CN110105260A - 芳环脲基吲哚衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种芳环脲基吲哚衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的具有式(I)所示结构的芳环脲基吲哚衍生物，能够显著提高耐药肿瘤细胞对抗肿瘤药物Mitoxantrone(米托蒽醌)的敏感性，能够很好逆转ABCG2介导的肿瘤细胞的耐药，具有潜力成为新型的ABCG2肿瘤耐药逆转剂类药物；且合成路线简单、清晰，仅需两步反应即可得到目标产物，不需要复杂操作。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种芳环脲基吲哚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤耐药是临床上化疗失败的最主要原因之一。据报道，全世界每年有超过六百万人死于肿瘤，超过半数死亡发生在发展中国家。尽管肿瘤治疗的研究不断进步，但是仅有不到50％的肿瘤对化疗药物敏感，超过50％的肿瘤对化疗药物迅速产生耐药，一旦耐药产生，直接导致治疗无效，如果没有其他可替代药物，患者很可能因此死亡。因此，致力于寻找与开发具有逆转肿瘤耐药作用的药物有着重要理论价值和潜在应用前景。
引起肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的因素有很多，其中转运体介导的药物外排是最重要的因素之一。最初研究发现，参与耐药的药物转运体主要有P-糖蛋白(P-glycoprotein，ABCB1、P-gp)、多药耐药蛋白(multidrug resistance protein，ABCCs、MRP)以及乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)。系统分析发现乳腺癌耐药蛋白(BCRP)是ABC超家族亚族G的第2个成员，又命名为ABCG2。
在过去几十年，对于肿瘤耐药的靶点研究工作主要集中在P-gp和MRP这两方面，研究较为深入透彻，目前已经有第三代P-gp逆转剂在临床应用。然而对于ABCG2介导的耐药逆转研究相对较少，还没有取得显著的成效。但是大规模的病例分析显示，在P-gp高表达的临床患者的肿瘤组织中，ABCG2也相应的高表达，两者存在共表达，起到协同作用，导致肿瘤细胞产生耐药。此外，在许多肿瘤中，只发现ABCG2有较高的表达，这些研究表明ABCG2在肿瘤耐药同样起着重要的作用。因此，针对ABCG2介导的肿瘤耐药研究工作有着重要的意义。
烟曲霉素C(Fumitremorgin C，FTC)属于吲哚二酮哌嗪类化合物，从烟曲霉菌发酵产物中分离得到，是首个被发现能够有效逆转ABCG2过表达细胞的耐药。但在小鼠实验中发现，烟曲霉素C会产生严重的神经毒性，因而被禁止用于临床。John D等人合成了烟曲霉素C结构类似的化合物Ko132、Ko134、Ko143，其中Ko143是目前效果最好的ABCG2逆转剂，逆转效果比烟曲霉素C高10倍，但是后续研究发现Ko143在小鼠血浆中稳定差，并且该类化合物的合成路线步骤长，总体产率低，难以满足研究和应用的需要，其具体反应流程如下：
(a)H3PO4，rt，3h，85％；(b)Ac2O，pyridine，rt，20h，60％；(c)Pb(OAc)4，TFA，0℃，3h；(d)MeI，K2CO3，acetone，rt，24h，22％(c and d)；(e)10％H2SO4，MeOH，rt，3h；(f)Me3SiI，CHCl3，reflux，2h，34％(e and f)；(g)isovaleraldehyde，TFA，CH2Cl2，rt，1.5h，34％；(h)N-Fmoc-5-tert-butyl L-glutamic acid ester，diisopropylethylamine，2-chloro-1，3-dimethylimidazolinium hexafluoro-phosphate，N-methylpyrrolidinone，rt，5days，54％；(i)piperidine，THF，rt，18h，54％.
因此，寻找和开发毒性小，药效高、专一性强、合成方法简单的化合物作为ABCG2介导的肿瘤耐药逆转剂具有理论指导和现实的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种芳环脲基吲哚衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的衍生物作为可以作为ABCG2介导的肿瘤耐药逆转剂，且逆转效果好。
与现有技术相比，本发明提供了一种芳环脲基吲哚衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的具有式(I)所示结构的芳环脲基吲哚衍生物，通过实验发现，能够显著提高耐药肿瘤细胞对抗肿瘤药物Mitoxantrone(米托蒽醌)的敏感性，能够很好逆转肿瘤细胞的耐药，具有潜力成为新型的ABCG2肿瘤耐药逆转剂类药物；且合成路线简单、清晰，仅需两步反应即可得到目标产物，不需要复杂操作。
具体实施方式
本发明提供了一种芳环脲基吲哚衍生物，具有式(I)所示结构，
其中，所述R1、R2独立的选自氢、C1～C8的烷基或C1～C8的烷氧基。
按照本发明，所述R1优选为氢、C2～C6的烷基或C2～C6的烷氧基，更优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、庚氧基或辛氧基。
所述R2优选为氢、C2～C6的烷基或C2～C6的烷氧基，更优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、庚氧基或辛氧基。
更具体的，
所述芳环脲基吲哚衍生物为式(I-a)、式(I-b)、式(I-c)或式(I-d)，
本发明还提供了一种芳环脲基吲哚衍生物的制备方法，包括：
将式(II)结构的化合物和式(III)结构的化合物反应，得到式(I)结构的化合物，
其中，所述R1、R2独立的选自氢、C1～C8的烷基或C1～C8的烷氧基。
按照本发明，本发明将式(II)结构的化合物和式(III)结构的化合物反应，得到式(I)结构的化合物，其中，所述式(II)结构的化合物和所述式(III)结构的化合物的摩尔比优选为1∶(0.9～1.1)，更优选为1∶1；所述反应的助剂优选为三乙胺；所述反应的溶剂优选为乙醇、甲醇和丙醇中的一种或几种；所述反应优选在室温反应条件下进行。
本发明中，所述式(II)结构的化合物按照以下方法制备得到：
将式(IV)结构的化合物和式(V)结构的化合物混合反应，得到式(II)结构的化合物，其中，所述式(IV)结构的化合物和式(V)结构的化合物的用量比为1∶(1.5～2.5)，更优选为1∶(2～2.2)；所述反应的助剂为碳酸钠或碳酸钾；所述反应的催化剂为Pd(PPh3)4，所述反应的溶剂为甲苯和乙醇的混合溶液；所述反应的温度为80～120℃。
更具体的，所述式(I)所示结构的化合物的反应流程如下：
本发明还提供了一种本发明所述的芳环脲基吲哚衍生物在制备肿瘤耐药逆转剂中的应用，所述肿瘤耐药逆转剂为ABCG2逆转剂。
本发明提供了一种芳环脲基吲哚衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的具有式(I)所示结构的芳环脲基吲哚衍生物，通过实验发现，能够显著提高耐药肿瘤细胞对抗肿瘤药物Mitoxantrone(米托蒽醌)的敏感性，能够很好逆转肿瘤细胞的耐药，具有潜力成为新型的肿瘤耐药逆转剂类药物；且合成路线简单、清晰，仅需两步反应即可得到目标产物，不需要复杂操作。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
中间体化合物II-3，II-4的合成
在25mL的双颈圆底烧瓶中，加入2mL的Na2CO3溶液(1mol/L)，5mL的Toluene-C2H5OH(v/v，1∶1)，1.0mmol的IV-1或IV-2，2.0mmol的3-氨基苯硼酸-水合物，0.05mmol的Pd(PPh3)4，抽真空除去体系中的O2，N2保护下80℃回流反应，至原料反应完全。冷却反应液，抽滤，收集滤液，干燥，柱层析得到化合物II-3(产率78.3％)或II-4(产率72.9％)。
实施例2
目标化合物I-a～I-d的合成方法
化合物I-a的合成
在25mL的双颈圆底烧瓶中，加入1.0mmol的II-3，1.0mmol的III-c，3.0mmol的Et3N，10mL的C2H5OH，室温条件下反应，至原料转化完全，停止反应。将反应液浓缩干燥，柱层析得到产品224mg，产率57.8％。
本发明提供的化合物I-a为白色固体，分子式C23H21N3O3，分子量387.15829。中文名1-(3-(1H-吲哚-5-基)苯基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)尿素，英文：1-(3-(1H-indol-5-yl)phenyl)-3-(2，4-dimethoxyphenyl)urea；1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δ10.26(s，1H)，8.58(s，1H)，8.12(d，J＝8.9Hz，1H)，7.89(t，J＝1.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.50-7.36(m，3H)，7.34-7.21(m，3H)，6.58-6.43(m，3H)，3.82(s，3H)，3.73(s，3H)；13C NMR(100MHz，Acetone-d6)δ155.56，152.76，149.37，143.34，140.70，135.99，132.52，129.01，128.78，125.52，122.43，120.89，120.67，119.88，118.54，117.07，116.21，111.56，104.00，101.98，98.51，55.35，54.86.
化合物I-b的合成
在25mL的双颈圆底烧瓶中，加入0.5mmol的II-4，0.5mmol的III-a，1.5mmol的Et3N，5mL的C2H5OH，室温条件下反应，至原料转化完全，停止反应。将反应液浓缩干燥，柱层析得到产品171mg，产率96.0％。
本发明提供的化合物I-b为白色固体，分子式C22H19N3O2，分子量357.14773。中文名1-(3-(1H-吲哚-6-基)苯基)-3-(2-二甲氧基苯基)尿素，英文1-(3-(1H-indole-6-yl)phenyl)-3-(2-dimethoxyphenyl)urea：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，9.44(s，1H)，8.27(s，1H)，8.18(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.63(s，1H)，7.61(s，1H)，7.42-7.25(m，5H)，7.02(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.00-6.87(m，2H)，6.48-6.44(m，1H)，3.89(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ152.47，147.60，142.28，140.32，136.49，133.45，129.29，128.66，127.18，126.18，121.78，120.56，120.39，120.22，118.28，118.18，116.22，116.09，110.70，109.30，100.93，55.76.
化合物I-c的合成
在25mL的双颈圆底烧瓶中，加入0.8mmol的II-4，0.8mmol的III-b，2.4mmol的Et3N，10mL的C2H5OH，室温条件下反应，至原料转化完全，停止反应。将反应液浓缩干燥，柱层析得到产品272mg，产率95.2％。
本发明提供的化合物I-c为白色固体，分子式C22H19N3O2，分子量357.14773。中文名1-(3-(1H-吲哚-6-基)苯基)-3-(4-二甲氧基苯基)尿素，英文：1-(3-(1H-indol-6-yl)phenyl)-3-(4-methoxyphenyl)urea；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，8.69(s，1H)，8.51(s，1H)，7.87(s，1H)，7.63(s，1H)，7.61(s，1H)，7.44-7.23(m，7H)，6.94-6.83(m，2H)，6.48-6.43(m，1H)，3.72(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ154.96，153.33，142.71，140.88，136.98，133.97，133.22，129.70，127.66，126.66，120.86，120.60，120.56(2C)，118.70，116.92，116.81，114.48(2C)，109.80，101.43，55.66
化合物I-d的合成
在25mL的双颈圆底烧瓶中，加入0.9mmol的II-4，0.9mmol的III-c，2.7mmol的Et3N，9mL的C2H5OH，室温条件下反应，至原料转化完全，停止反应。将反应液浓缩干燥，柱层析得到产品343mg，产率98.5％。
其合成方法的工艺步骤为：
本发明提供的化合物I-d，白色固体，分子式C23H21N3O3，分子量387.15829。中文名1-(3-(1H-吲哚-6-基)苯基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)尿素，英文：1-(3-(1H-indol-6-yl)phenyl)-3-(2，4-dimethoxyphenyl)urea；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，9.27(s，1H)，8.09-7.94(m，2H)，7.88(s，1H)，7.63(s，1H)，7.61(s，1H)，7.47-7.18(m，5H)，6.63(d，J＝2.4，1H)，6.55-6.40(m，2H)，3.87(s，3H)，3.74(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ155.40，153.14，149.62，142.75，141.00，136.99，133.99，129.75，127.66，126.66，122.33，120.87，120.52，120.17，118.68，116.61，116.49，109.79，104.61，101.42，99.26，56.32，55.76.
实施例3
化合物对肿瘤细胞的耐药逆转实验
收集对数生长期的敏感肿瘤细胞和耐药肿瘤细胞，以每孔160μL接种于96孔板，放置CO2培养箱培养24h，加入非毒性浓度的化合物2a～2d培育2h，再加入抗肿瘤药物(Mitoxantrone)。72h后加入20μL的MTT溶液(4mg/mL)，继续孵育4h小时，去掉培养基，加入100μL DMSO，震荡10min，使用570nm波长的酶标仪测量其吸光度值(A570)，计算IC50值(IC50值为抑制细胞50％活力时所对应的化合物浓度)，以及耐药倍数(Resistance-fold)。结果见表1～表3；表1为化合物I-a～I-d逆转ABCG2过表达肿瘤耐药细胞株NCI-H460/MX20对ABCG2底物(Mitoxantrone)的耐药；表2为化合物I-a～I-d逆转ABCG2过表达肿瘤耐药细胞株S1-M1-80对ABCG2底物(Mitoxantrone)的耐药；表3为化合物I-a～I-d逆转ABCG2过表达的转染细胞株HEK293/ABCG2-482-R2、HEK293/ABCG2-482-G2和HEK293/ABCG2-482-T7对ABCG2底物(Mitoxantrone)的耐药
表1
表中，a：IC50值，至少三次实验的平均值
b：耐药倍数(Resistance-fold)，加入I-a～I-d的亲本细胞、耐药细胞或者没加I-a～I-d耐药细胞的IC50值除以单独加抗肿瘤药物Mitoxantrone(米托蒽醌)亲本细胞的IC50值。
表2
其中a：IC50值，至少三次实验的平均值
b：耐药倍数(Resistance-fold)，加入I-a～I-d的亲本细胞、耐药细胞或者没加I-a～I-d耐药细胞的IC50值除以单独加抗肿瘤药物Mitoxantrone(米托蒽醌)亲本细胞的IC50值。
表3
其中，a：IC50值，至少三次实验的平均值
b：耐药倍数(Resistance-fold)，加入I-a～I-d的亲本细胞、ABCG2转染细胞或者没加I-a～I-d的ABCG2转染细胞的IC50值除以单独加抗肿瘤药物亲本细胞的IC50值。
从表1到表3数据可以看出，当没有使用本发明所述的化合物前，不同的肿瘤耐药株细胞对米托蒽醌的耐药倍数分别为76.65，128.06，17.62，58.42以及33.02，在同时使用本发明所述的化合物之后，则耐药倍数大大下降，最佳的耐药倍数分别下降至1.38，1.32，1.30，4.20和3.42，基本达到阳性对照Ko143的效果。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种芳环脲基吲哚衍生物，具有式(I)所示结构，
其中，所述R1、R2独立的选自氢、C1～C8的烷基或C1～C8的烷氧基。
2.根据权利要求1所述的芳环脲基吲哚衍生物，其特征在于，所述R1为氢、C2～C6的烷基或C2～C6的烷氧基。
3.根据权利要求1所述的芳环脲基吲哚衍生物，其特征在于，所述R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、庚氧基或辛氧基。
4.根据权利要求1所述的芳环脲基吲哚衍生物，其特征在于，所述R2为氢、C2～C6的烷基或C2～C6的烷氧基。
5.根据权利要求1所述的芳环脲基吲哚衍生物，其特征在于，所述R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、庚氧基或辛氧基。
6.根据权利要求1所述的芳环脲基吲哚衍生物，其特征在于，所述芳环脲基吲哚衍生物为式(I-a)、式(I-b)、式(I-c)或式(I-d)，
7.一种芳环脲基吲哚衍生物的制备方法，包括：
将式(II)结构的化合物和式(III)结构的化合物反应，得到式(I)结构的化合物，
其中，所述R1、R2独立的选自氢、C1～C8的烷基或C1～C8的烷氧基。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)结构的化合物按照以下方法制备得到：
将式(IV)结构的化合物和式(V)结构的化合物混合反应，得到式(II)结构的化合物，
9.一种权利要求1～6任意一项所述的芳环脲基吲哚衍生物在制备肿瘤耐药逆转剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤耐药逆转剂为ABCG2逆转剂。
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| GR01 | Patent grant | ||
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