

更确切地说，根据具体实施方式，将活性成分同时或分别或顺序施用于需要其的受试者。根据限定的方案，技术人员可以容易地确定所施用的活性成分是否可以在同一组合物中找到。

“顺序地”，可以意味着在特定施用时间(根据上面公开的时间表)以特定顺序施用活性成分，该顺序通常由技术人员限定，或者在对应于本文所公开的两个或几个时间段的延长的时间段内连续进行两轮或几轮治疗方案。

几轮治疗中涉及的组合物可以在一轮中不同于另一轮，或者相同(重复)。而且，制剂类型或剂量可以在所述不同轮次中不同或相同。

根据一个具体实施方式，其中在一种或几种组合物中发现的几种活性成分随时间顺序给予有需要的受试者，可以遵循以下方案：

-在1、2或3个月或更长时间内，一天局部施用沙丁胺醇一次或两次或三次，最多四次，然后

-在1、2或3个月或更长时间内，同时、顺序或分别一天局部施用沙丁胺醇，雷米普利拉、依普利酮和N乙酰基DL亮氨酸一次或两次或三次，最多四次，或

-在1、2或3个月或更长时间内，同时、顺序或分别一天局部施用沙丁胺醇，雷米普利拉和依普利酮一次或两次或三次，最多四次。

下面的实施例部分中提供了顺序施用的例子。

本发明还涉及预防和/或治疗一种以上眼科疾病或病症的方法，所述眼科疾病或病症涉及眼睛和/或视觉功能的退化，包括向有此需要的受试者施用组合物，所述组合物至少包含沙丁胺醇或其药学上可接受的盐。

根据一个具体实施方式，所述方法还包括施用如本文公开的任一个实施方式中所限定的一种以上活性成分或组合物，其中，根据本文提供的限定，在单个组合物或几个不同的组合物中，所述几种活性成分同时、顺序或分别施用。

根据一个具体实施方式，本发明的方法包括根据本文提供的限定向有需要的受试者施用(基本上)由沙丁胺醇或其药学上可接受的盐(可选地，与药学上可接受的添加剂、稀释剂或赋形剂或载体)组成的组合物。如本文具体公开的，以有效量和/或药学上可接受的量(特别是生理学或眼科学上可接受的量)提供用于治疗效果的所施用的活性成分。

施用的组合物和/或施用的活性成分是如本文所述的任何一个实施方式中所公开的。

有此需要的受试者患有一种以上如本文所限定的眼科疾病。施用途径、盖伦制剂、用量、浓度、剂量、治疗安排或方案如上所述。

因此，几种活性成分可以同时、顺序或分别施用给有需要的受试者。

根据一个具体实施方式，本发明的方法是或者进一步用于维持或改善需要这种治疗的受试者的视觉功能，特别是视敏度和/或视野。

本发明还涉及一种组合物，包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：

-沙丁胺醇或其药学上可接受的盐，以及

-一种以上选自下组的其他活性成分：β1肾上腺素能受体阻滞剂、α2肾上腺素能激动剂、碳酸脱水酶抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂(如雷米普利拉)、醛固酮受体拮抗剂(如依普利酮)、N乙酰基DL亮氨酸、葡萄糖、镁、钾、一氧化氮供体(如维生素C、维生素B9)、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、蛋白水解酶(如舍雷肽酶)、它们药学上可接受的盐之一，及它们的混合物，以及

-可选地，药学上可接受的添加剂、稀释剂或赋形剂或载体。

根据具体实施方式，根据活性成分的所有可能组合的本文公开的所有组合物、适合于特定施用途径、用量、浓度、剂量的制剂是本发明和本公开内容的一部分。

本发明还涉及第一活性成分(沙丁胺醇或其药学上可接受的盐)和一种以上本文限定的活性成分的套装药盒，其中，所述活性成分与混合物中的一些或所有成分一起施用或分别施用时能够提供联合效果。

根据一个具体实施方式，本发明提供了第一活性成分(沙丁胺醇或其药学上可接受的盐)和一种以上本文所公开的活性成分的套装药盒，其中，本文所公开的活性成分对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)具有功能效应(尤其是抑制作用)。参考本文描述的作用机理。

本发明还涉及一种试剂盒，其包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：

-至少两种如本文描述的实施方式所限定的活性成分，和

-可选地，使用所述试剂盒的说明，

其中，所述试剂盒中的活性成分组合在同一组合物中，或者这些活性成分中的至少两种或以上在不同的组合物中。

本发明的组合物或套装药盒或试剂盒可用于本文公开的本发明的方法中。它们可以用作保护性眼科药物，特别是用于本文公开的治疗。

本发明还涉及本文公开的组合物或套装药盒或试剂盒在制备用于本文任何实施方式中限定的治疗用途的药物中的应用。

本发明还涉及沙丁胺醇或其药学上可接受的盐在制备本文公开的任一个实施方式中所限定的保护性眼科药物中的应用。

本发明还涉及一种组合物，特别是涉及药物组合物(或药品或药物)，其包含以下成分，或基本上由以下成分组成，或由以下成分组成：β2肾上腺素能激动剂(例如沙丁胺醇)、选自下组的一种以上其他活性成分：非甾体抗炎剂、N乙酰基DL亮氨酸、血管紧张素转换酶抑制剂(本文也称为ACEI)、醛固酮受体拮抗剂(如依普利酮)、叶酸和镁。

β2肾上腺素能激动剂、N乙酰基DL亮氨酸、钾、一氧化氮供体(维生素C、维生素B9)、镁的联合，也有显著效果。

在本发明的一个实施方式中，本发明涉及一种眼保护性药物，其适用于在动物(特别是人或非人哺乳动物，特别是老化动物和患有一种或几种眼科眼病的动物)中，改善远视和近视，逆转远视眼的进程，预防、减缓或中断视力丧失的过程或甚至逆转其进程。

在本发明的一个实施方式中，组合物或药物用于和/或被用于维持或改善动物(特别是老化动物和/或患有眼病或眼病症的动物)的视力。

实施例

临床观察

将通过临床实施例的描述进一步说明本发明，其当然不是限制性的。除非另有说明，否则药物以口服、以滴眼剂的形式或通过眼内注射尤其是玻璃体内注射局部施用。

根据使用滴眼剂进行局部施用的具体实施方案，除非另有说明，施用的活性成分的用量、剂量、施用方案如详细描述中公开的具体实施方案中所述，即以0.1％(w/v)的浓度局部施用沙丁胺醇，和/或以2％(w/v)的浓度局部施用雷米普利拉，和/或以1％(w/v)的浓度局部施用依普利酮，和/或以1％(w/v)的浓度局部施用N乙酰基DL亮氨酸，在1、2或3个月或更长时间内，活性成分一天施用一次或两次或三次，最多四次。

1)屈光不正：

本发明涉及制备眼保护性药物(即沙丁胺醇)，通过一般途径或局部途径(滴眼剂)来改善视力。

更具体地但非排他地，它涉及包含沙丁胺醇的滴眼剂，旨在用于改善(即，在本申请的情况下，减少老花眼、近视、远视和散光的影响)并稳定它们或甚至逆转它们的进程。

在所有这些屈光不正的情况中，如果我们将葡萄糖和/或镁和/或钾和/或N乙酰基DL亮氨酸和/或转换酶抑制剂和/或α2肾上腺素能激动剂和/或一氧化氮供体(维生素C、维生素B9)联合起来，结果会改善。

近视：

对12例患者进行评价，并以滴眼剂的形式施用沙丁胺醇。

结果：除了提高了他们的视敏度外，屈光度也降低了。可以推断，沙丁胺醇不仅可以改善视力，还可以治疗近视。

老花眼：

老花眼是与眼睛老化相关的病症，其导致清楚地聚焦在近处物体上的能力逐渐恶化。症状包括难以阅读小字体，不得不将阅读材料保持更远，头痛和眼睛疲劳。不同的人的问题程度不同。其他类型的屈光不正可能与老花眼同时存在。

老花眼是衰老过程的自然组成部分。这是由于眼睛的晶状体硬化，导致眼睛在观察近处物体时不将光聚焦在视网膜上而是靠后。它是一种屈光不正，伴有近视，远视和散光。诊断通过眼科检查进行。

治疗通常是使用眼镜。所使用的眼镜在镜片的下部具有较高的聚焦能力。对于一些人来说，现成的老花镜可能就足够了。

35岁以上的人有发展老花眼的风险，所有人都会在一定程度上受到影响。早在公元前4世纪，亚里士多德的作品就提到了这种情况。为解决该问题，玻璃镜片在13世纪晚期首次开始使用。

大多数人注意到的第一个症状是难以阅读小的字体，特别是在低光照条件下，长时间阅读时的眼睛疲劳，近距离物体的模糊或在转换观看距离时的暂时视力模糊。许多极端的老花眼者都抱怨他们的手臂“太短”以至于无法将阅读材料保持在舒适的距离内。

与其他局灶性缺陷(focal imperfection)一样，在明亮的阳光下，瞳孔变小，老花眼变得不那么明显。与任何镜片一样，增加镜片的焦距比可以通过降低离焦物体的模糊程度来增加景深(与光圈对拍摄时景深的影响相比)。

矫正老花眼的开始因从事某些职业和具有瞳孔缩小的患者而异。特别是，农民和家庭主妇寻求矫正更晚，而服务工人和建筑工人则寻求矫正视力更早。由于在低光照条件下近距离聚焦，对水下摄影感兴趣的水肺潜水员可能会，在他们在日常活动中注意到该症状之前，在潜水时注意到老花眼的变化。

8例患者以滴眼剂的形式接受沙丁胺醇，并体验到了他们近视力的改善和老花眼的降低。他们中的一些人不再需要佩戴近视力的矫正器。沙丁胺醇已被证明是治疗老花眼的有效方法。

9例患者接受以下联合的治疗：沙丁胺醇、N乙酰基DL亮氨酸、镁、钾、一氧化氮供体(维生素C、维生素B9)，并在近视力方面表现出更好的效果。

散光：

散光受试者注意到他们的屈光度和视敏度有所改善。

圆锥角膜：

2例患者接受沙丁胺醇，他们注意到视敏度的改善和不规则散光的减少。

2)糖尿病视网膜病变：

糖尿病视网膜病变，也称为糖尿病性眼病，是一种由于糖尿病而导致视网膜受损的医学病症。它最终可能导致失明。

在患糖尿病20年以上的人中，它影响其中多达80％的人。如果对眼睛进行适当的治疗和监测，可以减少新病例中的至少90％。一个人患糖尿病的时间越长，他或她发展成糖尿病视网膜病变的机率就越高。每年在美国，糖尿病视网膜病变占所有新发失明病例的12％。它也是20～64岁人群失明的主要原因。

糖尿病视网膜病变通常没有早期预警信号。即使是可导致视力快速丧失的黄斑水肿，也可能在一段时间内没有任何警告信号。然而，一般而言，患有黄斑水肿的人可能具有视力模糊，使得难以进行诸如阅读或驾驶之类的事情。在某些情况下，视力会在白天变得更好或更差。

在称为非增生性糖尿病视网膜病变(NPDR)的第一阶段中，没有症状，眼睛没有可见症状，患者将有20/20视力。检测NPDR的唯一方法是通过眼底照相，其中可以看到微动脉瘤(动脉壁中的微观充血凸起)。如果视力下降，可以进行荧光血管造影以观察眼睛后部。可以清楚地看到视网膜血管狭窄或阻塞，这称为视网膜缺血(缺乏血流)。

在NPDR的任何阶段都可能发生血管将其内容物泄漏到黄斑区域的黄斑水肿。黄斑水肿的症状是双眼不一致的视力模糊和图像变暗或扭曲。百分之十(10％)的糖尿病患者会出现与黄斑水肿相关的视力丧失。光学相干断层扫描可以显示黄斑水肿的视网膜增厚区域(由于积液)。

在第二阶段，作为增生性糖尿病视网膜病变(PDR)的一部分，在眼睛后部形成异常的新血管(新血管化)；他们会爆裂和出血(玻璃体出血)并模糊视力，因为这些新血管是脆弱的。这种出血第一次发生时，可能不是很严重。在大多数情况下，它只会留下几个小血点，或者在人的视野中漂浮的斑点，尽管斑点经常在几个小时后消失。

这些斑点通常在随后几天或几周内有更大的血液渗漏，这会使视力模糊。在极端情况下，一个人可能只能在那只眼睛中辨别明亮和黑暗。它可能需要从几天到几个月甚至几年将血液从眼睛内部清除，并且在某些情况下血液不会被清除。这些类型的大出血往往不止一次发生，通常在睡眠期间发生。

在眼底镜检查中，医生会看到棉花斑点、火焰出血(类似的损伤也是由诺威氏梭状芽孢杆菌(Clostridium novyi)的α-毒素引起)和印迹样出血。

糖尿病性黄斑水肿是糖尿病患者视力丧失的主要原因。

目前，一种检查技术在评估糖尿病方面非常有用，其是光学相干断层扫描(O.C.T)。

OCT对评估糖尿病性黄斑水肿非常敏感，中央黄斑厚度与视敏度相关。

通过O.C.T成像可以准确地记录黄斑水肿对施用一种药物如沙丁胺醇或与沙丁胺醇、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂和N乙酰基DL亮氨酸相关的药物的反应。

用局部施用的这些药物治疗糖尿病患者。

对几例患有非增生性糖尿病视网膜病变或增生性糖尿病视网膜病变的患者进行了以下研究。

20例患者接受沙丁胺醇或沙丁胺醇联合以下一种以上的治疗：ACEI(血管紧张素转换酶抑制剂)、醛固酮受体拮抗剂、N乙酰基DL亮氨酸、镁和舍雷肽酶(滴眼剂；片剂；眼内注射，特别是玻璃体内注射)。

所有这些都改善了他们的视网膜病变和视敏度。

B.Z是呈现糖尿病视网膜病变的糖尿病患者(图01的OCT)。她局部接受了0.1％(w/v)的沙丁胺醇(滴眼剂)。治疗后两个月，随访OCT扫描(图2的OCT)显示黄斑总体积减少。

患者B.M表现为非增生性糖尿病视网膜病变(图03的OCT)，他接受了局部沙丁胺醇滴眼剂0.1％(w/v)+雷米普利拉滴眼剂2％(w/v)+依普利酮滴眼剂1％(w/v)+N乙酰基DL亮氨酸滴眼剂1％(w/v)每天三次。三个月后，他的视敏度提高了。随访OCT扫描(图04的OCT)显示视网膜内液体的高分辨率。

3)年龄相关性黄斑变性

年龄相关性黄斑变性(AMD)是视网膜问题。当视网膜的一部分(称为黄斑)受损时，就会发生这种情况。患有AMD时会失去中心视力。无论是在近距离还是远处看，都无法看到细节的东西。但是外周(边缘)视力仍然是正常的。例如，假设正在看具有指针的时钟，患有AMD时可能会看到时钟的数字而看不到指针。

AMD很常见。它是50岁以上人群视力丧失的主要原因。

两种类型的AMD：

干性AMD

这种类型很常见。患有AMD的人中约有80％(10人中有8人)患有干性的。干性AMD是指：黄斑的部分随着年龄的增长而变薄，并且微小的蛋白质块(称为玻璃膜疣)生长。会慢慢失去中心视力。目前尚无法治疗干性AMD。

湿性AMD

这种类型不太常见，但更为严重。湿性AMD是：视网膜下生长了新的异常血管。这些血管可能会渗漏血液或其他液体，导致黄斑瘢痕。患有湿性AMD会比干性AMD更快失去视力。

很多人都没有意识到他们患有AMD直到他们的视力非常模糊。这就是定期拜访眼科医生很重要的原因。他或她可以在患者出现任何视力问题之前寻找到AMD的早期症状。

最有效的用于ARMD的疗法治疗新生血管形式的疾病，包括光凝和抗VEGF眼内注射(阿瓦斯汀；雷珠单抗)。

由O.C.T提供的结构信息正在成为荧光血管造影的有价值的诊断辅助手段。OCT是探测这些治疗效果的有价值的工具。

代替眼内注射抗VEGF药物，每日3次局部施用沙丁胺醇(滴眼剂0.1％(w/v))或沙丁胺醇、依普利酮1％(w/v)，雷米普利拉2％(w/v)联合滴眼剂显示黄斑增厚消退。

15例患者接受沙丁胺醇或沙丁胺醇与一种以上以下成分联合治疗：醛固酮受体拮抗剂、ACEI(血管紧张素转换酶抑制剂)、N乙酰基DL亮氨酸、镁和舍雷肽酶(滴眼剂；片剂；眼内注射)。

他们被观察到O.C.T及视敏度的改善。

患者M.E表现为右眼视力下降的病史。荧光血管造影图像(图05)显示隐匿性脉络膜新生血管(CNV)。在接受沙丁胺醇治疗之前，进行OCT扫描，其显示在(图06)中。三个月后视力显示黄斑增厚不完全消退。

连续的OCT对照显示出更多的改善但没有完全恢复(图07、08、09)。

然后我们开出局部沙丁胺醇滴眼剂0.1％(w/v)、雷米普利拉滴眼剂2％(w/v)、依普利酮滴眼剂1％(w/v)、N乙酰基DL亮氨酸滴眼剂1％w/v)联合施用每天三次。三个月后，视力达到10/10，荧光血管造影显示新血管的活性降低(图10)。

随访OCT(图11)显示黄斑增厚的完全消退和中央凹轮廓的恢复。

患者K.A表现为右眼视力下降六个月的病史。OCT检查显示黄斑增厚和色素上皮脱离(图12)。

他用沙丁胺醇滴眼剂0.1％(w/v)治疗。三个月后，视敏度提高。随访OCT扫描显示黄斑增厚的不完全消退(图13)。

然后他被沙丁胺醇滴眼剂0.1％(w/v)、雷米普利拉滴眼剂2％(w/v)、依普利酮滴眼剂1％w/v)、N乙酰基DL亮氨酸滴眼剂1％(w/v)联合施用每天三次，他改善了视敏度(4/10)，随访OCT显示黄斑增厚的消退更多(图14)。

4)中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSCR)

CSCR是：视网膜下积液时。这可能会扭曲视力。流体的渗漏来自视网膜下的一层组织，称为脉络膜。还有另一层细胞称为视网膜色素上皮细胞(RPE)。当RPE不能正常工作时，液体会在RPE下积聚。结果是，在视网膜下形成小的脱离，导致视力变形。

中心性浆液性脉络膜视网膜病变通常一次仅影响一只眼睛，但也可以同时影响双眼

7例患有CSCR的患者接受以下治疗：沙丁胺醇滴眼剂0.1％(w/v)和雷米普利拉滴眼剂2％(w/v)和依普利酮滴眼剂1％(w/v)和N乙酰基DL亮氨酸滴眼剂1％(w/v)。三个月后，他们被观察到视敏度和OCT的改善。

患者B.S表现为慢性双侧CSCR。视敏度分别为右眼1/10和左眼1/20，OCT检查(图15)显示右眼的黄斑区浆液性视网膜脱离更为严重。他接受局部四联疗法，包括每日三次施用沙丁胺醇滴眼剂0.1％(w/v)和雷米普利拉滴眼剂2％(w/v)和依普利酮滴眼剂1％(w/v)和N乙酰基DL亮氨酸滴眼剂1％(w/v)。

两个月后，右眼视敏度增加并达到7/10。随访OCT扫描(图16)显示视网膜下积液的完全消退和中央凹轮廓的恢复。

患者E.A表现为慢性双侧CSCR。视敏度分别为右眼2/10和左眼1/20，OCT检查(图17、18)显示左眼的黄斑区浆液性视网膜脱离更为严重。他接受局部四联疗法，包括每日三次施用沙丁胺醇滴眼剂0.1％(w/v)和雷米普利拉滴眼剂2％(w/v)和依普利酮滴眼剂1％(w/v)和N乙酰基DL亮氨酸滴眼剂1％(w/v)。

三个月后，右眼视敏度增加，达到5～6/10。随访OCT扫描显示右眼视网膜下积液的完全消退(图19)和左眼视网膜下积液的不完全消退(图20)以及中央凹轮廓的恢复。

5)葡萄膜炎，视神经炎：

葡萄膜炎是葡萄膜的炎症，葡萄膜是位于内视网膜和由巩膜和角膜组成的外纤维层之间的色素层。葡萄膜由眼睛的色素血管结构的中间层组成，包括虹膜、睫状体和脉络膜。葡萄膜炎是一种眼科急症，需要由验光师或眼科医生进行彻底检查，并采取紧急治疗来控制炎症。

根据主要受影响的眼睛部分，葡萄膜炎在解剖学上被分类为前、中、后和全葡萄膜炎的类型。在二十世纪之前，葡萄膜炎通常被称为“眼炎”。

·前葡萄膜炎包括虹膜睫状体炎和虹膜炎。虹膜炎是前房和虹膜的炎症。虹膜睫状体炎与虹膜炎症状相同，但也包括睫状体的炎症。[3]从三分之二到90％的葡萄膜炎病例都位于前部。这种情况可以是单次发作且可通过适当的治疗消退，或可以呈现复发或慢性。

·中间葡萄膜炎，也称为睫状体扁平部炎，由玻璃体炎组成——其是玻璃体腔内的细胞发炎，有时在睫状体扁平部上伴有雪堤，或沉积炎症物质。还有“雪球”，其是玻璃体内的炎症细胞。

·后葡萄膜炎或脉络膜视网膜炎是视网膜和脉络膜的炎症。

·全葡萄膜炎是葡萄膜所有层的炎症。

症状和体征：

前葡萄膜炎：

·眼睛灼痛

·眼睛发红

·视力模糊

·畏光或对光敏感

·瞳孔不规则

·巩膜充血(Blacked out sclera)

·飞蚊症，其为在视野中漂浮的黑斑

·头痛

·前葡萄膜炎的体征包括扩张的睫状血管，前房中存在细胞和闪辉，以及角膜后表面上的角膜后沉着物(“KP”)。在严重的炎症中，可能存在前房积脓的迹象。通过晶状体上的色素沉积物，KP和瞳孔扩张时的花边瞳孔(festooned pupil)来识别葡萄膜炎的旧发作。

·Busacca结节，前葡萄膜炎(如Fuchs异色性虹膜睫状体炎(FHI))的位于虹膜表面的肉芽肿形式炎性结节。

·虹膜粘连

中间葡萄膜炎：

最常见的：

·飞蚊症

·视力模糊

中间葡萄膜炎通常只影响一只眼睛。不太常见的是存在疼痛和畏光。

后葡萄膜炎：

眼后部炎症的特征通常是：

·飞蚊症

·视力模糊

·闪光感或看到闪烁的光

在10个患有葡萄膜炎的病例中；单独的沙丁胺醇或与以下一种以上联合施用：非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、β1受体阻滞剂、碳酸脱水酶抑制剂、镁、皮质类固醇和舍雷肽酶，减少了炎症性疾病。

其中一名，S.M，患有双侧葡萄膜炎，包括黄斑水肿和视敏度下降。OCT检查(图21为右眼(OD)，图22为左眼(OS))显示双眼黄斑增厚，她接受局部四联疗法，基于沙丁胺醇滴眼剂0.1％(w/v)、雷米普利拉滴眼剂2％(w/v)、依普利酮滴眼剂1％(w/v)、N乙酰基DL亮氨酸滴眼剂1％(w/v)。

一个月后，视敏度提高了。我们观察到黄斑增厚的不完全消退(图23为OD，图24为OS)。

三个月后，两只眼的视敏度均为10/10，并且黄斑水肿完全消退(图25为OD，图26为OS)。炎症完全消退。

6)青光眼神经病变或青光眼

青光眼是一种损害眼睛视神经的疾病。它通常发生在当眼睛前部积液时。额外的液体会增加眼睛的压力，损害视神经。

青光眼是60岁以上人群失明的主要原因。但是，早期治疗通常可以预防青光眼失明。

青光眼有两种主要类型：

原发性开角型青光眼

这是最常见的青光眼类型。它会逐渐发生，液体不会流出眼睛(如堵塞的排水管)。结果是，眼压增加并开始损伤视神经。这种类型的青光眼是无痛的，并且最初不会引起视力改变。

有些人可能有对正常眼压敏感的视神经。这意味着他们患青光眼的风险高于正常水平。定期眼科检查对于发现其视神经受损的早期迹象非常重要。

闭角型((Angle-closure)青光眼(也称为“闭角型(cIosed-angle)青光眼”或“狭角性青光眼”)

当有人的虹膜非常接近眼睛的引流角时，会发生这种类型。虹膜最终会挡住引流角。可以把它想象成一张纸在水槽上滑动。当引流角完全被挡住时，眼压会迅速上升。这被称为急性发作。这是一个真正的眼睛紧急情况，应该立即打电话给眼科医生，否则可能会失明。

以下是急性闭角型青光眼发作的体征：

·您的视力突然变得模糊

·您有严重的眼痛

·您头痛

·您感到胃部不适(恶心)

·您呕吐(呕吐)

·您在灯光周围会看到彩虹的环或光晕

许多患有闭角型青光眼的人会缓慢发展。这被称为慢性闭角型青光眼。一开始没有任何症状，所以他们不知道他们有这种症状，直到损害严重或急性发作。

如果不立即治疗，闭角型青光眼可导致失明。

患有已知青光眼的患者在使用沙丁胺醇治疗或使用沙丁胺醇与以下一种以上联合治疗后，其眼部张力降低，视敏度和视野得到改善：N乙酰基DL亮氨酸、葡萄糖、镁、醛固酮受体拮抗剂(依普利酮)、血管紧张素转换酶抑制剂(雷米普利拉)、β1受体阻滞剂和碳酸脱水酶抑制剂。

7)视网膜的遗传性营养不良：

·色素性视网膜病：

色素性视网膜病(RP)是一种遗传性退行性眼病，由于视网膜中视杆细胞的逐渐退化而引起严重的视力损伤。

这种形式的视网膜营养不良表现出与年龄无关的初始症状，因此，RP诊断发生在从婴儿早期到成年晚期的任何时候。由于视杆细胞的衰退，RP早期阶段的患者首先注意到周围和弱光视力受损。进行性视杆细胞退化接着是相邻的视网膜色素上皮细胞(RPE)的异常和视锥感光细胞的退化。随着周围视力变得越来越受损，患者会经历渐进的“视野狭窄”并最终失明。受影响的个体可能另外经历有缺陷的光暗适应、夜盲症(夜盲)和眼底骨针的积聚。

色素性视网膜病的初始视网膜退行性症状的特征在于夜视力(夜盲)降低和中周视野的丧失。视杆细胞负责弱光视力并且在视网膜周围定向，是在该疾病的非综合征形式期间首先受影响的视网膜过程。视觉衰退相对较快地进入远周围区域，随着视野狭窄的增加最终延伸到中心视野。由于伴随的负责中央视野中色觉、视敏度和视力的视锥感光细胞的异常，视敏度和色觉会受到损害。疾病症状的进展以对称的方式发生，左眼和右眼都以相似的速率经历症状。

与初始视杆细胞退化和接着的视锥感光细胞衰退的直接影响一起，各种间接症状表征着色素性视网膜病。在RP的后期阶段经常表现出来诸如畏光的现象，其描述了光被感知为强烈眩光的情况，以及闪光感，视野中存在闪烁或闪耀的光。作为眼科三联征，与RP相关的发现通常在眼底进行表征。这包括由骨针形成、视神经的蜡状外观和视网膜中血管的衰退引起的视网膜色素上皮(RPE)斑驳外观的发展。

非综合征RP通常会出现以下各种症状：

夜盲或夜盲症；

视野狭窄(由于周围视力丧失)；

格子视觉；

闪光感(闪烁/闪耀的光)；

畏光(厌恶眩光)；

眼底骨针的发展；

从暗到亮环境的调整缓慢，反之亦然；

视力模糊；

分色差；

失去中心视力；

最终失明

使用了沙丁胺醇并诱导了视觉功能的改善。

9例患者接受了治疗。他们均被观察到视敏度和视野得到了改善。

·斯塔加特氏病(Starqardt)

斯塔加特氏病或黄斑病(fundus flavimaculatus)是遗传性青少年黄斑变性的最常见形式。斯塔加特氏病导致进行性视力丧失，通常达到法律失明的程度。有几种基因与这种疾病有关。症状(主要是中心视力丧失)通常发生在20岁之前(发病年龄中位数：～17岁)，还包括波状视力、盲点、模糊、色觉受损、以及难以适应昏暗的照明(暗适应延迟)。

斯塔加特氏病通常用于指任何青少年黄斑营养不良；然而，它适当地指萎缩性黄斑营养不良，有黄色、边界不清的斑点围绕视网膜色素上皮细胞中的黄斑。

患有斯塔加特氏病的患者通常在生命的第二个十年中期出现症状，发病年龄可能早在6岁左右。斯塔加特氏病的主要症状是视敏度丧失，无法用眼镜矫正，其进展并且经常稳定在20/200和20/400之间。其他症状包括波状视力、盲点(暗点)、模糊、色觉受损，以及难以适应昏暗的照明(暗适应延迟)。这种疾病有时会导致眩光敏感；阴天有一些缓解。当黄斑(视网膜中心和视力焦点)受损时，视力受损最明显，而周边视力仍比较完好。通常，视力丧失在生命的前20年内开始。

用检眼镜检查显示在疾病的早期阶段几乎没有显著的发现。然而，最终，在视网膜色素上皮中出现具有水平长轴的椭圆形萎缩，并且具有被锤击过的青铜的外观，以及保留视盘周围区域(周围保留)。诸如眼底自发荧光(FAF)、光学相干断层扫描(OCT)或较少使用的荧光血管造影术等技术可以在眼科检查可见之前检测到早期体征。

8例患者接受沙丁胺醇治疗，观察到他们的视敏度有所改善。

如果沙丁胺醇与以下一种以上联用：N乙酰基DL亮氨酸、一氧化氮供体(维生素C、维生素B9)、雷米普利拉和醛固酮受体拮抗剂，观察到改善。

8)白内障：

在沙丁胺醇施用下，已经观察到一些改善。

9)角膜水肿：

沙丁胺醇治疗后，10例患者的视力改善且水肿减轻。

10)年龄相关的生理性视力下降：

在许多例子中，沙丁胺醇在没有任何眼部病理的情况下改善了视觉功能。

11)干眼症：用沙丁胺醇滴眼剂治疗后，7例患者得到改善。

12)过敏性结膜炎和睑缘炎：用沙丁胺醇滴眼剂治疗后，5例患者得到改善。

13)视网膜周围纤维化：在用沙丁胺醇治疗后，视网膜周围纤维化减少。

14)玻璃体黄斑牵引：

沙丁胺醇似乎具有蛋白水解活性。它促进玻璃体溶解，诱导玻璃体液化和脱水收缩，而不会对视网膜产生不利影响。

在许多增生性糖尿病视网膜病变的病例中(包括纤维血管增生、视网膜脱离、玻璃体黄斑牵引)，特别是在黄斑裂孔病理中，玻璃体内注射沙丁胺醇导致诱导玻璃体后脱离，更容易剥离和移除视网膜前纤维膜和内界膜。

15)玻璃体出血：在许多情况下，在沙丁胺醇治疗后会减少。

Claims (40)

1.试剂盒在制备保护性眼科药物中的应用，其中，所述试剂盒包含以下活性成分或由以下活性成分组成：沙丁胺醇或其药学上可接受的盐、雷米普利或其药学上可接受的盐或雷米普利拉、依普利酮和N乙酰基DL亮氨酸；所述保护性眼科药物用于治疗一种或多种眼科疾病，所述眼科疾病选自：年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变和中心性浆液性脉络膜视网膜病变，所述活性成分组合在同一组合物中或所述活性成分中的至少两种存在于不同的组合物中。

2.根据权利要求1所述的应用，其中，组合物进一步包含药学上可接受的添加剂、赋形剂或载体。

3.根据权利要求2所述的应用，其中，组合物包含以下成分或由以下成分组成：

-沙丁胺醇、雷米普利拉、依普利酮、N乙酰基DL亮氨酸，以及

-药学上可接受的添加剂、赋形剂或载体。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中，组合物口服施用。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中，组合物肠胃外施用。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中，组合物静脉内施用。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中，组合物血管内施用。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中，组合物肌内施用。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中，组合物经皮施用。

10.根据权利要求1所述的应用，其中，组合物局部施用。

11.根据权利要求2所述的应用，其中，组合物局部施用。

12.根据权利要求3所述的应用，其中，组合物局部施用。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的应用，其中，组合物被局部施用于眼睛。

14.根据权利要求13所述的应用，其中，组合物通过滴眼剂或眼内注射局部施用于眼睛。

15.根据权利要求13所述的应用，其中，组合物通过玻璃体内注射局部施用于眼睛。

16.根据权利要求10至12中任一项所述的应用，其中，组合物是溶液、乳液、滴剂、乳膏或软膏的形式。

17.根据权利要求16所述的应用，其中，组合物是眼用溶液或滴眼剂的形式。

18.根据权利要求17所述的应用，其中，组合物作为滴眼剂被施用到眼睛中。

19.根据权利要求1、2、3、10、11、12、14、15、17和18中任一项所述的应用，其中，

-以0.05～0.2％(w/v)的浓度局部施用沙丁胺醇，和/或

-以0.5～5％(w/v)的浓度局部施用雷米普利拉，和/或

-以0.5～5％(w/v)的浓度局部施用依普利酮，和/或

-以0.5～5％(w/v)的浓度局部施用N乙酰基DL亮氨酸。

20.根据权利要求1、2、3、10、11、12、14、15、17和18中任一项所述的应用，其中，

-以0.1％(w/v)的浓度局部施用沙丁胺醇，和/或

-以0.5％、1％或2％(w/v)的浓度局部施用雷米普利拉，和/或

-以0.5％、1％或2％(w/v)的浓度局部施用依普利酮，和/或

-以0.5％、1％或2％(w/v)的浓度局部施用N乙酰基DL亮氨酸。

21.根据权利要求1、2、3、10、11、12、14、15、17和18中任一项所述的应用，其中，

-以0.1％(w/v)的浓度局部施用沙丁胺醇，和/或

-以2％(w/v)的浓度局部施用雷米普利拉，和/或

-以1％(w/v)的浓度局部施用依普利酮，和/或

-以1％(w/v)的浓度局部施用N乙酰基DL亮氨酸。

22.根据权利要求19所述的应用，其中：

a.所述活性成分一天施用一次或两次或三次，最多四次；和/或

b.所述活性成分在1、2或3个月或更长时间内施用；和/或

c.所述活性成分同时、顺序或分别施用于有需要的受试者。

23.根据权利要求20所述的应用，其中：

a.所述活性成分一天施用一次或两次或三次，最多四次；和/或

b.所述活性成分在1、2或3个月或更长时间内施用；和/或

c.所述活性成分同时、顺序或分别施用于有需要的受试者。

24.根据权利要求21所述的应用，其中：

a.所述活性成分一天施用一次或两次或三次，最多四次；和/或

b.所述活性成分在1、2或3个月或更长时间内施用；和/或

c.所述活性成分同时、顺序或分别施用于有需要的受试者。

25.根据权利要求3、12、14、15、17和18中任一项所述的应用，其中，存在于一种或多种组合物中的沙丁胺醇、雷米普利拉、依普利酮和N乙酰基DL亮氨酸在1、2或3个月或更长时间内，同时、顺序或分别一天一次或两次或三次、最多四次局部施用于有需要的受试者。

26.一种组合物，其中，所述组合物包含以下成分或由以下成分组成：

-沙丁胺醇或其药学上可接受的盐、雷米普利或其药学上可接受的盐或雷米普利拉、依普利酮和N乙酰基DL亮氨酸，和

-药学上可接受的添加剂、赋形剂或载体。

27.根据权利要求26所述的组合物，其中，所述组合物由以下成分组成：

-沙丁胺醇、雷米普利拉、依普利酮和N乙酰基DL亮氨酸，和

-药学上可接受的添加剂、赋形剂或载体。

28.根据权利要求26或27所述的组合物，所述组合物的形式适合于口服施用。

29.根据权利要求26或27所述的组合物，所述组合物的形式适合于肠胃外施用。

30.根据权利要求26或27所述的组合物，所述组合物的形式适合于静脉内施用。

31.根据权利要求26或27所述的组合物，所述组合物的形式适合于血管内施用。

32.根据权利要求26或27所述的组合物，所述组合物的形式适合于肌内施用。

33.根据权利要求26或27所述的组合物，所述组合物的形式适合于经皮施用。

34.根据权利要求26或27所述的组合物，所述组合物的形式适合于局部施用。

35.根据权利要求34所述的组合物，所述组合物的形式适合于通过滴眼剂或眼内注射局部施用于眼睛。

36.根据权利要求34所述的组合物，所述组合物的形式适合于通过玻璃体内注射局部施用于眼睛。

37.根据权利要求26或27所述的组合物，其中，活性成分以以下浓度存在：

-沙丁胺醇的浓度为0.05至0.2％(w/v)，和/或

-雷米普利拉的浓度为0.5至5％(w/v)，和/或

-依普利酮的浓度为0.5至5％(w/v)，和/或

-N乙酰基DL亮氨酸的浓度为0.5至5％(w/v)。

38.根据权利要求37所述的组合物，其中，

-沙丁胺醇的浓度为0.1％(w/v)，和/或

-雷米普利拉的浓度为2％(w/v)，和/或

-依普利酮的浓度为1％(w/v)，和/或

-N乙酰基DL亮氨酸的浓度为1％(w/v)。

39.第一活性成分和活性成分的套装药盒，所述第一活性成分为沙丁胺醇或其药学上可接受的盐，所述活性成分为雷米普利或其药学上可接受的盐或雷米普利拉、依普利酮和N乙酰基DL亮氨酸，其中，所述为沙丁胺醇或其药学上可接受的盐的第一活性成分以及所述为雷米普利或其药学上可接受的盐、依普利酮和N乙酰基DL亮氨酸的活性成分以混合或单独的形式存在并且能够共同预防和/或治疗一种或多种选自以下的疾病：年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变和中心性浆液性脉络膜视网膜病变。

40.权利要求26、27、35或36所述的组合物或权利要求39所述的套装药盒在制备保护性眼科药物中的应用，所述保护性眼科药物用于治疗一种或多种眼科疾病，所述眼科疾病选自：年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变和中心性浆液性脉络膜视网膜病变。

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