CN110087705A - 多相凝胶 - Google Patents

Abstract

公开了设计为可植入哺乳动物体内、旨在阻止或减轻组织粘连形成并旨在帮助功能愈合的水凝胶，该水凝胶可生物降解或永久性地与固体生物功能部分聚合或在该固体生物功能部分周围聚合。本发明的水凝胶包含多相结构要素：a)至少一个凝胶相，b)至少一个固相，c)任选的连接凝胶相和固相的聚合物链，d)任选的形状设计，该形状设计提供凝胶和固体之间的互穿几何形状，e)任选的形状设计，该形状设计增强组织‑水凝胶界面，和f)任选的形状设计，该形状设计提供生物功能方面。选择各相的疏水性以减少组织粘连并增强组织愈合。该凝胶相聚合物形态通常具有高分子量并且具有促进缠结的形态。有用的聚合物结构包括支链、梳或刷，以及树枝状形态。

Description

多相凝胶

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年5月3日提交的美国临时申请第62/331,286号的权益，其全部内容通过引用结合于此。

技术领域

概括而言，本公开涉及可吸收或可生物降解的多相水凝胶的生物医学和药学应用，其中任选地一个或多个相不被原位吸收。更具体地，本发明涉及包含凝胶相和非凝胶相二者的多相水凝胶体系，其中这些相可以机械地、疏水地、通过金属离子或通过共价键连接。

发明背景

在结缔组织中，术语“基层物质”是细胞外基质的非细胞组分。细胞被组织中的细胞外基质包围，细胞外基质起支持细胞的作用。基层物质传统上不包括胶原蛋白，但的确包括所有其他蛋白组分，包括蛋白多糖、基质蛋白和水。基层物质是无定形、凝胶样的，并且主要由糖胺聚糖(最有名的是乙酰透明质酸)、蛋白多糖和糖蛋白组成。组织粘连的形成最好可描述为变性、更具体地说蛋白变性过程。

变性是指这样的过程，其中通过施用一些外部应力或化合物如酸或碱、浓缩无机盐、有机溶剂、暴露在空气中或温度变化，蛋白或核酸失去在其天然状态中存在的三级结构和二级结构的过程。

当进行外科手术时，对组织施加外部应力，该外部应力可以是氧化性的、改变离子平衡、产生坏死的副产物或以其他方式增加组织的熵。如果活细胞中的蛋白发生变性，则这会导致细胞活性的破坏和可能的细胞死亡(这发生在所有外科手术中)。变性的蛋白可以表现出宽范围的特征，从失去溶解性到群体聚集(communal aggregation)。这两种作用会产生支架，在该支架上形成活组织之间的桥。

在蛋白结构的不同水平下发生变性。在四级结构变性中，蛋白亚基被解离和/或蛋白亚基的空间排列被破坏。这可能导致细胞死亡，这促进反应氧物类上调以及为微生物繁殖提供环境。三级结构变性涉及氨基酸侧链之间的共价相互作用(如半胱氨酸基团之间的二硫桥)、极性氨基酸侧链之间的非共价偶极-偶极相互作用以及非极性氨基酸侧链之间的范德华(诱导的偶极)相互作用的破坏。在二级结构变性中，蛋白失去所有规则的重复模式如α螺旋和β折叠片，并采用随机的圈构造。这导致与慢性炎症和厚囊形成相关的更高熵状态。

一级结构变性，如通过共价肽键结合在一起的氨基酸序列不会被变性直接破坏。但是与全球蛋白变性(global protein denaturation)相关的高熵环境与一级结构破坏和病症如癌症相关。

大多数生物底物在变性时失去其生物学功能。例如，酶失去其活性，原因是底物不再与目标活性位点结合，并且原因是参与稳定底物的过渡状态的氨基酸残基不再被置于能够这样做的位置了。变性过程和相关的活性损失可使用诸如双重偏振干涉的技术来测量。

遗憾的是，目前在外科上使用的几乎所有抗粘连材料(凝胶或片材)都是离液剂。这些装置破坏了大分子的结构，并使大分子如蛋白和核酸(例如DNA和RNA)变性。离液溶质通过受由非共价力如氢键、范德华力和疏水作用介导的分子内相互作用影响增加了体系的熵。疏水作用在建立组织层之间的边界方面是主要的。当在活体组织中建立的这些力的平衡被打破时，“愈合”刺激导致对临床成功有害的宏观细胞结构。

出于这些原因，重要的是，由于其目前的构造，抗粘连屏障是可吸收的、不会降解成离液性副产物。大分子结构和功能取决于这些力的净作用(例如，蛋白折叠)，因此，得出结论，在生物体系中由植入物析出的离液溶质的增加将使大分子变性，减少酶活性并诱导细胞应激。特别地，三级蛋白折叠依赖于在整个蛋白序列中来自氨基的疏水力。由于蛋白附近水分子的无序化，离液溶质减小疏水区域的净疏水作用。这使疏水区域溶解于溶液中，从而使蛋白变性。这也可直接应用于脂质双层中的疏水区域；如果达到离液溶质的临界浓度(在该双层的疏水区域中)，则膜完整性将受到影响，并且细胞(组织层)将裂解。

降解成酸的许多植入物形成水溶性并通过各种机制发挥离液作用的离液盐。然而，离液化合物如羟基化合物，例如聚乙二醇，会影响非共价分子内力，盐可以通过屏蔽电荷并防止盐桥的稳定而具有离液性质。在非极性介质中氢键更强，因此增加溶剂的化学极性的盐也可以使氢键不稳定。氢键的损失分离了组织层的分隔物，促进了运输层桥形成。关于表面间动力学，由于没有足够水分子来有效溶剂化来自手术组织破坏的离子，促进了粘连的形成。这可能导致该盐与氢键物类之间的离子偶极相互作用，这比正常的氢键更有利，因此相对于促进组织层边界促进了组织层之间的桥接。

因此，重要的是，不可吸收的抗粘连假体(prosthetic)对离液作用无贡献。由于手术干预产生的绝大部分变性是由于组织层的破坏、细胞死亡和在活组织中建立的离子和疏水平衡的扰动。因此，屏障材料应是化学中性的并重新建立被手术干预扰动的组织的结构方面。由于这种干预旨在是短暂的，随后屏障材料本身的消除不能是离液性的。这是大多数可吸收材料失败的地方。在植入物旨在消失以最大限度地减少内源性细菌的位点群集并且植入物发挥机械功能的情况下，则这种离液作用在风险/收益分析中可以接受。但是在材料植入的具体目的是重新建立正常组织结构的情况下，这样的趋化效果不容忽视。

其他背景信息包括以下内容：

美国专利6,312,725公开了当需要快速粘附到组织和形成凝胶时适用于各种与组织相关应用的组合物。

美国专利6,399,700公开了梳形共聚物，其包含疏水性聚合物主链和亲水性非细胞结合侧链，该侧链可用指导细胞应答的细胞信号传导配体封端。

美国专利6,413,539公开了水凝胶形成、自溶剂化、可吸收的聚酯共聚物，当与水性环境接触时能够选择性地、节段性地结合到顺应的水凝胶中。

美国专利6,465,513公开了可用于治疗炎性疾病的化合物。

美国专利6,486,140公开了壳聚糖和固定在其上的选自肝素、硫酸肝素和硫酸葡聚糖的多糖用于制造能够预防或基本上减少与伤口愈合相关的受损组织与邻近或周围组织的不希望粘连的药物的用途；以及使用这种药物的方法。

美国专利6,486,285公开了一种水可溶胀的聚合物凝胶，通过含羧基的多糖的酯与衍生自天然氨基酸的具有至少两个α氨基的化合物反应来制备，和其发泡制品。

美国专利6,514,522公开了多糖聚合物，例如，公开了壳聚糖阿拉伯半乳聚糖和多糖胺聚合物。该聚合物可用于防止伤口粘连，提供组织移植支架和细胞培养载体。

美国专利6,642,363公开了包含多糖链特别是藻酸盐或改性的藻酸盐链的材料。可以包括多糖链作为主链聚合物链的侧链或辅助链，主链聚合物链可以也是多糖。此外，多糖链可以在侧链、辅助链和/或主链之间交联。

美国专利6,903,199公开了水不溶性、交联的透明质酸的酰胺衍生物及其制备方法，其中所述透明质酸的酰胺衍生物的特征在于，通过酰胺化反应用透明质酸或其透明质酸盐使具有两个或更多个胺基团的聚合物或低聚物交联。

美国专利6,923,961公开了，提供了包括羧甲基纤维素的羧基多糖及其衍生物，其可制成海绵、凝胶、膜、颗粒和其他形式，用于各种抗粘连、抗血栓形成、药物递送和/或在手术和药理学治疗期间的止血应用。

美国专利7,026,284公开了一种可用作基因复合物、细胞粘附抑制剂或免疫耐受原的多酚。形成药剂的多酚选自儿茶素组，其由表没食子儿茶素、单宁酸或原花青素组成，蛋白复合物的蛋白选自由动物蛋白(由肽组合氨基酸的多肽链组成)、植物蛋白、核蛋白、糖原蛋白、脂蛋白和金属蛋白组成的蛋白，基因复合物包括通过多酚儿茶素组成基因以将基因引入动物或人体细胞，包含细胞粘附抑制剂的细胞选自由动物细胞组成的细胞，动物细胞包括干细胞、皮肤细胞、粘膜细胞、肝细胞、胰岛细胞、神经细胞、软骨细胞、内皮细胞细胞或表皮细胞。

美国专利7,265,098公开了递送生物粘附、可生物再吸收、抗粘连组合物的方法。抗粘连组合物可以由含羧基多糖、聚醚、多元酸、聚环氧烷、多价阳离子和/或聚阳离子的大分子复合物制成。

美国专利7,316,845公开了用于涂覆生物和非生物表面的组合物，其最小化或防止细胞-细胞接触和组织粘连，以及它们的制备和使用方法。实施方案包括聚乙二醇/具有高分子量(大于1000，更优选大于100,000)的聚赖氨酸嵌段或梳形共聚物PLL；PEG/PLL共聚物，其中PLL是树枝状大分子，其连接在PEG的一端；和多层组合物，包括聚阳离子和聚阴离子材料的交替层。

美国专利7,569,643公开了基于A_n(BCB)A_n聚酯/聚醚多嵌段的新型聚合物组合物。

美国专利7,879,356公开了基于AB聚酯聚醚或相关二嵌段和三嵌段的新型生物可吸收聚合物组合物。

美国专利7,883,694公开了交联的聚合物组合物，其包括与包含多个亲电子基团的第二合成聚合物共价结合的包含多个亲核基团的第一合成聚合物。第一合成聚合物优选是合成多肽或聚乙二醇，其经过改性以包含多个亲核基团，如伯氨基(NH₂)或硫醇(SH)基团。第二合成聚合物可以是亲水或疏水性合成聚合物，其包含或已经衍生化以包含两个或多个亲电子基团，如琥珀酰亚胺基。

美国专利7,994,116公开了一种预防或减少瘢痕组织和/或粘连形成的方法，其中治疗有效量的物质抑制促炎细胞因子。

美国专利8,003,782公开了，包含或不含天然或合成精油的包含复合碳水化合物的药物组合物可有效地用作局部、口服或粘膜药物组合物。

美国专利8,048,444公开了一种引入患者手术部位的植入物以防止术后粘连。

美国专利公开20090208589公开了一种新型的生物聚合物，其模拟在体内发现的天然多糖的性质。本发明的多糖可以用作粘弹性补充剂、粘弹性材料、组织空间填充剂和/或抗粘连剂。

美国专利公开20100160960公开了通过在多元醇添加剂(其延迟水凝胶的降解)存在下使氧化多糖与水分散性多臂胺反应形成水凝胶组织粘连剂。

美国专利公开20110166089公开了，提供用于预防组织粘连的溶液和用于预防组织粘连的方法，其适用于普通外科手术并且其中手术期间的覆盖条件是稳定且方便的。该发明是用于预防组织粘连的溶液，其活性成分是海藻糖。

美国专利公开2011037542公开了一种用于预防组织粘连的组合物，其包含生物相容性透明质酸和聚合物化合物。更具体地，该发明是包含未经化学交联剂改性的透明质酸的组合物。

美国专利公开20110243883公开了，提供支化聚合物，其可在体内用作润滑剂或减震剂。例如，该发明的聚合物可用作粘弹性补充剂、粘弹性体、组织空间填充剂和/或抗粘连剂。

发明概述

鉴于上述引用的专利和本领域现状中固有的局限性，本发明的一个目的是提供任选地包含至少一个固相并任选地包含生物活性方面(aspect)的凝胶。所述生物活性方面可以是几何的、化学的或机械的。

本发明的另一个目的是提供任选地用生物活性剂封端的凝胶聚合物。

本发明的另一个目的是提供一种凝胶聚合物，其能够在植入物表面处受控释放或呈递生物活性剂/药物以调节细胞事件，如伤口愈合和组织再生。

本发明的另一个目的是提供一种凝胶聚合物，其能够在植入物表面处受控释放或呈递生物活性剂/药物以治疗性处理疾病。

本发明的另一个目的是提供一种凝胶聚合物，其能够被挤出到活组织上或注入活组织中以提供保护屏障以治疗病症如术后粘连，具有或不具有抗炎剂或抑制纤维化组织产生的药物。

本发明的另一个目的是提供一种凝胶聚合物，其能够被挤出到活组织上或注入活组织中以提供保护屏障以治疗病症如修复软组织缺陷，具有或不具有伤口愈合剂或促进血管形成的药物。

本发明的另一个目的是提供一种凝胶聚合物，其能够被挤出到活组织上或注入活组织中以提供第一保护屏障方面和第二组织支架方面，其中每个方面包括单独的相。

本发明的另一个目的是提供一种凝胶聚合物，其用于递送具有抗炎或伤口愈合性质的植物提取物，例如来自乳香属的提取物。

本发明的另一个目的是提供一种凝胶聚合物，其包含不同的相，每个相设计为特定的吸收速率以实现特定的功能方面。

本发明的另一个目的是提供一种凝胶聚合物，其包含不同的相，其中凝胶相是组织粘连剂以实现定位并防止在植入预定位点后凝胶迁移。本发明的另一个目的是提供一种凝胶聚合物，其包含不同的相，其中凝胶相是润滑的，并在涉及组织解剖的手术操作期间产生的相邻组织层之间相关的刺激最小化。

本发明的另一个目的是提供一种凝胶聚合物，其包含不同的相，其中不同的相短暂连接，使得当离子接头在体内溶剂化时，连接强度降低。

本发明的另一个目的是提供一种凝胶聚合物，其包含不同的相，其中固相结合凝胶相，使得凝胶相在不受限制的情况下不会自由铺展或溶胀。

本发明的另一个目的是提供一种凝胶聚合物，其包含不同的相，其中固相和凝胶相具有形状记忆，并且在凝胶系统的制造和形成期间获得的形状是凝胶体系的低能态。

本发明的另一个目的是提供一种凝胶聚合物，其包含不同的相，其中各相的组合。

总体上，本公开提出通过给予掺入非凝胶相的聚合物凝胶材料来治疗组织缺陷和调节细胞与细胞相互作用和组织与组织相互作用的方法，所述非凝胶相任选地可包含生物活性分子以促进组织表面的修复。

本公开还提供了可吸收或可生物降解的多相水凝胶的生物医学和药学应用，其中任选地一种或多种相不能原位吸收。更具体地，本发明涉及包含凝胶相和非凝胶相的多相水凝胶系统，其中这些相可以机械地、疏水地、通过金属离子或通过共价键连接。本公开还提供了在人体中使用多相凝胶的方法，用于提供：a)防止术后粘连的保护屏障，b)组织支架的载体，c)用于化学隔离组织层的密封剂，d)改善或减少组织炎症的润滑方面，e)减少愈合过程的熵的有序方面，和f)用于递送生物活性剂的受控组合物，用于调节细胞信号传导如伤口愈合和组织再生或诸如癌症和感染的疾病的治疗性处理。

本公开涉及包含多糖链或聚酯链、特别是乙酰透明质酸或半乳甘露聚糖链的材料，但包括改性纤维素、藻酸盐、聚乳酸、聚氨酯和乙烯或丙烯部分。

多糖，特别是乙酰透明质酸或半乳甘露聚糖链可以作为连接各相的侧链或辅助链包括，特别是在凝胶相和固相中。

凝胶相主链通常是醚，包含乙烯和/或丙烯结构。例如，主链可包含泊洛沙姆。在其他实施方案中，主链也可以是多糖，例如与半乳甘露聚糖结合的乙酰透明质酸。

乙酰透明质酸是二糖的聚合物，其本身由D-葡糖醛酸和D-N乙酰葡糖胺组成，通过交替的β-1,4和β-1,3糖苷键连接。半乳甘露聚糖是由具有半乳糖侧基的甘露糖主链组成的多糖，更具体地，(14)-连接的β-D-吡喃甘露糖主链具有分支点，从6位连接到α-D半乳糖。本公开考虑包含乙酰透明质酸和半乳甘露聚糖的这些亚组的任何组合。

此外，多糖链可以在侧链、辅助链和/或主链之间交联。这些材料通过与生物活性分子共价键合来有利地修饰，用于细胞粘附信号传导或其他细胞信息传递。

本公开还涉及衍生的羧基多糖(CPS)。具体地，本公开涉及衍生的羧基多糖和在制备用于药物递送和抗粘连制剂的结合了聚氧乙烯(PEO)或聚氧丙烯(PPO)的凝胶中的用途。更具体地，本发明涉及包含生物功能化的CPS、PEO和PPO的复合物的抗粘连和愈合组合物。

一个实施方案涉及多相凝胶，其中凝胶相包含泊洛沙姆聚合物主链，其上连接多糖基团，特别是乙酰透明质酸或半乳甘露聚糖。多糖基团作为侧链存在或与泊洛沙姆在链构型中交替。链可以聚合成环，从而消除任何端基。凝胶聚合物提供合成改性的多糖，其表现出可控的有机部分可以与其连接的机械和电荷分布性质。

此外，本发明涉及制备包括有机部分的这种聚合物的方法和这些聚合物的用途，例如，作为细胞移植基质，用于细胞移植的预制水凝胶，用于免疫隔离细胞移植的不可降解基质，用于药物递送的载体，伤口敷料和抗粘连修复术。

另一个实施方案涉及多糖，特别是乙酰透明质酸，其通过与有机生物活性部分交联而被修饰。透明质酸可以进一步通过与生物活性分子共价键合来修饰，用于细胞粘附、细胞排斥或其他细胞相互作用。用泊洛沙姆交联乙酰透明质酸可特别提供具有受控机械性质和形状记忆性质的多糖/聚醚材料，这极大地扩展了它们的使用范围。

在许多应用如组织工程中，基质的尺寸和形状是重要的。用生物活性分子修饰交联多糖可以提供进一步的三维环境。然后最后固相的添加(其具有根据愈合过程调整的特定几何形状)基本上提供了四维环境。例如，凝胶倾向于采用包含它的容器的形状，但是实心环面体系聚合到凝胶基质中以形成链甲样(chainmaillike)结构，可以在尺寸上内部约束凝胶以防止凝胶变薄、结块或分开。

另一个实施方案涉及改性多糖，如包含具有上述侧链乙酰透明质酸或交联的乙酰透明质酸的泊洛沙姆主链的聚合物，通过与其共价键合的生物活性分子修饰以减轻细胞粘附或其他细胞相互作用，这对于所需基因表达模式的维持、存活和定向表达是特别有利的。例如，刺激一氧化氮产生并促进血管生成的末端基团。或者，包含具有愈合或抗衰老性质的植物提取物的成分的末端基团。

特别地，生物功能分子任选地可以是从乳香属植物的各种提取物和纯化物获得的那些。更特别地，提取物具有带有一个或多个侧羟基的多环结构。这些生物功能分子使用羟基共价键合，以将聚合物主链或侧链连接到生物功能分子。优选地，生物功能分子是手性的。手性可以归因于奇数个环状结构或不对称末端链。生物功能分子可包括天然存在结构的合成类似物。

本发明组合物优选有利地用于例如减少或预防诸如手术的医学程序之后的粘连形成以及用作润滑剂和密封剂。此外，根据本发明的组合物可用作体内涂层和瞬时屏障，用于控制体内生物活性剂释放的物质(药物递送应用)，用于伤口和烧伤敷料以及用于生产可生物降解和不可生物降解的制品以及众多其他。

本公开包括多相结构；每个相可以涉及不同的细胞应答或目的。特别地，凝胶方面可以提供在体内再吸收的抗粘连功能。其次，固相可以提供组织支架方面，其有助于组织修复和恢复的有序化，使得促进代谢功能而不是纤维化和隔开(walling off)修复部位。

最后，本公开结合了固相，该固相提供均匀凝胶相无法获得的润滑方面。固相充当球轴承的机械类似物，凝胶相充当润滑剂。组合时，新切除的组织表面被密封和水合，而固相通过接触和尺寸滚动方面防止组织桥接，其用于分离以及促进差异运动，这在切开的组织层之间是常见的。

本公开的化学结构和方法涉及凝胶，更特别是水凝胶，其包含亲水性嵌段、疏水性嵌段和生物功能部分。本发明的水凝胶旨在植入哺乳动物体内，并且可以是可吸收的或者相对持久的。这些水凝胶的特征在于具有至少两个不同的相，它们可以是液体、固体、气体，或不同地是凝胶。

水凝胶是具有高吸水和/或缔合倾向的聚合物材料，其通过在体内可逆或可降解的物理交联或聚合物缠结保持机械完整性。疏水性嵌段可以是可吸收的聚酯链嵌段、聚氧丙烯嵌段、氨基甲酸酯链段和植物提取物分子。特别感兴趣的是环状内酯，例如乙交酯、l-丙交酯、dl-丙交酯、ε-己内酯和对二噁烷酮。关于植物提取物，多环结构是特别令人感兴趣的，例如源自乳香的乳香酸。实例包括乳香酸、tirucalic酸、崖柏烯(thujene)、莰烯等，或它们的合成类似物。

亲水性嵌段可以是聚氧乙烯嵌段、多糖或其衍生物。可改变亲水性嵌段的长度及其重量分数以调节凝胶的原位体积平衡、其模量、其水含量、生物活性药物通过其的扩散性、其对周围组织的粘附性和生物可吸收性。

由这些组分构成的聚合物通常是具有多个侧端基的长链，通常称为引发受控细胞应答的梳型或刷型共聚物。刷型聚合物的实例是乙酰透明质酸和半乳甘露聚糖。取决于预期的应用，聚合物的主链或链部分可以是可生物降解或不可生物降解的。可生物降解的主链优选用于大多数组织工程、药物递送和伤口愈合装置应用，而不可生物降解的主链对于永久植入物应用是期望的。一部分侧链可用被配体官能化的细胞信号传导多环结构封端来控制细胞粘附和组织愈合的程度。细胞信号传导可以在相聚合物表面引发或通过一部分聚合物的降解释放到周围组织中。

在优选的实施方案中，整个梳形共聚物应具有足够高的分子量，以通过链缠结赋予水合状态中的聚合物良好的机械性能。也就是说，其分子量应高于缠结分子量，如本领域普通技术人员所定义。

因此，梳形共聚物的总分子量应高于约30,000道尔顿，更优选高于100,000道尔顿，更优选高于1百万道尔顿。侧链优选是亲水的且可降解的，并且聚合物主链包含许多亲水的可降解嵌段。沿着聚合物主链的亲水侧链的密度取决于侧链长度和最终聚合物的水溶性特征。亲水侧链的总重量百分比为总共聚物组合物的10-50％，优选约30％重量。优选地，亲水侧链与水结合并形成水合层，该水合层排斥蛋白并因此抗细胞粘附。

梳形聚合物的侧链可以用被化学配体修饰的细胞信号传导分子封端以引发受控的细胞应答。能够与羟基键合的配体，例如二异氰酸酯，可以共价连接到生物功能分子的羟基上并继而连接到聚合物侧链的羟基上。

通过在配体与聚合物连接期间使用适当的化学计量控制，通过保护在不被生物功能分子封端的那些侧链上的端基，或通过这些方法的组合，可以获得限定分数的生物功能化侧链。通常，配体首先与生物功能分子连接，然后使生物功能分子与聚合物侧链连接而不留下可能促进蛋白附着和随后粘附的暴露配体。

通常，凝胶体系中的相数为2，包括凝胶部分和固体部分。然而，相的数目不受限，并且可以包括不同降解速率的相。虽然本发明的凝胶方面具有特征粘度，但该粘度可随温度和pH而变化。通常，本发明的凝胶体系是非牛顿的，更通常是触变的。或者，凝胶可以构造为抗触变的，如在淀粉悬浮液中。

在固体颗粒悬浮、聚合或包封在凝胶相内的情况下，颗粒部分通常更持久且结构更坚固。在结构方面，环面具有特别的实用性，因为它们具有高对称性并且可以在凝胶体系中充当枢轴。同样重要的是，它们可以充当链甲(chainmail)，连接凝胶域，同时提供平移和旋转自由。当凝胶表面聚合至固体时，它们特别有用。

或者，固体方面可以是球形，其中凝胶没有互穿通过固体，并且所有连接(如果有的话)是表面介导的。在该构造中，球体充当应力消除器，允许在凝胶中的旋转自由度，其中应力可在表面之间差异地发展。

另外，固体表面可以是多面体，其中由于相邻组织层之间的力，在一定的压缩密度或变薄的情况下，固体颗粒锁定在一起，提供阻止凝胶相进一步变薄或移动的阶梯功能。

在精细的方面，通过纹理化固相表面可以进一步增强任何上述基本几何考虑因素。例如，几种微米尺寸的固体可以用纳米级结构进行纹理化。这种表面纳米级结构可以是突起形状。突起的实例有金字塔、钩、凸起或波浪形。或者，表面特征可以是压痕形状。压痕的实例包括每个几何形状的凹陷，特别是圆柱形凹陷、锥形凹陷等。显然，考虑了突起和凹陷的混合。特别地，可以建立参考平面，其中存在由具有相对小的总表面积的平坦表面分开的交替的凹陷和突起。

关于环面和相关结构，本发明的结构可以是具有任何亏格(genus)。可以考虑在边缘处接触的许多环面的长串，以及诸如环的闭合形式以及甚至诸如二十面体的三维形式等。考虑任何柏拉图实体。

固相可以是复合的，即，涂覆的或包含层。涂层可促进固相和凝胶相之间的短期结合。表面可以提供与凝胶相的初始相互作用，该相互作用通过吸收消散。表面可以实现在吸收时转移到组织反应方面的机械方面。特别地，单丝环面可降解成复丝环面，其中一旦外涂层被再吸收，松散的环状复丝结构便于组织缔合。涂层本身可包含较小的固相结构，该固相结构吸收或分散在凝胶成分中。这些较小的尺寸结构可带有化学活性部分。固相可以主要负责粘附方面，并且该方面可以随时间改变。特别地，颗粒可以是首先是粘附剂，而后来是抗粘连剂。

颗粒可以是这样的结构，使得它们向高能表面迁移，例如凝胶体系和组织表面之间的界面。可能有利的是，固相和凝胶相由基本相同的化学组分构成，并且仅在交联密度或与水的缔合程度方面不同。

因此，各方面诸如再吸收时间、粘度、疏水性等可以通过分层方法并通过选择多相要素来改进。本发明的总凝胶体系的再吸收时间可设计为约数小时至数月。本发明的凝胶体系优选以非晶态再吸收，特别是明确避免结晶态。例如，如本领域已知的，优选采用诸如手性考虑因素的设计考虑因素以避免破裂降解途径。只要有可能，应避免形成硬颗粒物质，除非有意。例如，优选凝胶体系的降解产物不形成众多球形高度纤维化的中心。并且特别地，特别要避免的是形成所述中心，其中植入物隔绝于正常的降解过程，并坚持延长的时间。这样的中心与晚期内源性感染有关。

在一个实施方案中，本公开提供了含有多个羟基以链形式的聚氧乙烯、聚氧丙烯或这些的组合的主链，其中所述多个羟基共价连接多糖侧链。多糖不必表现出藻酸盐的胶凝行为，因为主链可以替代地形成水凝胶。在这种情况下，多糖的主要功能是控制降解速率，提供组织粘连功能并改变生物功能端基的疏水性。

另一个实施方案提供了聚合物主链部分，该聚合物主链部分与聚合的、任选改性的乙酰透明质酸和半乳甘露聚糖的侧链、优选多个侧链连接。该改性多糖优选保持常规硫酸乙酰透明质酸的温和胶凝行为。聚合物主链部分和侧链之间的连接可以通过以下提供：通过双官能或多官能接头化合物例如二异氰酸酯，或通过引入聚合物主链部分内与多糖单元反应的基团，或通过多糖单元或其衍生物上与聚合物主链部分上的基团反应的基团。聚合物可有利地进一步包含与侧链结合的生物活性分子，特别优选通过乙酰透明质酸和半乳甘露聚糖上的羟基结合。

在一个特别优选的实施方案中，侧链是乙酰透明质酸，生物活性分子表现出细胞抗粘附性质，并且聚合物提供粘膜粘附性以在体内定位水凝胶而不形成组织粘连。

在一个更优选的实施方案中，侧链是乙酰透明质酸，生物活性分子有两种类型，其中一些表现出细胞抗粘附性质而另一些表现出血管生成性质，并且聚合物提供粘膜粘附性以在体内定位水凝胶以修复伤口部位并保护愈合伤口部位免受组织粘连。

当使用连接基团或配体时，这样的连接基团可以选自任何二价部分，其与聚合物的最终用途相容并且提供聚合物主链部分和多糖侧链以及另外的任何生物功能末端之间的共价键合。另外，连接基团可以连接到其他相部分，特别是可吸收聚氨酯的固相。

当使用多糖时，通常多糖通过羧酸酯基团连接。在这种情况下，可以选择连接基团以显著影响聚合物的生物可降解性，这取决于连接链中基团的可水解程度。例如，由于降解区间的可控性，经常使用氨基酸接头。例如，氨基酸连接基团，如甘氨酸，将提供易于水解的酯键，因此促进聚合物在水性环境中的降解，而氨基醇提供明显较不可降解的醚键。氨基醛也是有用的连接基团。氨基酸上的取代基也会影响连接的降解速率。

根据所需的性质，连接基团的链长也可以变化。在主链和侧链之间提供例如10至20个原子的接头是典型的，尽管更长的连接链是可能的。另外，接头可以是分支的，以提供多个侧链的集簇。这些结构通常在结构上称为树枝状结构，因为它们可以提供多个分支点。

聚合物主链部分、接头、侧链和生物功能端基可以多个亲水和疏水构造提供，这将很大程度上决定所得水凝胶的稳定性。聚合物主链本身可包含交替的疏水性和亲水性嵌段。由于生物功能端基通常是疏水性的，通过将它们连接到亲水性侧链来改变它们的疏水性通常是有用的。

附图简述

图1描绘了本公开的多相凝胶聚合物体系100。

图2描绘了分叉顺序200。

图3描绘了树枝状302和梳形304聚合物的混合物300。

图4是根据本发明的环状多相凝胶结构的图像。

发明详述

均匀的粘附屏障凝胶在植入时最初不应允许组织向内生长，否则将消除它们与建立单独的组织层相关的功效。因此，当均质凝胶部分再吸收时，可能需要组织支架，特别是具有比凝胶屏障明显更长的持续时间的组织支架，使得当凝胶已被再吸收时，或几乎被再吸收时，第二支架方面越来越占主导地位。

例如，由于破坏局部平衡的副产物的释放，初始时间过程中的凝胶可能是高度可吸收的，并且相应地具有离液性。然而，在这个早期阶段，当组织远离正常平衡状态时，屏障层可能比离液考虑因素更重要。然而，随着手术干预方面的解决，期望抗粘连屏障不会导致慢性炎症和任何方面的熵增加。此外，有利的是凝胶方面转变为组织支架方面，其中呈现或重新建立组织表面的次序，其中正常屏障层可以被稳定或促进。

自然地，这种考虑要求两阶段修复，其中首先短暂呈现屏障方面，然后由有序和化学中性方面代替。应当理解，对于化学中性，我们并不意味着第二有序方面严格地是永久性的，而是其降解副产物要么足够化学中性，要么降解时间足够长，以便重建正常组织结构而没有夹层桥接。

可用于本公开的化合物通常归类为复杂碳水化合物。出于本发明的目的，复杂碳水化合物被定义为包含多于两个糖部分的任何聚合物，包括诸如多糖和寡糖之类的化合物。多糖包括粘多糖和甘露聚糖，而寡糖包含支链多糖如唾液酸化的糖(包括乳糖)。

粘多糖是糖胺聚糖，其可以从多种来源获得(例如鸡冠、气管、脐带、皮肤、关节液和某些细菌如链球菌)。大多数糖胺聚糖(透明质酸、硫酸软骨素A，B和C、硫酸肝素、肝素、硫酸角质素、硫酸皮肤素等)由重复糖组成，如N-乙酰葡糖胺葡萄糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺(这些被称为非硫酸化糖胺聚糖)。如果这种糖胺聚糖包含硫基团，则它们被称为硫酸化糖胺聚糖。所有这些都可以与其他多糖或与烷烃基团组合。

本申请将生物活性基团与生物相容性基团组合以通过积极的生理反应来解决伤口愈合，所述积极的生理反应可以在创伤后恢复各种组织的解剖结构和功能而没有炎症干扰。创伤可能是偶然的、手术干预的结果或疾病或遗传病的影响。伤口愈合的理想最终结果是组织形态的恢复。组织形态的恢复需要涉及功能方面以及减少高熵反应，例如瘢痕形成。

伤口愈合过程的一个普遍部分是形成结缔组织或瘢痕组织，其可在伤口愈合和再生期间支持愈合组织。然而，在伤口愈合期间的许多情况下，新形成的结缔组织(瘢痕组织)可能负面地干扰要愈合组织的正常功能。通常，这种组织反应的特征在于高度无序，并且特征性地缺乏代谢成分，其中形成的组织主要是无血管的。伴随着结缔组织形成，伤口愈合也可能诱导可能诱发病理状况的粘连。例如，瘢痕组织可能诱发美容上不希望的结果，如瘢痕疙瘩形成。粘连和瘢痕形成的实例可以在创伤或手术后经历伤口愈合的任何器官或组织中实际发现。在腹部手术之后和妇科手术之后，外科手术可能诱发粘连，这可能使得后期手术更加困难并且诱导诸如肠梗阻的病理状况，这种情况并不罕见。

在脊柱手术中，常见的是具有称为硬膜外纤维化的致密瘢痕形成的情况。在某些情况下，这可能导致重复手术的显著困难并且可以引起相邻神经组织的压迫。在其他器官中，过度的伤口愈合可能引起组织和结构的不希望的固定，这可能会降低功能并引起病理状况。

通常，用于控制伤口愈合，特别是细胞随机瘢痕组织和粘连的减少的方法在大多数创伤后或术后伤口愈合的情况下具有重要价值。因此，仅仅通过阻止这种形成或提供改善涂层来减少对瘢痕和粘连形成的刺激是不够的，而且必须促进或导向手术矫正缺陷的修复，其包括代谢方面，使得重复再吸收和修复部位的改变减少。

由VLA4和其他细胞表面受体介导的细胞间粘附与许多炎症反应有关。在损伤或其他炎症刺激的部位，活化的血管内皮细胞表达对白细胞具有粘附性的分子。白细胞对内皮细胞粘附的机制部分地涉及白细胞上细胞表面受体对内皮细胞上相应细胞表面分子的识别和结合。一旦结合，白细胞穿过血管壁迁移进入受损部位并释放化学介质以对抗感染。减轻纤维化并同时促进内皮细胞和白细胞浸润的聚合物可以促进伤口愈合和抗微生物。令人惊讶的是，已发现单相抗粘连物质在若干方面可能不足。特别地，不同于凝胶屏障的机械特性的方面可以用作结构推动力，从而鼓励在均质材料中未实现的修复途径。

在器官内体系中，发生组织损伤，该组织损伤引起粘附机制，导致白细胞的迁移或活化，这可能是有害的。例如，心肌缺血后对心脏组织的初始损伤被进入受伤组织的白细胞复杂化，导致更进一步的伤害。由粘连机制介导的炎性病症几乎总是有害的，例如，哮喘，阿尔茨海默病，动脉粥样硬化，AIDS痴呆，糖尿病，炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)，多发性硬化，类风湿性关节炎，组织移植，肿瘤转移，脑膜炎，脑炎，中风和其他脑外伤，肾炎，视网膜炎，特应性皮炎，牛皮癣，心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如在成人呼吸窘迫综合征中发生的那些。因此，需要开发一种水凝胶，其结合了屏障方面与结构生物功能方面和任选的化学生物功能方面，该化学生物功能方面也影响细胞粘附并预防临床上不利的组织粘连。

与可植入水凝胶组合物相关的一个困难是相对于凝胶机械特性特别是吸收性优化组合物可能使施用部位的组织炎症恶化。这种效果的可能解释是高度还原性组合物能够促进快速白细胞浸润，这可能对组织反应产生不利影响。

因此，本公开的水凝胶方面是亲水的并且避免了目前用于生物医学应用的通常疏水的聚合物的不利事件。然而，具有结构方面如在凝胶基质内聚合的环面的相对更疏水的组分可以提供与功能和代谢组织的重新形成相关的组织再生反应。

如本文所定义，疏水性是指排斥水并且在20℃下与水的静态接触角大于60度并且具有小于3 X 10 10 cm 3 (STP) cm/(cm 2 s Pa)的水渗透率的材料。疏水性可导致细胞与植入材料表面处的吸附蛋白之间不受控制的相互作用，这可导致慢性炎症反应，其可导致植入物失效甚至促进致瘤性。因此，有利的是，将这些材料、甚至轻度疏水性材料包封在提供初始隔离的凝胶基质中，直到重新建立正常的细胞应答，并且使根本的异物反应最小化，并且可以建立以熵的低程度为特征的正常再生功能。

另一方面，对于组织愈合应用，期望用于形成细胞的可生物降解支架的聚合物材料促进细胞粘附、迁移、生长和分化，同时提供足够的形态刺激；并且不促进炎症反应。虽然常用的合成支架材料如聚丙交酯、聚乙交酯等及其共聚物具有合适的机械、加工和生物降解性能，但它们的疏水性和酸副产物会导致蛋白吸附和附着在材料表面的蛋白变性，引起不受控制的炎症反应。

本公开将组织导向材料与亲水部分连接以在第一高反应期期间减少蛋白对植入物的粘附，并且另外可以包含选择性生物活性材料，该材料可以下调炎症并促进组织迁移到组织缺陷中以治愈缺陷而不是促进对植入物的侵袭性细胞应答。用于许多生物材料应用的理想的抗粘连表面抗蛋白吸附，同时为分子提供特定的化学信号以指导组织再生、存活、生长、迁移和相邻组织缺陷之间的分化。

如本文所用，术语“生物材料”是指用于医疗装置中的旨在与生物体系相互作用的材料。这种具有生物功能的生物材料在性质上可以是化学的，或者是结构的，其中形状促进所需的细胞应答。例如，典型的生物材料用聚氧乙烯改性，近年来已经对此进行了研究以减少生物材料表面的蛋白吸附。这些表面改性方案的目的是消除细胞与植入物材料的非特异性相互作用。聚醚可与疏水性生物材料组合以保护疏水性生物材料免于异物反应，因此直接将其提供给身体而不是通过纤维化胶囊。纤维化胶囊的减少是最重要的，因为这些胶囊是无血管的，并且用于使植入物与身体的正常保护功能隔离。与厚胶囊相关的植入物在植入多年后还相关。因此，本公开的教导在可吸收植入物以及永久植入物方面是有指导性的。

关于植入物的生物功能化的化学方面，活化特异性化学信号可以通过细胞表面受体的束缚配体传递到表面的细胞。这些信号以受控剂量以局部方式呈现，没有扩散损失。通过添加生物活性部分的束缚配体的拟态可以通过避免当可溶性配体被细胞内化时存在的下调而对细胞提供更恒定的刺激。控制表面上配体的空间分布也可能是指导细胞行为的关键。因此，非常需要这样的体系，其除了提供对所述表面上配体的平均表面密度的控制之外，还允许通过多相结构空间控制局部配体密度，或在选择表面上产生配体簇。在本发明中，这些配体可以与化学生物功能部分或结构生物功能相关联。

另外，具有二聚体粘附受体的分子特别可用作配体，并且包括与大约六个已知β链中的一个配对的大约十个已知的α链，已知所述β链介导细胞和细胞外基质之间的广泛相互作用并控制各种细胞行为，如迁移、生长和分化，为生长因子的作用提供了宽容的环境。因此，这种分子特别可用于促进愈合反应，特别是当运用在多相体系中时。

愈合的一个重要方面涉及粘附和生长因子受体之间的交叉联系，并且假设这些因子在伤口愈合部位竞争性地起作用。因此，通过相对于粘连形成更有利于生长因子表达，可以在显著的粘连形成之前修复伤口，从而显著或完全地关闭粘连形成的刺激。有利于生长因子表达可以通过化学和结构方式实现。因此，在病灶愈合复合物中紧密邻近粘附和生长因子受体递送的生物功能几何形状可以调节正和负调节信号在这两者之间的流动。特别地，用生物功能分子封端的分级疏水亲水域结构化的聚合物可以有利地经历形态变化，其与亲水域的水合以及通过体系的疏水成分形成假交联相关。这种聚合物结构在体内形成生物相容性凝胶，并且借助于假交联而具有延长的持久性。通过包含具有和不具有结构方面的多相域，可以增强域分离。

据报道，由于形成包含亲水和疏水域的两相结构，疏水亲水聚合物形态产生了增强的生物相容性和优异的机械强度。这样的结构域是许多聚氨酯体系的一般特征，其中两相结构通常被称为无定形和结晶链段。通过在亲水性凝胶相中结合固体疏水结构要素，可以以宏观方式模拟该分子结构。

疏水-亲水聚合物形态可能受温度和pH的影响，特别是对于长期和水合体系，并且是热可逆凝胶的原因。为了使这些凝胶在体内保持其短期结构，无论其长期生物降解性如何，都涉及水溶性和水不溶性嵌段之间的共价键。本发明的一些凝胶对温度和pH变化有响应。例如，包含泊洛沙姆的那些将在碱性环境中尺寸缩小并在酸性环境中膨胀。类似地，较高的温度倾向于使本发明的凝胶收缩，而较低的温度使它们变得更加扩散。在某些情况下，足够低的温度会使它们溶解并失去其触变方面。这些考虑因素在调适用于植入的凝胶体系中是重要的，原因是通常地滞后与某些pH和热改性相关，并且这些改性中的一些可以被认为在低于某个能量阈值是不可逆的。或者，这种可逆改性在制备方面可用于纯化、去除残留的单体成分，以及制备保质期稳定性适合的凝胶前体。在该后一方面，离子成分，例如盐，可以达到类似的效果。

在亲水性嵌段和疏水性嵌段是混合物或共混物并且未聚合在一起的情况下，由于亲水性成分快速分散在组织中，因此不能实现所需的结构方面。包含共价键合的亲水和疏水域的聚合物表现出水合脱水平衡，其可以通过温度或pH的变化而改变。平衡结构是水凝胶的特征。因此，本发明的水凝胶，在不存在疏水/亲水共价键合的情况下，亲水性嵌段与相邻的疏水性嵌段进行分子间链段混合，以产生粘性液体。通过疏水/亲水共价键合，在作为外在溶剂的水与亲水性嵌段之间的竞争迫使疏水性嵌段水合，并导致疏水性嵌段的聚集或缔合，以建立保持三维完整性的假交联。

通过使用金属离子交联也可以实现三维稳定性，这在藻酸盐和类似多糖的制备中是常见的。用于体内施用的凝胶形成机制与疏水性嵌段朝向凝胶外部的取向相关，并且与相邻组织的界面可用于建立粘附接合，其防止凝胶从靶部位迁移并维持其预期功效。在一些情况下，粘膜粘附功能是期望的并且通过大多数多糖共聚实现。另外，通过插入生物功能结构形式可以增强这种效果，所述生物功能结构形式比疏水和亲水性嵌段的聚合链的剩余凝胶部分相对更疏水。因此，生物功能部分优先存在于水凝胶内的相不连续处，并易于在组织内分割。

相成分之间的化学键合可以通过化学反应进行，例如，用多功能试剂凝胶化；使用配位键进行交联，例如用海藻酸的钙离子凝胶化；使用疏水键进行交联，例如，通过加热甲基纤维素或羟丙基纤维素进行凝胶化；使用分子间缔合进行交联，例如，冷却琼脂或角叉菜胶以引起凝胶化；等等。交联密度可影响所得凝胶的吸水性和强度以及体内降解速率。这种交联对于结合凝胶的几种相成分可能是重要的。

然而，可以在完全不使用交联并且依靠缠结的情况下形成多相水凝胶。疏水链段之间的缠结和假键形成需要疏水和亲水链段在长结构中共价键合在一起。共价键合防止疏水和亲水成分的分离。以下是上述背景信息的专利描述。

术语“泊洛沙姆”是指由聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))的中心疏水链组成的非离子三嵌段共聚物，其侧翼为两条聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))的亲水链。泊洛沙姆也以商品名Pluronics和Kolliphor为人所知。

术语“触变性”是在正常条件下粘稠但在剪切应力下流动(变得不那么粘稠)的某些凝胶或流体的性质。一些触变性凝胶表现出非牛顿假塑性流动和随时间变化的粘度变化。触变流体是一种这样的流体，当引入剪切速率变化的步骤时，该流体花费有限的时间来达到平衡粘度。

术语“多相”和“多相的”是指凝胶组合物包含至少一个凝胶相和至少一个固相，以及任选的液相和/或气相。各种相可以是相互渗透的，使得在不改变凝胶组合物的情况下不能机械地分离一个或多个相。

术语“细胞防御性聚合物”是指能够以增强天然细胞过程的方式引导细胞活性的聚合物体系。这些聚合物被称作为刺激反应性或环境敏感性聚合物，因为它们引起对各种细胞环境的生物学上适当的反应。温度、pH、离子强度和电场是最重要的刺激物之一，引起相或形状变化，这显著影响本发明组合物的光学、机械或传输性质。存在许多可导致急剧转变的分子机制，水在其中的大多数中起着至关重要的作用。这些包括：离子化、离子交换、疏水结合水的释放或形成以及螺旋转变。

另外，二胺基团如生物相容性赖氨酸可用于异氰酸酯官能化聚合物主链、侧链和生物功能端基中的聚合连接处。或者，反应性单体可包括可用亲水性聚合物上的亲核基团置换的离去基团。例如，在聚合步骤期间可以使用表氯醇。将该单体结合到聚合物主链中，氯基团(chloride group)存在于主链上用于随后与亲核试剂反应。包含亲核基团的合适亲水聚合物的实例是具有末端胺基的聚乙二醇。PEGNH₂可以与聚合物主链上的氯基团反应，以在聚合物主链上提供所需的聚乙二醇化密度。通常，聚乙二醇化适用于本发明的植物提取物，因为它们中的许多难以结合到生物组织中，并且在没有亲水改性的情况下可能是有毒的。

使用本文所述的化学方法，以及本领域技术人员的一般知识，可以制备聚合物主链，该聚合物主链包括合适的离去基团或亲核基团用于随后与适当官能化的亲水性聚合物的偶联反应。

固体和凝胶相凝胶体系之间有用配置的实例示于图1中，尽管本发明不限于这些配置，根据本发明可以提供使用该基本结构单元的其他配置。

图1描绘了本发明的多相凝胶聚合物体系100，其包含：聚合物主链102，其限定凝胶103的整体聚合物形态(未按比例绘制)，连接基团104，侧链106和生物功能端基108。主链102通常包括疏水性110和亲水性112基团链段，其中一些或全部可以是生物可降解的。固相聚合物113被描绘为环面，并且包含侧羟基115。连接基团104在主链102和固相聚合物113之间形成桥114，并且固相可以具有与主链完全不同的组成。通常，桥包括连接基团104和侧链106，其中主链102通过连接基团104连接到侧链106。生物官能团108可任选地位于主链102的末端116上、在悬挂侧链120的末端118上、夹在连接基团104之间121，连接基团104继而连接到侧链106。生物功能基团108可以位于通过连接基团104连接的两个侧链106的连接处。重要的是，注意在制造期间凝胶聚合物103在固体聚合物113存在下形成，使得凝胶103如124处所示穿过固体聚合物113的环形开口126。因此，凝胶部分103是连续的大分子，其互相渗透固体聚合物113。

一个优选的实施方案是聚合物，其中主链本身是多糖，例如乙酰透明质酸。例如，侧链可以是半乳甘露聚糖。一个具体实例涉及包含乙酰透明质酸单元的链，其上连接有用二异氰酸酯接头官能化的半乳甘露聚糖侧链。树枝状聚合物和梳形聚合物主链可以由双官能和更高官能的预聚物的聚合产物提供。例如，多糖侧链羟基的直链可以与异氰酸酯基封端的三醇聚合。这些结构可以提供高度交联的聚合物，该聚合物将迅速降解成低分子量成分并易于被身体清除。

例如，图2示出了分叉顺序200，其中聚合物主链202具有包括两个侧链206的3-臂结构204。3-臂结构204的每个臂的末端通过连接基团208连接到另一个3-臂结构204。侧链生物官能团210位于分叉结构的最终末端处，任选地与固相212连接。结构未按比例绘制。

树枝状大分子由于其缠结倾向和在植入环境中相对稳定的水凝胶的形成而特别受关注。参考图3，树枝状302和梳形304聚合物的混合物300是可能的，其中树枝状部分用作更易移动的梳形结构的支架。因此，树枝状部分可以主要地用抗粘连端基306封端并且梳形部分可以与固相308连接。或者，梳形部分可以是基于乙酰透明质酸的凝胶且树枝状部分是泊洛沙姆凝胶。已知包含乙酰透明质酸的聚合物充当组织支架，模仿其在活细胞外基质中的生物学功能。

另一种有用的主链结构是梳形聚合物，其包含许多从聚合物主链延伸的侧链。聚乙烯醇为梳形聚合物提供了特别有用的主链。聚乙烯醇的醇基可被酯化并经受碳二亚胺连接化学以提供侧链连接。

与生物功能末端基团连接的配体和连接基团

尽管本发明的主要目的是将生物功能固相连接到凝胶相，但凝胶相可以至少部分地用生物功能分子封端。例如，源自乳香属的提取物可以结合到水凝胶结构的末端，考虑其他植物提取物。有用的植物包括莰烯、樟脑、coneole和尤加利(衍生自桉树)、模绕酮酸(moronicacid)(衍生自开心果)和类似结构。

特别地，具有奇数个环的多环结构在本发明中是有用的。更具体地，感兴趣的是3或5个环的手性多环结构。5环结构包括β乳香酸、3O 乙酰基β乳香酸、11酮β乳香酸、3O 乙酰基11酮β乳香酸、11羟基β乳香酸、3O 乙酰氧基11甲氧基β乳香酸、3O 乙酰基11羟基β乳香酸、9,11脱氢β乳香酸、3O 乙酰基9,11脱氢β乳香酸、α乳香酸、3O 乙酰基α乳香酸、齐墩果酸、熊果酸、降香萜烯醇(Baurenol)、羽扇豆醇、11羟基α乳香酸、9,11脱氢α乳香酸、3O 乙酰基9,11脱氢α乳香酸、3羟基8,9,24,25四脱氢绿珊瑚酸、3O 乙酰基8,9,24,25四脱氢绿珊瑚酸和3氧代8,9,24,25四脱氢绿珊瑚酸。

凝胶相中的比率考虑因素

沿聚合物主链的亲水侧链的密度部分取决于侧链的分子量。本发明聚合物中亲水性单元比疏水性单元的总百分比为10-50％重量，优选约30％重量。

当确定亲水性单元比疏水性单元的适当比率时，一个相关的考虑因素是，当亲水性侧链未被细胞信号传导部分封端时，整个聚合物具有一些非细胞结合性质，并且优选在植入哺乳动物体内时在聚合物构建体周围结合一团水。500道尔顿或更低的相对高密度的亲水侧链可以提供与较低密度的较高分子量侧链相同程度的抗细胞粘附性。考虑到这些因素，本领域技术人员可以调节聚合物的分子量和密度。

束缚的生物功能固相的密度

本发明的侧链可任选地与固相键合，或在固相周围聚合。固相可以在其几何形状方面是细胞信号传导的。可以将化学配体添加到固相中以引发特定的细胞应答。诸如粘附肽或生长因子的配体可以共价或离子连接到固相或在其中混合。通过在配体与固相连接期间使用适当的化学计量控制，通过保护固相的一种或多种组分免于与配体反应，或通过这些方法的组合，可以获得确定分数的带配体固相。

聚合物混合物(固相和凝胶相二者)

梳形和树枝状聚合物可包含固相以及凝胶相。当乙酰透明质酸与梳形或树枝状聚合物形态连接时，细胞容易地附着并铺展在聚合物表面。因此，固相可以涂有这些结构。优选地，由于该固体，细胞增殖被延迟，通常在植入后延迟约14天，使得不促进组织粘连。生物体系中的粘附主要是对生物结构的显著破坏的急性反应。这种破坏与引发多种细胞应答的细胞因子的释放有关。鉴于凝胶体系被设计用于修复或矫正引起急性细胞应答的病症，因此需要下调该反应，特别是因为它倾向于与有组织的细胞修复和愈合相反。因此，需要与凝胶部分相缔合的第一缓和区间，其中受影响的组织表面在物理上是分开的，并且其中通常的细胞通信被破坏。该要求是非特异性的，通常粗物理屏障就足够了。然而，这剥夺了下面受损组织与组织形成相关的重要营养物和氧合作用。因此，本发明的目的是首先使用相对常规的凝胶方法来阻断，该凝胶方法与通过凝胶部分的降解以延迟方式释放或仅随后通过渗透组织遇到的固体方面相结合，从而促进愈合反应。

愈合的一个重要方面是血管生成，其提供用于修复的代谢能力。关于组织相互作用的该第二区间，聚合物植入物表面上的细胞铺展和增殖程度或在周围组织内引起这种反应的成分的释放可以通过在固相内混合相对疏水共聚物与强亲水性树枝状或梳形聚合物来控制。

凝胶内生物功能固相的尺寸和生物功能固相的空间密度由凝胶相的吸收速率决定。

本文所述的共聚物可以与不引起受控细胞应答的其他聚合物共混。在希望使用生物功能化共聚物来改性第二聚合物表面的应用中，可以处理聚合物以实现生物活性部分的隔离。

避免结晶状态

回到初始论题，其中凝胶体系为愈合过程提供次序并避免离液作用，重要的是考虑凝胶/生物体系作为整体的降解和再吸收过程。认识到需要某些临床上有用的功能，例如通过趋药性隔离或物理屏障阻断粘连形成；将体系视为整体非常重要。许多可吸收植入物通过形成许多颗粒而降解，其它可吸收物通过表面反应而降解，其中组织暴露表面的分子量降低并形成降解副产物的弥散云。理想的情况是，未实现任一结果。可生物降解的植入物优选在表面处或在体积上以离散的小分子量单位拆解。特别是，植入物的宏观外观不会改变，而是其体积减小。可以想象类似于硬糖果，其中糖从硬固体转变而没有扩散结构的外围边界。这种期望的效果也可以在体积上实现，其中植入物的形状不会明显改变，但是植入物的拉伸强度和分子量减小。然而，即使最初实现了这种期望的结果，也不希望植入物最终部分化(fractionate)。更希望拉伸强度降低并且最终产品处于凝胶样状态并且非常脆弱而没有部分化。

因此，固相不应有助于体内凝胶体系的最终部分化。更特别地，固相不应作为植入物分级的发源地。如果植入物最终应该部分化，则所得颗粒形成物的模量应该具有基本上低于组织模量的模量。有两种方法可以实现此目的。首先，固相转变成凝胶相，并且所得的凝胶相以与原始凝胶相类似的均匀方式再吸收。其次，固相成为愈合组织的结构要素。例如，凝胶内的固体原纤包含细胞组分，例如乙酰透明质酸，其中它们直接结合到组织结构中。在其他方面，固相由细胞摄取，为局部细胞提供定向刺激和营养物或化学优势。因此，固相可以被认为是有助于再生过程的营养物或化学补充剂。这种补充作用可包括在能量水平和氨基酸指导水平下的细胞信号传导。

考虑到上述情况，如果固相足够小，则通过释放固相来使植入物部分化不一定是不利的，特别是当以原始形式或降解形式的这种释放物刺激导致再生组织的减少的无序性的途径。

特别地，植入物的期望功能不是在组织之间产生边界，因为基本上人体是自由互通结构。导致纤维化包囊(尤其是没有血管的包囊)形成的过程产生与身体的正常免疫保护隔离的区域。临床上已经显示这样的区域是内源性感染的部位，有时在植入许多年后。

一般来说，体内的大型晶体结构是非生物学的。应避免导致形成原子密集的多面体分子结构的任何过程。这些结构可以是单独的，或包括宏观体积。然而，它们的密度和强烈内部结合(导致规则的几何形状)对细胞过程有抑制作用。它们被认为是外来的，并且引起强烈的异物反应，这产生了许多无血管组织包囊。这些包囊在其形成时是良性的，但长期存在问题，因为它们与活组织的保护性和恢复性过程无关。

在非晶形降解的情况下，通常这种再吸收模式是优选的，因为外围的低密度允许一定程度的细胞浸润。在降解的后期，该细胞浸润与低程度的炎症相关，主要是由于缺乏明确限定的植入物边界。虽然优选固相对受影响组织的有序再生有积极作用，但不存在该理想的情况下，则减少的异物反应和低水平的炎症活性比通常的植入物再吸收模式优选得多。

身体内的长期润滑剂

有许多临床应用，其中长期润滑剂特别是在关节表面上是有益的。遗憾的是，可植入凝胶无一是永久性的，无论包含可吸收或不可吸收的化学单元。身体基本上是自我维持的。不存在这样的生物学位点，在该生物学位点润滑物质在个体的生命中持续存在。期望超过再生性生物体系能力的长期合成材料是不现实的。最好的结果是恢复该部位的功能，并且在许多情况下，这需要减少炎症反应，在大多数情况下，炎症反应导致组织体积分离和恢复性过程的抑制。

然而，修复过程可能持续长时间，特别是在血液供应不足的情况下。例如，肌腱是高应力低代谢活性的典型实例。在这种情况下，肌腱实际上可能通过纤维化组织的增加而进一步受损，导致越来越痛苦的情况。

因此，提供可能超出器官部分的润滑剂以减少已经受损的生物组织的应激相关退化可能是有用的，但未必是生理的。在这些情况下，压力/应力可能在短时间内是极端的。需要减震器功能。例如，考虑一种凝胶相，该凝胶相用于提供润滑性和受损组织之间一定程度分离的目的，如果不分离，则受损组织会通过组织连接并进一步受损。在这种情况下，即使向凝胶构造中添加固体颗粒，不会有助于运动的最大自由度、其作为固体的功能，并且不容易从其设计的形状变形，使其成为减震器的理想选择。因此，在应力极端且局部并且正常凝胶将变薄至无效点的情况下，残留的固体颗粒部分将提供高模量保护层，其中表面不磨损或赋予其最大动能。在这种情况下，颗粒部分仅起辅助作用，它们不会有助于伤口修复，而是提供了防护装置，其中当力超过某一阈值时，它们防止可能导致进一步组织退化的触底行为。在凝胶在一个部分中快速再吸收的情况下，第二凝胶部分可以在较长持续时间具有小体积，并且主要用作颗粒之间的连接机制，其中在最后阶段仅保留连接了固相的不那么可再吸收凝胶的薄层，在大体积凝胶植入中未实现临床上有用的模量。

粘附凝胶体系

植入体内以获得特定功能的凝胶的主要脱位是重力坍塌的作用。简单地说，任何足够密的植入物的较低能量状态使植入物迁移到体内较低的高度。组织层之间存在的缺陷或空隙会加剧这种坍塌作用。在许多情况下，植入凝胶的坍塌导致凝胶移位到压力低的位置和基本上不需要凝胶的位置。此外，在凝胶汇集成大致球形体积的情况下，植入物可导致这样的区域，在该区域中微生物生长与正常细胞保护机制隔绝。因此，需要凝胶植入物以保持其形状，更重要的是粘附于外科医生指定的组织表面。

通过将凝胶构建体设计为优选的形状，可以在相当程度上避免重力坍塌。然而，该形状并不总是先验已知的，并且外科医生希望植入物呈现其所应用的组织的形状。在这种情况下，原位聚合凝胶构建体提供了若干优点。鉴于原位聚合产品的监管环境极具挑战性，其他途径在商业上更具可行性。

例如，已经考虑了粘膜粘附体系。它们为植入物提供良好的初始定位。然而，从长期来看，体内存在的流体与粘膜粘附功能所必需的范德华力平衡，并最终使粘膜粘附性无效。在许多情况下，短期粘附功能在临床上是有用的，并且本发明的许多多糖组合物满足了这种需要。

然而，需要一种不会被身体无效的植入物定位机制。在没有化学键合的情况下，这种方法构成高能表面，其沉淀蛋白变性，并因此使表面相对于组织永久定位。

通常，如前所述，蛋白质的变性不是期望的结果。然而，当它是表面特异性的并且体积有限时，其效用超过了缺点。为此，考虑生物世界，特别是超疏水表面是有益的。例如，在玫瑰花瓣的情况下，液滴固定在玫瑰花瓣表面上。这种作用，称为CassieWenzel作用依赖于花瓣表面的固体、球形几何形状的液体和用于定位液体/固体界面的空气之间的三相并置，通过纳米结构的手段。

在体内，我们没有三相，没有气体。然而，极性水和疏水性物质如油脂之间存在区别。在体内，存在大量分离的疏水和亲水域。这些物质的行为类似于气体和固体之间的关系。它们基本上不相互作用。因此，当结构并置在两个不反应介质(如固体/气体界面之间的水)之间时，结果可以是水的定位。在活组织的情况下，物质可以插入身体的亲水和疏水组分之间。该物质必须具有结构表面的分级，其中一些易于吸引亲水部分而另一些易于吸引疏水部分。因此，我们定义了CassieWenzel作用的液液类似物，其中基本几何形状保持不变。

本发明公开了一种新颖的组织粘连机制，类似于空气中的CassieWenzel作用，其中两种组分之间的表面能的差异产生了体内植入物的定位，其在体内不饱和。

另外，其中定位保持延长的时期，表面纹理可另外用作组织支架技术。因此，并非所有的固相表面都需要用于定位效果，其他表面要素或其他表面颗粒可以用于支架方面。

总之，有三种方法可原位定位凝胶：1)粘性，例如粘膜粘附，2)摩擦，与润滑相反，和3)原位聚合，其中在植入物和活组织之间形成粘合。

熵考虑因素

释放热量的任何体系都会增加该体系的熵。在体内，愈合过程在修复过程和破坏的细胞组分的降解中均释放出大量的热。医学科学中的挑战是在不增加熵的情况下增强愈合过程。

历史上，网增强的软组织修复的病例是有益的。最初，人们认为在体内放置拮抗性物质如聚丙烯，可以通过上调异物反应来增加伤口部位的能量耗散，从而增强愈合过程。虽然实现了增加的热输出和增加的细胞活性，但这些终点不会导致产品伤口愈合。

在由于植入物材料的拮抗性而发生致密包囊的情况下，至植入部位的血液供应被消除或严重缩减。结果，优先粘附到这样的高能位点的细菌繁殖，无论细菌是由于初始植入的还是来自内源的。

值得注意的是认识到，在这样的环境中，细菌计数太低而不能超过正常身体反应，正常身体反应在如此高能环境中超过它们。高表面能、坏死组织碎片和常规抗微生物细胞过程的抑制的组合导致高度无序的伤口修复，以及可能的全身性不良事件。

该临床经验已经产生了普遍接受的信念，即越少越好，并且当它们包含更少的材料时，旨在加强软组织缺陷的网状假体被有利地构建，导致现在普遍接受的面积密度标准。面积密度降低被认为是积极的，尽管这导致拉伸强度大大降低。因此，软组织增强假体的初始强度已经被更正常和有序修复的需求所取代。其原因是无序修复经常失败，因为它们不具有代谢可行性。这两个问题的共同点是避免密集的无血管组织，该组织保护植入物免受抗微生物过程的影响并且还防止组织部位的有序修复。

尽管本发明的凝胶最初并非旨在提供增强益处，但它们可以在较长时期内实现该结果。目前没有成功的组织替换物来修正组织缺陷。合成物经历包囊、收缩，并最终不对该影响区域提供支持。生物制剂迅速降解，并且在体内短暂使用期间仅提供最小的支持。事实上，这些方法在根本上被误导，因为它们寻求提供机械增强，而忽略了这种机械增强从根本上与正常组织恢复相反的事实。这些修复当然可见用于极端病例或正常愈合受损的个体。但很多时候，这些网状物被植入简单缝合修复缺陷就足够了的个体；并且在育龄妇女中尤其如此，其中再生过程自然地升高。

人们可以理解“少即是多”概念中的真理，如果这个概念意味着无机械支持即是多。从本质上讲，健康个体所需要的是对正常愈合的支持，而不是替代物。必然地，支持某个位点意味着存在于该位点处，并且当前凝胶技术的主要缺点之一是它们从需要支持的位点以重力方式迁移。该支持不是减小力或桥接组织层之一。该支持是纠正手术干预的非生物实例之一。虽然缺陷组织部位的实际治疗可能是有益的，但手术到达该部位会引发一系列细胞应答，这至少在短期内是有害的。例如，感染对于那些在不需要手术干预的情况下恢复活力的个体来说绝不是一个问题。类似地，在没有假体的情况下，组织重塑和外科植入物的球束在受伤组织中不会发生。这些观察结果表明，促进愈合对于机械增强软组织缺陷的患者更有益。

简而言之，目前没有方法可以取代正常组织修复的有效性。在考虑该观察结果时，正常组织修复与合成组织增强的区别是什么如果来看在任何修复中在最初受伤3个月后的组织部位，其中发生正常愈合和建立合成增强，通常的情况是，在正常愈合实例中组织的熵状态或有序外观总是大于在正常愈合实例中。这并不是说没有组织缺陷如此极端以至于可以通过正常过程修复的情况。因此，无论是主张最少手术干预还是其他，成功的主要标准不是修复方法有多强，而是修复的有序性，并且这得到了最近流行使用面密度减小的网所支持，尽管在正常修复机制不足的情况下这些网是不足的。

如果够资格的外科医生从不选择市场上可用的各种组织增强方法，则不足以不干扰正常的愈合过程。因此，除了需要阻止不利的组织层与组织层粘连之外，更需要促进和加速正常组织愈合机制。这些标准中最主要的是需要血液供应，因为没有血液供应，组织修复中不能使用代谢机制。事实上，在所有情况下，促进血液递送到一个区域的假体可能比关于软组织缺陷的最佳修复的任何其他治疗方法实现更多。临床上该行业已经关注于疼痛，并且毫不奇怪，因为所有合成干预在许多层面上以长期不足为代价提供短期机械益处。目前正在实现长期风险/收益。为了避免长期不良事件，必须最大地减少合成干预，即使这意味着在短期内损害组织修复，这基本上是目前流行的关于轻质网的程序。然而，仅仅降低离液作用本身并不是好处。

为了在临床上有用，植入物必须提供有序效果，而不是在设置相同事情方面，而是在为周围组织结构提供连续性方面。因此，在生物体系中建立顺序并不意味着简化或最小化可变性，它仅仅意味着匹配周围组织的维度方面。维度方面是组织中存在的分层结构的数量和范围，考虑到活细胞的能量和流体机械需求，并且在不破坏正常细胞修复过程的情况下阻止短期需求。对这些基本需求有明显的增强，其中许多目前正在研究中，因此我们在这大体上物理的一系列的考虑因素中包括了关于细胞化学信号传导的生物学考虑因素。

药物递送方面

在本发明的另一个方面，多相凝胶包含浓度为植入物重量的约5％至约50％的生物功能分子。如果分子是水溶性的，则该分子可以结合到凝胶部分中，如果不是水溶性的，则可以结合到固体部分中。凝胶相可以加载有赋形剂以控制药物从固相和凝胶相的释放。可用于本发明的赋形剂是生育酚异构体和/或其酯；生育三烯酚和/或其酯；苯甲醇；苯甲酸苄酯；那些具有低水溶性的聚(氧乙烯)二醇的二苯甲酸酯；二甲基砜；具有低水溶性的聚(氧丙烯)二醇；O-乙酰基柠檬酸与直链或支链脂肪醇的单/二/三酯；和液体和半固体聚碳酸酯低聚物。

本发明的生物功能剂选自镇痛药、麻醉药(anesthetics)、麻醉药(narcotics)、血管生成甾族化合物、抗炎甾族化合物、血管生成抑制剂、非甾族抗炎药、抗感染药、抗真菌药、抗疟药、抗结核药、抗病毒药、α雄激素激动剂、β肾上腺素能阻滞药、碳酸酐酶抑制剂、肥大细胞稳定剂、缩瞳药、前列腺素、抗组胺药、抗微管药、抗肿瘤药、抗凋亡药、醛糖还原酶抑制剂、抗高血压药、抗氧化剂、生长激素激动剂和拮抗剂、玻璃体切除剂、腺苷受体拮抗剂、腺苷脱氨酶抑制剂、糖基化拮抗剂、抗衰老肽、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢药、烷化剂、抗癌药、抗真菌药、癌基因激活抑制剂、端粒酶抑制剂、抗体或其部分、反义寡核苷酸、融合蛋白、促黄体激素释放激素激动剂、促性腺激素释放激素激动剂、酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子抑制剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、细胞毒素、IL2治疗剂、神经降压素拮抗剂、外周σ配体、内皮素ETA/受体拮抗剂、抗高血糖药、抗青光眼药、抗染色质修饰酶、胰岛素、胰高血糖素肽、肥胖管理剂、贫血治疗剂、呕吐治疗剂、neutropaenia治疗剂、肿瘤诱导的高钙血症治疗剂、血液抗凝剂、免疫抑制剂、组织修复剂、精神治疗剂、肉毒杆菌毒素(Botox,Allergan)和核酸如siRNA和RNA。

注射或植入或局部应用这些多相凝胶体系的人体或动物体的特定区域包括但不限于：心脏、脑、脊神经、脊柱、颅骨、颈部、头部、眼睛、耳部的听觉和平衡器官、鼻子、喉咙、皮肤、viscara、头发、肩膀、肘部、手、手腕、臀部、膝盖、脚踝、脚、牙齿、牙龈、肝脏、肾脏、胰腺、前列腺、睾丸、卵巢、胸腺、肾上腺、咽、喉、骨骼、骨髓、胃、肠、大小肠、膀胱、肺、乳房。

根据本发明的多相凝胶体系特别适用于提供活性剂的受控和持续释放，有效地获得至少与以下领域相关的所需局部或全身生理学或药理学效果：治疗癌性原发性肿瘤、慢性疼痛、关节炎、风湿病、激素缺乏症如糖尿病和侏儒症、免疫反应的改变如预防和治疗移植排斥和癌症治疗。

所述体系还适用于治疗HIV和HIV相关的机会性感染，如CMV、弓形虫病、卡氏肺孢子虫(pneumocystis carinii)和鸟-胞内分枝杆菌(mycobacterium aviumintercellular)。所述体系可用于在组织之间(特别是在通过外科干预改变的组织层之间)产生层，以引导或刺激愈合以及将通过形成粘连而受损的分开的相邻组织层。

制剂的其他用途包括，例如，用包含依普莫司或环孢菌素的制剂介导同种异体移植物排斥。可以使用包含例如阿霉素或小表皮生长因子的制剂将局部癌症治疗药递送至例如肾脏或肝脏。可以用包括非那司提的制剂治疗前列腺癌。心脏支架植入物、中枢神经体系植入物(例如，脊柱植入物)、整形外科植入物等可以用包括生长或分化因子、抗炎剂或抗生素的制剂包覆。特别地，已知具有抗微生物或愈合刺激性质的植物提取物是有用的。

用于本发明体系的合适类别的活性剂包括但不限于以下：肽和蛋白如环孢菌素、胰岛素、胰高血糖素样肽、生长激素、胰岛素相关生长因子、肉毒杆菌毒素和热休克蛋白；麻醉剂和止痛剂如利多卡因和相关化合物，以及苯并二氮卓和相关化合物；抗癌剂如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和相关化合物；抗炎剂如磷酸6-甘露糖；抗真菌剂如氟康唑和相关化合物；抗病毒剂如磷酸甲酸三钠(trisodium phosphomonoformate)、三氟胸苷、阿昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、DDI和AZT；细胞转运/迁移迫近剂(impending agent)如秋水仙碱、长春新碱、细胞松弛素B和相关化合物；抗青光眼药如β-阻滞剂：噻吗洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔；免疫反应调节剂如胞壁酰二肽和相关化合物；甾族化合物如地塞米松、泼尼松龙和相关化合物；和碳酸酐酶抑制剂。

还预期这些多相凝胶制剂可以是植入表面上的涂层，例如但不限于在下述物品上的那些涂层：导管、支架(心脏，CNS，泌尿等)、假体(人工关节、美容重构物等)、组织生长支架性织物或骨骼和牙齿，以提供多种治疗性质(例如但不限于抗感染、抗凝、抗炎、改善粘附、改善组织生长、改善生物相容性)。

这些表面可以来自多种材料，例如但不限于金属、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚(氧乙烯)、聚(氧丙烯)、纤维素、多肽、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯等。

本领域普通技术人员根据本说明书无需过多实验所确定的可以在本发明中使用的活性剂或活性成分包括但不限于：

镇痛药、麻醉药(Anesthetics)、麻醉药(Narcotics)，如对乙酰氨基酚；可乐定(Duraclon Roxane)及其盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；oxycodene(Percolone，Endo)及其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐；苯并二氮卓；苯并二氮卓拮抗剂、氟马西尼(Romazicon，Roche)；利多卡因；曲马多；卡马西平(Tegretol，Novartis)；哌替啶(Demerol，SanofiSynthelabo)及其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐；扎莱普隆(Sonata，WyethAyerst)；马来酸曲米帕明(Surmontil，WyethAyerst)；丁丙诺啡(Buprenex，Reckitt Benckiser)；纳布啡(N ubain，Endo)及其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐；pentazocain及其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐；芬太尼及其柠檬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐；丙氧芬及其盐酸盐和萘磺酸盐 (Darvocet，Eli Lilly & Co.)；氢吗啡酮 (Dilaudid，Abbott)及其盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；美沙酮(Dolophine，Roxane)及其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐；吗啡及其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐；左啡诺(Levodromoran，ICN)及其酒石酸盐、盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；氢可酮及其酒石酸氢盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐；

抗血管生成和/或抗炎甾族化合物如乙酸阿萘可他 (Retaane®, Alcon, Inc., FortWorth, Tex.)；四氢考的索；4,9(11)-孕二烯-17-α-21-二醇-3,20-二酮(Anecortave)及其21-乙酸盐；11-表皮质醇；17-α-羟孕酮；四氢脱氧皮醇；可的松；乙酸可的松；氢化可的松；乙酸氢化可的松；氟氢可的松；乙酸氟氢可的松；磷酸氟氢可的松；强的松；强的松龙；磷酸强的松龙钠；甲泼尼龙；乙酸甲泼尼龙；甲泼尼龙、琥珀酸钠；曲安西龙；曲安西龙-16,21-二乙酸酯；曲安西龙丙酮化物及其21-乙酸盐、21-二钠磷酸盐和21-半琥珀酸盐形式；苯曲安奈德；曲安奈德(hexamcinolone hexacetonide)；氟轻松和乙酸氟轻松；地塞米松及其21-乙酸盐、21-(3,3-二甲基丁酸盐)、21-磷酸二钠盐、21-二乙基氨基乙酸盐、21-异烟酸盐、21-二丙酸盐和21-棕榈酸盐形式；倍他米松及其21-乙酸盐、21-金刚烷酸盐、17-苯甲酸盐、17,21-二丙酸盐、17-戊酸盐和21-磷酸二钠盐；倍氯米松；二丙酸倍氯米松；二氟拉松；二乙酸二氟拉松；糠酸莫米松；和乙酰唑胺(Diamox® Lederle Parenterals, Inc.,Carolina, Puerto Rico;若干其他制造商)；21-去甲-5-β-孕烷3-α-17-α-20-三醇-3-乙酸盐；21-去甲--β-孕烷-3-α-17-α-20-三醇-3-磷酸盐；21-去甲-5-β-孕-17-20)烯-3-α-,16-二醇；21-去甲-5-β-孕烷-3-α-,17-β-,20-三醇；20-乙酰胺-21-去甲-5-β-孕烷3-α-,17-α-二醇-3-乙酸盐；3-β-乙酰氨基-5-β-孕烷-11-β-,17-α-,21-三醇-20-酮-21-乙酸盐；21-去甲-5-α-孕烷-3-α-17-β-20-三醇；21-α-甲基-β-孕烷-3-α-,11-β-17-α-21-四醇-20-酮-21-甲基醚；20-叠氮基-21-去甲-5-β-孕烷-3-α-,17-α-二醇；20-(乙氧甲酰甲基)-硫代-21-去甲-5-β-孕烷-3-α-.,17-α-二醇；20-(4-氟苯基)-硫代-21-去甲-5-β-孕烷-3-α-17α二醇；16-α-(2-羟乙基)-17-β-甲基-5-β-雄甾烷-3-α-,17-α-二醇；20-氰基-21-去甲-5-ω-孕烷-3-α-,17-α-二醇；17-α-甲基-5-β-雄甾烷-3-α-.,17-β-二醇；21-去甲-5-β-孕-17-(-20)烯-3-α-醇；21或5-β-孕-17(20)烯-3-α-醇-3-乙酸盐；21-去甲-5-孕-17(20)-烯-3-α-醇-16-乙酸3-乙酸盐；3-β-叠氮基-5-β-孕烷-11-β-,17-α-,21-三醇-20-酮-21-乙酸盐；5-β-孕烷-11-β-17-α-,21-三醇-20-酮；4-雄甾烯-3酮-17-β-甲酸；17-α-乙炔基5(10)雌烯17-β-醇3酮；和17-α-乙炔基1,3,5( 10)雌三烯3,17-β-二醇。

非甾族抗炎药如萘普生；双氯芬酸；塞来昔布；舒林酸；二氟尼柳；吡罗昔康；吲哚美辛；依托度酸；美洛昔康；布洛芬；酮洛芬；rflurbiprofen(Myriad)；甲灭；萘丁美酮；托美汀和前述各种钠盐；酮咯酸溴胺；酮咯酸溴甲胺氨丁三醇(Acular.RTM., Allergan,Inc.)；胆碱三水杨酸镁；罗非昔布；伐地考昔；罗美昔布；依托考昔；阿司匹林；水杨酸及其钠盐；水杨酸酯α，β，γ生育酚和生育三烯酚 (及其所有d，l和外消旋异构体)；乙酰水杨酸酯的甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯、仲丁酯、叔丁酯。

血管生成抑制剂如角鲨胺、乳酸角鲨胺(MSI1256F，Genaear)和姜黄素；血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂包括哌加他尼(Macugen，Eyetech/Pfizer)；贝伐单抗(Avastin，Genentech/generic)；Neovastat(Aeterna)；PTK 787(Schering/Novartis)；Angiozyme(RibozymeChiron)；AZD 6474(AstraZeneca)；IMC1C11(Imclone)；NM3(ILEX Oncology)；S6668(Sugen/Pharmacia)；CEP7055(Cephalon)；和CEP5214(Cephalon)；整合素拮抗剂如Vitaxin(Applied Molecular Evolution/Medimmune)；S 137(Pharmacia)；S247(Pharmacia)；ST 1646(Sigma Tau)；DPC A803350(Bristol Myers Squibb)；和oguanudines(3D Pharmaceuticals/generic)；基质金属蛋白酶抑制剂如prinomastat(AG3340，Pfizer/generic)，(ISV616，InSite Vision)，(TIMP3，NIH)；S3304(Shionogi)；BMS275291(Celltech/BristolMyers Squibb)；SC 77964(Pharmacia)；雷珠单抗(Lucentis，Genentech)；ABT 518(Abbott)；CV 247(Ivy Medical)；鲨鱼软骨提取物(Neovastat，Aeterna)；NX278LantiVEGF适配体(EyeTech)；2'O甲氧基乙基反义Craf癌基因抑制剂(ISIS13650)玻连蛋白和骨桥蛋白拮抗剂(3D Pharm)；combretstatin A4磷酸盐(CA4P，Oxigene)；fab片段.αV/β1整合素拮抗剂(Eos200Protein Design Labs)；αv/β3整合素拮抗剂(Abbott)；尿激酶纤溶酶原活化剂片段(A6，Angstrom Pharm.)；VEGF拮抗剂(AAVPEDF，Chiron)；kdr酪氨酸激酶抑制剂(EG3306，Ark Therapeutics)；细胞松弛素E(NIH)；激肽释放酶结合蛋白(Med. Univ. So. Carolina)；考布他汀类似物(MV540，Tulane)；色素上皮衍生的生长因子(Med. Univ. SC)；色素上皮衍生的生长因子(AdPEDF，GenVec/Diacrin)；纤溶酶原 (Med. Univ. SC)；雷帕霉素；细胞因子合成抑制剂/p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂(SB220025，GlaxoSmithKline)；血管内皮生长因子拮抗剂(SP( V5.2)C, Supratek)；血管内皮生长因子拮抗剂(SU10944，Sugen/Pfizer)；血管内皮生长因子拮抗剂。

抗感染药，如抗菌药包括氨曲南；头孢替坦及其二钠盐；劳拉卡；头孢西丁及其钠盐；头孢唑啉及其钠盐；头孢克洛；头孢布坦及其钠盐；头孢唑肟；头孢唑肟钠盐；头孢哌酮及其钠盐；头孢呋辛及其钠盐；头孢呋新乙酰氧乙酯；头孢丙烯；头孢他啶；头孢噻肟及其钠盐；塞弗络星；头孢他啶及其钠盐；头孢氨苄；头孢孟多酯钠；头孢吡肟及其盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；头孢地尼及其钠盐；头孢曲松及其钠盐；头孢克肟及其钠盐；头孢泊肟酯；美罗培南及其钠盐；亚胺培南及其钠盐；西司他丁及其钠盐；阿奇霉素；克拉霉素；地红霉素；红霉素和盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；乙基琥珀酸盐及其硬脂酸盐形式；克林霉素；克林霉素盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；林可霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；妥布霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；链霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；万古霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；新霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；磺胺二甲异噁唑；甲磺酸粘菌素及其钠盐；奎奴普丁；达福普汀；阿莫西林；氨苄青霉素及其钠盐；克拉维酸及其钠或钾盐；青霉素G；苄星青霉素G或普鲁卡因盐；青霉素G钠或钾盐；羧苄青霉素及其二钠或茚满二钠盐；哌拉西林及其钠盐；替卡西林及其二钠盐；舒巴坦及其钠盐；莫西沙星；环丙沙星；氧氟沙星；左氧氟沙星；诺氟沙星；加替沙星；甲磺酸曲伐沙星；甲磺酸阿曲氟沙星；甲氧苄啶；磺胺甲噁唑；去甲环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；多西环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；米诺环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；四环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；土霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；金霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；甲硝唑；利福平；氨苯砜；阿托伐醌；利福布丁；利奈唑胺；多粘菌素B及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；磺胺醋酰及其钠盐；米诺环素；和克拉霉素；

抗真菌药如两性霉素B；乙胺嘧啶；氟胞嘧啶；卡泊芬净乙酸盐；氟康唑；灰黄霉素；特比萘芬及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；酮康唑；micronazole；克霉唑；益康唑；环匹罗司；萘替芬；和伊曲康唑。

抗疟药如氯喹及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；羟氯喹及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；甲氟喹及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；阿托伐醌；氯胍及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐形式。

抗结核药如乙胺丁醇及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐形式；氨基水杨酸；异烟肼；吡嗪酰胺；乙硫异烟胺。

抗病毒药如安普那韦；干扰素αn3；干扰素α2b；干扰素αconl；猪干扰素 α2b；干扰素α2a；拉米夫定；齐多夫定；amadine(Symmetrel，Endo)及其盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；茚地那韦及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；更昔洛韦；更昔洛韦钠盐；泛昔洛韦；金刚乙胺及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；沙奎那韦；伐昔洛韦及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；锌酯配合物；和zin；乙酰丙酮酸盐或锌乙酰乙酸酯复合物。

抗HIV/AIDS药包括司他夫定、reverset (Pharmasset)、ACH126443 (Achillion)、MIV310 (Boehringer Ingelheim)、ZeritIR(d4tT) (BristolMeyers Squibb) Ziagen(GlaxoSmithKline)、Viroad (Glead)、hivid (Roche)、Emtriva (Gilead)、地拉夫定(Pfizer)、AG1549 (Pfizer)、DPC083 (BristolMyers Squibb)、NSC675451 (AdvancedLife Sciences)、IMC125 (Tibitec)、azidicarbonamide、GPGNH2 (Tripep)、immunitin(Colthurst)、cytolin (Cytodyn)、HRG21 (Virionyx)、MDX010 (Gilead)、TXUPAP (WayneHughes Inst)、proleukin (Chiron)、BAY 504798 (Bayer)、BG777 (Virocell)、Crixivan(Merck)、Fuzeon (HoffLaRoche)、WF10 (Oxo Chemie)、Ad5 Gag 疫苗(Merck)、APIAOO003和047 (Wyeth)、Remunex (Immune Response Corp.)、MVABN Nef (Bavarian Nordic)、GTUMultyHIV疫苗(FIT Biotech)。

胰岛素如Novolog (aspart)、Novolin R、Novolin N、Novolin L、Novolin 70/30、和Novolog 70/30 (Novo Nordisk)；Humalog (lispro) Humulin R、Humulin N、HumulinL、Humulin 50/50和70/30, 以及Humalog Mix 75/25和70/30 (Eli Lilly); Ultralente(Eli Lilly); Lantus (glargine, Aventis); 猪和牛胰岛素。

胰高血糖素样肽1(Glp1)和类似物(用于糖尿病治疗和食欲抑制、心脏保护)(参见Keiffer等，20 Endocr Rev., 876913 (1999))。Glp1受体刺激剂如exendin4、Exenatide和Exenatide LAR(Amylin Pharma)；Liraglutide(Novo Nordisk)；ZP10(Zealand Pharma)；Glp1白蛋白(Conjuchem)；和DppIV抑制剂(抑制酶对Glpl的攻击)如LAF237(Novartis)；MK0431(Merck)；BMS477188(BristolMyers Squibb)；和GSK23A(GlaxoSmithKlIine)；

α雄激素激动剂如酒石酸溴莫尼定；β肾上腺素能阻滞剂如倍他洛尔及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；左倍他洛尔及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；和马来酸噻吗洛尔。

碳酸酐酶抑制剂如布林佐胺；多佐胺及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；和双氯非那胺。

肥大细胞稳定剂如pemirolast及其钾盐；奈多罗米及其钠盐；色甘酸及其钠盐。

缩瞳剂(胆碱酯酶抑制剂)如地美溴铵。

前列腺素如比马前列素；曲伏前列素；和拉坦前列素。

抗组胺药如奥洛他定及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐形式；非索非那定及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；氮卓斯汀及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐形式；苯海拉明及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐形式；和异丙嗪及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐形式。

抗微管药如紫杉醇类包括紫杉醇(Taxol，BristolMyers Squibb)；长春新碱(Oncovin，Eli Lilly & Co.)及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐形式；长春碱(Velbe，Eli Lilly& Co.)及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；长春瑞滨(Novelbinr，Fabre/GSK)；秋水仙碱；多西他赛(Taxotere，Aventis)；109881(Aventis)；LIT 976(Aventis)；BMS 188797(BristolMyersSquibb)；BMS 184476(BristolMyers Squibb)；DJ 927(Daiichi)；DHA紫杉醇(Taxoprexin，Protarga)；埃坡霉素包括埃坡霉素B(EPO 906，Novartis/generic)；BMS 247550(BristolMyers Squibb)；BMS 310705(BristolMyers Squibb)；埃坡霉素D(KOS 862，Kosan/generic)；和ZK EPO(Schering AG)。

抗肿瘤药如多柔比星及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；伊达比星及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；柔红霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；放线菌素D；表柔比星及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；达卡巴嗪；普卡霉素；米托蒽醌(Novantrone，OSI Pharmaceuticals)及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；戊柔比星；阿糖胞苷；尼鲁米特；比卡鲁胺；氟他胺；阿那曲唑；依西美坦；托瑞米芬；弗隆；他莫昔芬和他莫昔芬柠檬酸盐；替莫唑胺(Temador)；吉西他滨及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；拓扑替康及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；长春新碱及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；脂质体长春新碱(OncoTCS，Inex Elan)；甲氨蝶呤和甲氨蝶呤钠盐；环磷酰胺；雌莫司汀磷酸钠；亮丙瑞林和乙酸亮丙瑞林；戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林；雌二醇；乙炔雌二醇；Menest酯化雌激素；倍美力缀合的雌激素；5-氟尿嘧啶；bortezamib(Velcade，Millenium Pharmaceuticals)。

抗凋亡药如desmethyldeprenyl(DES，RetinaPharma)。

醛糖还原酶抑制剂如GP1447(Grelan)；NZ314(乙二酰脲衍生物，Nippon Zoki)；SG210(Mitsubishi Pharma/Senju)；和SJA705(Senju)；

抗高血压药如坎地沙坦酯(Atacand/Biopress，Takeda/AstraZeneca/Abbott)；氯沙坦(Cozaar，Merck)；和赖诺普利(Zestril/Prinivil，Merck/AstraZeneca)。

抗氧化剂如苯磷硫胺(Albert Einstein Col. Med./WorWag Pharma)；抗坏血酸及其酯；生育酚异构体及其酯；和雷索司特(IRFI005，Biomedica Foscama)；

生长激素拮抗剂如奥曲肽(Sandostatin，Novartis)；和培维索孟(Somavert，Pfizer/Genentech)；玻璃体切除术药(Vitrectomy Agent)如透明质酸酶(Vitrase, ISTA Pharm./Allergan)；

腺苷受体拮抗剂如A2B腺苷受体拮抗剂(754，Adenosine Therapeutics)；

腺苷脱氨酶抑制剂如喷司他汀(Nipent，Supergen)；

糖基化拮抗剂如吡哆胺(Pyridorin，Biostratum)；

抗衰老肽，如AlaGluAspGly (Epitalon, St Petersburg Inst. Bioreg.和Geron)。

拓扑异构酶抑制剂如多柔比星(Adriamycin/Caelyx, Pharmacia/generics)；柔红霉素(DaunoXome，Gilead/generics)；依托泊苷(Vepecid/Etopophos，BristolMyersSquibb/generics)；idarubicin(Idamycin，Pharmacia)；伊立替康(Camptosar，Pharmacia)；拓扑替康(Hycamtin，GlaxoSmithKline)；表柔比星(Ellence，Phamacia)；和雷替曲塞(Tomudex，AstraZeneca)。

抗代谢药如氨甲喋呤(generic)及其钠盐；5-氟尿嘧啶(Adrucil，ICNPharmacia)；阿糖胞苷(Cytosar，Pharmacia/generic)；氟达拉滨(Fludara，Schering)及其与酸形成的盐；吉西他滨(Gemsar，Eli Lilly & Co.)；卡培他滨(Xeloda，Roche)；和紫苏醇(POH，Endorex)。

烷基化剂，如苯丁酸氮芥(Leukeran，GlaxoSmithKline)；环磷酰胺(Cytoxan，Pharmacia/BristolMeyers Squibb)；methchlorethanine(generic)；顺铂(Platinal，Pharmacia/BristolMeyers Squibb)；卡铂(Paraplatin，BristolMyers Squibb)；temozolominde(Temodar)和奥沙利铂(SanofiSynthelabs)。

抗雄激素如氟他胺(Eulexin，AstraZeneca)；尼鲁米特(Anandron，Aventis)；比卡鲁胺(Casodex，AstraZeneca)。

抗雌激素如他莫昔芬(Nolvadex, AstraZeneca)；toremofine (Fareston，Orion/Shire)；Faslodex (AstraZeneca)；arzoxifene(Eli Lilly & Co.)；Arimidex(AstraZeneca)；来曲唑(Femera，Novartis)；Lentaron(Novartis)；Aromasin(Pharmacia)；Zoladex(AstraZeneca)；lasoxifene(CP366,156，Pfizer)；ERA92(Ligand/Wyeth)；DCP 974(DuPont/Bristol Myers Squibb)；ZK 235253(Shering AG)；ZK191 1703(Shering AG)；和ZK 23021 1(Shering AG)；

癌基因激活抑制剂，包括例如BcrAb1激酶抑制剂如格列卫(诺华)；Her2抑制剂如曲妥珠单抗(Herceptin，Genentech)；MDX 210(Medarex)；E1A (Targeted Genetics)；ME103(Pharmexa)；2C4(Genentech)；C11033(Pfizer)；PKI 166(Novartis)；GW572016(GlaxoSmithKIine)和ME104(Pharmexa)；EGFr抑制剂如Erbitux(Imclone/BristolMyersSquibb/Merck KgaA)；EGFr酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼(Iressa ZD 1839，AstraZeneca)；西妥昔单抗(Erbitux，Imclone/BMS/Merck KGaA)；厄洛替尼(特罗凯，OSIPharmaceutical/Genentech/Roche)ABXEGF(Abgenix)；C11033(Pfizer)；EMD 72000(MerckKgaA)；GW572016(GlaxoSmithKline)；EKB 569(Wyeth)；PKI 166(Novartis)；和BIBX 1382(Boehringer Ingleheim)；法尼基转移酶抑制剂如tipifamib(Zarnestra，Johnson＆Johnson)；ionafarnib(Sarasar，ScheringPlough) BMS214,662(BristolMyers Squibb)；AZ3409(AstraZeneca)；CP609,754(OSI Pharmaceuticals)；CP663,427(OSIPharmaceuticals/Pfizer)；Arglabin(NuOncology)；RPR130401(Aventis)；A 176120(Abbott)；BIM 46228(Biomeasure)；LB 42708(LG Chem)；LB 42909(LG Chem)；PD 169451(Pfizer)；和SCH226374(ScheringPlough)；Bcl2抑制剂如BCLX(Isis)；ODN 2009(Novartis)；GX 011(Gemin X)；和TAS 301(Taiho)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如flavopiridol(generic, Aventis)；CYC202(Cyciacel)；BMS 387032(BristolMyersSquibb)；BMS 239091(BristolMyers Squibb)；BMS 250904(BristolMyers Squibb)；CGP79807(Novartis)；NP102(Nicholas Piramal)；和NU 6102(AstraZeneca)；蛋白激酶C抑制剂如Affinitac (Isis, Eli Lilly & Co.)；midostaurin(PKC 412，Novartis/generic)；苔藓抑素(NCI/GPC Biotech/generic)；KW 2401(NCI/Kyowa Hakko)；LY 317615(EliLilly & Co.)；哌立福辛(ASTA Medica/Baxter/generic)；和SPC 100840(Sphinx)；

端粒酶抑制剂如GRN163(Geron/Kyowa Hakko)和G4T 405(Aventis)；抗体疗法包括赫赛汀(Genentech/Roche)；MDXH210(Medarex)；SGN 15(Seattle Genetics)；H11(Viventia)；Therex(Antisoma)；rituximan(Rituxan，Genentech)；Campath(ILEXOncology/Millennium/Shering)；Mylotarg(Celltech Wyeth)；Zevalin(IDECPharmaceuticals/Schering)；托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixa/SmithKlineBeecham/Coulter)；epratuzumab(Lymphocide，Immunomedics/Amgen)；Oncolym(Techniclone/Schering AG)；Mab Hu1 D10抗体(Protein Design Laboratories)；ABXEGF(Abgenix)；infleximab(Remicade. RTM.，Centocor)和etanercept(Enbrel，WyethAyerst)。

抗心律失常药如蒽林；维生素D3；环孢素；甲氨蝶呤；依曲替酯，水杨酸；异维A酸；和皮质类固醇；抗癫痫药如维甲酸；过氧化苯甲酰；sulfurresorcinol；壬二酸；clendamycin；红霉素；异维A酸；四环素；米诺环素；抗皮肤寄生虫剂如氯菊酯和噻苯达唑；秃头症治疗药如米诺地尔和非那雄胺；避孕药，如甲羟孕酮；norgestimol；去氧孕烯；左炔诺孕酮；炔诺酮；炔诺酮；诺醇；和乙炔雌二醇；DNA烷基转移酶激动剂包括替莫唑胺；金属蛋白酶抑制剂如marimastat；用于管理皱纹、膀胱、前列腺和盆底疾病的药剂(如肉毒杆菌毒素)；用于管理子宫肌瘤的药剂，如吡非尼酮、人干扰素、GnRH拮抗剂、Redoxifene、雌激素受体调节剂；转铁蛋白激动剂包括TransMID(Xenova Biomedix)；TfCRM107(KS Biomedix)；白细胞介素13受体激动剂如IL13PE38QQR(Neopharm)；核酸如小干扰RNA(siRNA)或RNA干扰素(RNAi)，特别是例如干扰VEGF表达的siRNA；和心理治疗药包括抗焦虑药物如氯氮卓；地西泮；chlorazepate；氟西泮；哈拉西；普拉西泮；clorazepam；quarzepam；阿普唑仑；劳拉西泮；orazepam；替马西泮；和三唑仑；和抗精神病药物，如氯丙嗪；硫利达嗪；美索达；trifluorperazine；氟奋乃静；洛沙平；吗啉吲酮；替沃噻吨；氟哌啶醇；匹莫齐特；和氯氮平。

在凝胶中形成固相的考虑因素

在预凝胶液态聚合成凝胶态期间，可以将固相加入到形成的凝胶中或固定在凝胶中。可以在凝胶内形成固相。本发明提供了一种基于合成聚合物和/或生物聚合物生产固体材料的新方法，其中合成聚合物和/或生物聚合物任选地与添加剂一起溶解或分散在离子液体中，合成聚合物和/或生物聚合物通过使所得溶液或分散体与另外的液体或凝胶接触而再生为固体，所述另外的液体或凝胶可与离子液体混溶但不能溶解固体合成聚合物和/或生物聚合物，并使来自合成聚合物和/或生物聚合物的所得再生固体不含离子液体和另外的液体，这产生基于合成聚合物和/或生物聚合物的固体材料。

因此，用于在凝胶中生产固体材料的本发明方法具有以下方法步骤：(1)使至少一种固体聚合物和/或生物聚合物(A)或至少一种合成聚合物和/或生物聚合物(A)和至少一种添加剂(B)溶解在至少一种基本上或完全无水的离液液体(C)中，(2)使在方法步骤(1)中得到的溶液或分散体(AC)或(ABC)与凝胶(G)接触，凝胶(G)可与离液液体(C)混溶，但其中至少所述合成聚合物和/或生物聚合物(A)基本上或完全不溶，这导致固相(P)和凝胶相(G)，固相(P)包含固体合成聚合物和/或生物聚合物(A)、离液液体(C)和凝胶(G)和如果合适的话所述至少一种添加剂(B)或由固体合成聚合物和/或生物聚合物(A)、离液液体(C)和凝胶(G)和如果合适的话所述至少一种添加剂(B)组成，凝胶相(G)包含离液液体(C)和凝胶(G)或由离液液体(C)和凝胶(G)组成，(3)从相(G)中除去离液液体(C)，这导致基于合成聚合物和/或生物聚合物(A)的多相凝胶(PG)，(5)用液体(W)浸渍多相凝胶(PG)，液体(W)可与离液液体(C)和凝胶(G)二者混溶，但其中至少所述合成聚合物和生物聚合物(A)基本上或完全不溶，和(6)通过蒸发从多相凝胶(PG)中除去这两种液体(C)和(W)。

固体材料可具有各种不同的三维形式、尺寸和形态。例如，它们可以是粉状的，在这种情况下，粉末颗粒可以具有平板、球、滴、棒、圆柱、针、薄片形式或为不规则形状的颗粒，尤其是颗粒和环面。这些主体可以或多或少地密实或高度多孔，并且可以具有高内表面积。

其粒径可以广泛变化。它可以在几纳米到1毫米的范围内。粒度分布可以是单峰的或多峰的，并且范围从非常宽到非常窄，优选非常窄的分布。

然而，固体材料也可以是宏观颗粒，即最大直径> 1mm的颗粒。它们具有与粉末颗粒基本相同的形式。

另外，固体材料可以具有纤维形式。这些纤维可以具有不同的长度，例如从约5mm到高度缠结和不同的厚度，例如1微米至1mm。

固体材料也可以作为薄膜提供。这些薄膜可以具有不同的厚度，例如在500nm和1mm之间。薄膜可以是基本上致密的、纳米多孔的、微孔的、大孔的或海绵形式的。薄膜优选基本上是致密的。

特别地，固体材料是粉末。粉末颗粒优选具有在100微米至3毫米，优选200微米至2.5毫米，特别是300微米至2毫米的平均粒度，通过在重力场中沉降测量。

对于根据本发明的方法的性能，基本上所有合成聚合物和/或生物聚合物(A)都是合适的，条件是它们可溶于所述离液液体(C)之一并且不溶于凝胶(G)和液体(W)中。就方法而言，第一方法步骤中的溶解没有特别的特征，并且可以借助于常规和已知的混合单元进行，例如搅拌罐、Ultraturrax、在线溶解器、均质化单元如均化喷嘴、捏合机或挤出机，以连续或间歇模式。

在第一方法步骤获得的溶液或分散体(AC)或(ABC)中的聚合物(A)的含量同样可以广泛变化。通常，含量的上限在各个情况下是固定的，因为所讨论的溶液或分散体(AC)或(ABC)的粘度不能变得太高而不再能被加工。含量优选为0.1至50重量％，更优选0.25至30重量％，特别是0.5至20重量％，在每种情况下基于(AC)或(ABC)。

在根据本发明的方法中的稍后，在第二方法步骤中，使在第一方法步骤中获得的溶液或分散体(AC)或(ABC)与凝胶(G)接触。凝胶(G)可与上述离液液体(C)混溶，优选没有混溶度间隙，即以任何定量比率。相反，聚合物(A)基本上或完全不溶于(G)。存在的任何添加剂(B)可溶于或不溶于(G)。

所用的离液液体(C)优选为丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、二乙二醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-丙氧基乙醇和/或2-丁氧基乙醇，所用的腈优选为乙腈和/或丙腈，所用的醚优选为二乙醚、二丙醚、四氢呋喃和/或二噁烷，所用的酮优选为丙酮和/或甲基乙基酮，所用的醛优选为乙醛和/或丙醛，所用的亚砜优选为二甲基亚砜，并且所用的酰胺优选为二甲基甲酰胺、乙酰胺和/或六甲基磷酰胺。

特别优选使用已经具有相对高的蒸气压或低于100℃沸点的强质子和非质子极性有机液体作为液体(C)。

非常特别优选使用乙醇和/或水作为液体(W)，尤其是水。

溶液或分散体(AC)或(ABC)可以以不同方式与凝胶(G)接触，例如通过将溶液或分散体(AC)或(ABC)倾倒、滴加或挤出到凝胶(G)中，或者使其以薄膜形式与凝胶(G)接触。这可以连续进行或以间歇模式进行。溶液或分散体(AC)或(ABC)与凝胶(G)的定量比可以根据具体情况而变化很大。重要的是选择定量比使得聚合物(A)定量地沉淀或再生。因此，本领域技术人员可以根据他或她的一般技术知识如果合适的话借助于一些基本测试容易地确定所需的定量比率。

进行第二方法步骤的温度同样可以广泛地变化。该温度主要由凝胶(G)处于流体样状态的温度范围指导。溶液或分散体(AC)或(ABC)在与(G)接触时也不应具有过高的温度，因为否则结果可能是凝胶(G)或聚合物(A)的突然蒸发和/或分解。第二方法步骤优选同样在0至100℃，更优选10至70℃，特别优选15至50℃，特别是20至30℃的温度下进行。在第二方法步骤中，结果是固相并且还有液相(W)，所述固相包含固体聚合物(A)、离液液体(C)和凝胶(G)以及合适的话所述至少一种添加剂(B)或由固体聚合物(A)、离液液体(C)和凝胶(G)以及合适的话至少一种添加剂(B)组成的液相组成，所述液相(W)包含离液液体(C)和凝胶(G)或由离液液体(C)和凝胶(G)组成。

在根据本发明的方法中的稍后，在第四方法步骤中，借助于液体(W)从相(PG)中除去离液液体(C)，这导致基于聚合物(A)的凝胶(PG)。优选通过用液体(W)洗涤至少一次来提取相(W)来去除离液液体(C)，然后从相(PG)中除去洗涤液(W)。这可以通过采用上述连续或间歇方法来完成。优选继续洗涤和除去，直到在凝胶(PG)和/或洗涤液(W)中不再能检测到离液液体(C)。

优选地，第四方法步骤在所得凝胶(PG)不被热损伤、更特别地不会快速老化的温度下进行。优选使用0至100℃，更优选10至70℃，特别优选15至50℃，特别是20至30℃的温度。所得凝胶(PG)优选已经基本上具有适当的三维形式，如基于待由其制备的聚合物(A)的固体材料。

在根据本发明的方法中的稍后，在第五方法步骤中，用液体(W)处理凝胶(PG)，液体(W)可与离液液体(C)并与凝胶(G)混溶，但其中至少聚合物(A)基本上或完全不溶。

例如，当使用水作为液体(W)时(根据本发明这是特别优选的)，可以使用所有上述具有比水更高的蒸气压或在标准压力下沸点低于100℃的所有上述强质子和非质子极性有机液体。

在根据本发明的方法中的稍后，在第六方法步骤中，通过蒸发或分馏从凝胶(PG)中除去这两种液体(C)和(W)。优选在温和条件下在标准压力或50至100kPa之间的轻微减压下相对缓慢地分馏。优选使用20至50℃的温度。更具体地，分馏在室温和标准压力下进行。

除了第六方法步骤之外，可以在大于100kPa的压力下进行根据本发明的方法的至少一个方法步骤。优选总体上在标准压力下进行根据本发明的方法。由于固相的尺寸的精确可调节性，所得的基于合成聚合物和/或生物聚合物(A)尤其是可吸收的聚氨酯(A)的固体材料，可以工艺特定方式以安全和可靠的方式连接，以得到更复杂的三维模制品。

借助于上述添加剂(B)，所得的基于合成聚合物和/或生物聚合物尤其是基于可吸收的聚氨酯(A)的固体材料，可以各种不同的方式进行改性以用于本发明的用途。在根据本发明的方法的帮助下制备的固体材料的聚合物(A)基质中，添加剂(B)可以或多或少的均匀分布存在。例如，当纤维添加剂(B)具有不均匀分布时，可能是有利的，以便以所需方式改变机械性能。催化活性添加剂(B)的情况类似，聚合物(A)基质中的可接近性可通过不均匀分布得到改善。然而，在许多情况下，聚合物(A)基质中非常显著均匀的分布是有利的，例如当使用增塑添加剂(B)时。

添加剂(B)可以或多或少固定的方式与在根据本发明的方法的帮助下制备的固体材料的聚合物(A)基质结合。例如，特别是聚合物或颗粒添加剂(B)可以永久地结合到聚合物(A)基质上。相反，特别是在低分子量添加剂(B)的情况下，当它们不与聚合物(A)基质永久结合而是以缓释或控释的方式再次释放时，可能是有利的。

因此，在本发明用途的上下文中，基于合成聚合物和/或生物聚合物(A)并且基于多糖(G)并且在本发明方法中生产的多相凝胶可以有利地用于各种不同的技术领域中。例如，它们可用于合成和分析化学、生物化学和基因技术、生物学、药理学、医学诊断学、化妆品、天然气和矿物油提取技术、工艺技术、造纸技术、包装技术、电气工程、磁技术、通信技术、广播技术、农业技术、航空航天技术和纺织技术、以及建筑、陆海运输和机械工程，特别是作为建筑材料、绝缘材料、织物、吸收剂、吸附剂、膜、分离材料、屏障层、控释材料、催化剂、培养基、催化剂，以及着色、荧光、磷光、导电、磁性、微波吸收和阻燃材料，或用于其制备。

实施例

以下是用于说明本发明的方法和多相体系的实施例。除非另有说明，否则以下实施例的组分可从SigmaAldrich获得。在某些情况下，使用当量重量而不是克数。当使用当量重量时，相对于官能团定义当量，官能团例如羟基、异氰酸酯基、胺基等。对于聚合物凝胶合成领域的技术人员来说，相关的官能团应该是显而易见的。当使用“当量”一词时，它意味着当量重量。

固相和凝胶相的连接

如上所述，固相可以机械地插入现有的凝胶相中，凝胶态可以在固相分布周围形成，固相可以在现有的凝胶态内形成，或者在这些情况的任一种中固相和凝胶相以化学方式相互作用形成键。

固相和凝胶相通常表征为具有侧羟基。当获得所需的固相和凝胶相分布以形成多相凝胶时，可以通过添加交联剂(例如二异氰酸酯)来固定这种分布状态。

或者，固相或凝胶相可具有过量的末端NCO基团，使得当具有末端羟基的凝胶或固相之一被引入具有末端异氰酸酯基团的状态时，发生自发聚合。通过加入本领域已知的催化剂可以增强这种聚合反应。发生的聚合是局部的，并且受限于在凝胶相分子和固相分子之间形成的键。在这种情况下，优选固相的分布充分扩散，使得不发生扩链或固相结构之间的聚合，除非需要更复杂的固相几何形状。

宏观交联的形式可以实现对整个多相凝胶体系的任何程度的约束。例如，连接可以严格地局限在离散的固相和凝胶域之间。或者，并且特别是，在可溶性富含羟基的单体在凝胶基质中扩散时，可发生扩链，特别是如果异氰酸酯官能团未定位于凝胶相或固相。如果富含羟基的单体待在固态相对于凝胶态的最终固定中使用，则通过使用合适的极性溶剂如水将任何未反应的单体洗掉。重要的是，所得多相凝胶体系具有内聚性。特别地，不应存在不旨在提供生物功能方面的游离小分子成分。相反，不将凝胶相固定到固相上，优选地，改变旨在释放到哺乳动物体内的分子生物功能组分的官能团或分布机制。

实施例1

固相A

在3颈烧瓶中放入400g PLADiol (Mn = 1000)和200g Terathane 2000(Invista，Wichita，KS)。加入过量甲苯，温和加热混合物以除去甲苯，得到20％w/w的溶液。冷却至室温后，加入650g异佛尔酮二异氰酸酯并在干燥氮气下混合。然后向混合物中加入5g二月桂酸二丁基锡(DBTL)并将混合物加热至75℃。5小时后，加入128.7g 1,4-丁二醇，用甲苯稀释反应混合物，使所有组分的浓度约为15％。随后，将温度升至80℃。10小时后，将混合物冷却至室温。在真空下除去甲苯，直至获得透明的固体聚氨酯。

实施例2

固相B

在3颈烧瓶中放入400g PLADiol(Mn = 1000)和400g聚乙二醇(Mn = 2000)。加入过量甲苯，温和加热混合物以除去甲苯，得到20％w/w的溶液。冷却至室温后，加入650g异佛尔酮二异氰酸酯并在干燥氮气下混合。然后向混合物中加入5g二月桂酸二丁基锡(DBTL)，将混合物加热至75℃。5小时后，加入128.5g 1,4-丁二醇，用甲苯稀释反应混合物，使所有组分的浓度约为15％。随后，温度升至80℃。10小时后，将混合物冷却至室温。在真空下除去甲苯，直至获得透明的固体聚氨酯。

实施例3

固相C

在3颈烧瓶中放入200g PLADiol(Mn = 2000)、200g聚己内酯(Mn = 2000)和400g聚乙二醇(Mn = 2000)。加入过量甲苯，温和加热混合物以除去甲苯，得到20％w/w的溶液。冷却至室温后，加入505g异佛尔酮二异氰酸酯并在干燥氮气下混合。然后向混合物中加入7g二月桂酸二丁基锡(DBTL)并将混合物加热至75℃。5小时后，加入128.5g 1,4-丁二醇，并用甲苯稀释反应混合物，使所有组分的浓度约为15％。随后，将温度升至80℃。10小时后，将混合物冷却至室温。在真空下除去甲苯，直至获得透明的固体聚氨酯。

实施例4

固相D

在球形烧瓶中将Pluronic 31R1(分子量3250)(BASF，Mt.Olive，NJ)在85℃下真空干燥持续12小时，获得的最终水含量低于300ppm。将1当量的Pluronic 31R1加入0.2当量(l)丙交酯和0.18克催化剂(己酸二乙基锡)(0.43％)中。反应在密封烧瓶中、在干燥的氮气饱和气氛下、在145℃下进行2.5小时。向上述合成中加入2当量的甲苯二异氰酸酯，并在60℃下反应8小时。向该结果中加入0.5当量的生物功能分子例如乳香提取物，并在75℃下反应8小时。

实施例5

固相E

将聚乙二醇(分子量3000)在85℃下真空干燥过夜。此后，将PEG冷却至室温，并用干燥氮气封盖产物。将1当量的PEG加入0.2当量(1)丙交酯和0.18克催化剂(己酸二乙基锡)中。将PEG和丙交酯的混合物在流动的氮气和140℃下置于油浴中并混合3小时。向上述合成中加入2当量的甲苯二异氰酸酯，并在60℃下反应8小时。向该结果中加入0.5当量的生物功能分子，例如乳香提取物，并在75℃下反应8小时。

实施例6

固相F

在装有搅拌棒的反应器中，在氮气下放入2摩尔二异氰酸酯。将体积加热至60℃并缓慢加入1摩尔泊洛沙姆二醇。所述泊洛沙姆应以足够慢的速度加入，使体积温度不超过65℃。如果泊洛沙姆在60℃时是固体，则可以使用溶剂。当所有泊洛沙姆已加入反应体积时，混合物应反应直至异氰酸酯含量对应于每个泊洛沙姆分子两个可用NCO基团。缓慢加入泊洛沙姆确保每个泊洛沙姆分子用两个二异氰酸酯分子封端，因为大部分反应在过量的二异氰酸酯中进行，并且泊洛沙姆的扩链不太可能。如果防止扩链是重要的，则可以使用大量过量的二异氰酸酯，并且在反应终止时蒸发过量的二异氰酸酯。一旦如上所述制备泊洛沙姆二异氰酸酯，则可在氮气下将1摩尔加载到加热至85℃的反应器中，并且缓慢加入2摩尔的二丙交酯(A)或更通常是酯，并且如前所述防止过度放热。向该结果中加入0.5当量的生物功能分子，例如乳香提取物，并在75℃下反应8小时。

实施例7

凝胶相A

虽然环氧乙烷(B)和环氧丙烷(C)的许多不同组合的泊洛沙姆是可商购的，但是用单体环氧乙烷和环氧丙烷构建这些链存在实际限制。通过用单体二异氰酸酯(D)(例如DBD或DCD)作为原料提供更好的控制。通过在加成单体与二异氰酸酯端封端链之间形成氨基甲酸酯键，可以向这些中以任何组合任意加入B或C。通过用单体扩链的逐步顺序和随后用二异氰酸酯封端，可以获得B和C的组合。一个缺点是所得聚合物比通过环氧乙烷和环氧丙烷的直接聚合获得的链更疏水。然而，在大多数情况下，通过使用较少的丙二醇可以弥补该缺点。

通过引入三醇(T)并用二异氰酸酯将该三醇与泊洛沙姆链连接，可以构建多臂聚合物而无需交联。例如，将泊洛沙姆链引入反应器中并用二异氰酸酯封端。然后使得到的泊洛沙姆二异氰酸酯与低分子量三醇如三羟甲基丙烷反应。结果是泊洛沙姆三异氰酸酯，其随后可以与酯(A)反应。优选地，酯是聚乳酸。这产生凝胶预聚物。凝胶可以通过加水和剧烈搅拌来制备。可以制备包含高达95％水的凝胶。

实施例8

凝胶相B

实施例7的预聚物，其中聚乳酸被乙酰透明质酸钠替代。凝胶可以通过加水和剧烈搅拌来制备。可以制备包含高达95％水的凝胶。

实施例9

凝胶相C

实施例7的预聚物，其中聚乳酸被任何上述固相替代

实施例10

将乙酰透明质酸添加到凝胶预聚物中的方法

乙酰透明质酸包含C₁₄H₂₁NO₁₁的重复链段，各自包含5个羟基(OH)。为了形成乙酰透明质酸的二异氰酸酯，可以使大于OH摩尔数的量的包含2摩尔NCO的二异氰酸酯反应。因此，对于每分子包含1个C₁₄H₂₁NO₁₁单元的乙酰透明质酸，如果与7摩尔二异氰酸酯反应则用1摩尔乙酰透明质酸分子。反应在有机溶剂中进行，其中乙酰透明质酸被氨改变，使其可溶于有机溶剂，例如四氢呋喃。加入少量锡催化剂以促进乙酰透明质酸的羟基与二异氰酸酯的异氰酸酯基之间形成氨基甲酸酯键。为了阻止扩链，乙酰透明质酸首先溶解在有机溶剂中并放在一边。向反应器中加入催化剂和二异氰酸酯并加热至80℃。将乙酰透明质酸溶液缓慢加入反应器中并监测放热。当放热消退时，指示完全反应。或者，可以在每个步骤中测量％NCO以验证乙酰透明质酸上的所有羟基用异氰酸酯封端。当将所有乙酰透明质酸加入反应器中时，进行反应直至达到所需的％NCO。通常通过二丁胺滴定测量％NCO。当测得每摩尔产物分子2摩尔NCO时，反应完成。理想地，每个产物分子仅有1个C₁₄H₂₁NO₁₁单元。但是，在其他应用中，每个产物分子包含一系列C₁₄H₂₁NO₁₁单元的产物分子谱是期望的。通过调节所用NCO的量可以获得所需的多分散性，并用GPC和％NCO测量结果进行验证。

在任何一种反应中，产物分子的分子量的分散性将围绕所需的平均值为高斯分布。通过混合多个反应的反应产物可以获得多峰分布。通过调节反应混合物中OH基团与异氰酸酯基团的比率可以合成具有更高异氰酸酯官能度的乙酰透明质酸异氰酸酯。

实施例11

凝胶相D

在该实施例中，使用蓖麻油衍生的(castorderived)羟基封端的蓖麻油酸酯衍生物作为三醇。在室温(22℃)下将1当量的polycin T400 (141g)与2当量的甲苯二异氰酸酯(174g)混合。以100转/分钟的速度搅拌混合物并监测温度。混合物将通过放热反应开始加热，并且不向反应器施加热量，直到反应器中的温度停止升高。然后混合物温度应以每0.5小时5℃的增量增加，直至混合物达到60℃。反应应当继续进行直至％NCO = 13.3％。当混合物中的每个羟基与NCO基团反应时，达到目标％NCO。理想地，结果是用两种二异氰酸酯封端的单一二醇。通过向二异氰酸酯中缓慢加入二醇可以增强该结果。当来自前一次添加的放热停止时，添加应以10 g为增量。然而，上述理想结果的扩链变化是可用的，它们的主要缺点是产品的粘度略高。理想的％NCO通过将每个产物分子的官能性异氰酸酯基团的重量(2 × 42道尔顿)除以产物分子的总重量(282道尔顿+ 2×174道尔顿)来计算，得到约13.3％。上述反应将产生粘稠产物。通过向初始混合物中加入碳酸亚丙酯可以获得不那么粘稠的产物。加入至多100重量％的碳酸亚丙酯是有用的。必须使用标准方法进行混合物的目标NCO的调节，或者可以在达到目标％NCO后加入碳酸亚丙酯。碳酸亚丙酯可购自SigmaAldrich(Milwaukee，WI)。

实施例12

凝胶相E

在该实施例中，使用75％环氧乙烷和35％环氧丙烷的聚醚羟基封端的共聚物作为三醇。在室温(22℃)下将1当量的Multranol 9199(3066g)与3当量的甲苯二异氰酸酯(261g)混合。以100转/分钟的速度搅拌混合物并监测温度。混合物将通过放热反应开始加热，并且不向反应器施加热量，直到反应器中的温度停止升高。然后，混合物温度应以每0.5小时5℃的增量增加，直至混合物达到60℃。反应应当继续进行直至％NCO = 1.3％。当混合物中的每个羟基与NCO基团反应时，达到目标％NCO。理想地，结果是用两种二异氰酸酯封端的单一二醇。通过向二异氰酸酯中缓慢加入二醇可以增强该结果。当来自前一次添加的放热停止时，添加应以10 g为增量。然而，上述理想结果的扩链变化是可用的，它们的主要缺点是产品的粘度略高。理想的％NCO通过将每个产物分子的官能性异氰酸酯基团的重量(3 × 42道尔顿)除以产物分子的总重量(9199道尔顿+ 3×174道尔顿)来计算，得到约1.3％。Multranol 9199可购自Bayer(Pittsburg，PA)。

实施例13

凝胶相F

上面制备的任何二异氰酸酯可以通过加入低分子量三元醇如polycin T400或三羟甲基丙烷(TMP)来三聚化。在此实施例中，使用了TMP，但该方法适用于任何三元醇。实施例1和2的二异氰酸酯的完全三聚化将产生粘稠产物。为了产生较低粘度的产物，可以使用碳酸亚丙酯或可以使用较少的三元醇。在后一种情况下，获得二异氰酸酯和三异氰酸酯的混合物。

在该实施例中，使用前述聚醚二异氰酸酯。在室温(22℃)下将1当量的聚醚二异氰酸酯(682g)与0.1当量的TMP(44.7g)组合。以100转/分钟的速度搅拌混合物并监测温度。混合物将通过放热反应开始加热，并且不向反应器施加热量，直到反应器中的温度停止升高。然后混合物温度应以每0.5小时5℃的增量增加，直至混合物达到60℃。反应应当继续进行直至％NCO = 5.8％。当混合物中的每个羟基与NCO基团反应时，达到目标％NCO。理想的％NCO通过将每个产物分子的官能性异氰酸酯基团的重量分数10％(3×42道尔顿)和90％(2×42)除以产物分子的总重量分数(3×1364道尔顿+ 134道尔顿+ 1364道尔顿)来计算，得到约0.3％+ 5.5％= 5.8％。TMP可购自SigmaAldrich(Milwaukee，WI)。

实施例14

使用三异氰酸酯制备改性的乳香提取物

乳香提取物的羟值将根据提取方法、提取的乳香物种以及甚至物种内的变化而变化。目标是获得不具有NCO官能团的产物，因此所有反应混合物应该反应直至最终％NCO = 0。

将100克前述聚醚三异氰酸酯与1 g乳香提取物在室温(22℃)、90％氮气和10％一氧化氮气氛下组合。以100转/分钟的速度搅拌混合物并监测温度。混合物将通过放热反应开始加热。当温度停止上升时，测定％NCO读数。如果％NCO> 0，则添加另外的1g乳香提取物。通过一系列乳香添加，计算％NCO的变化与1g添加的乳香提取物的关系函数，获得线性图，由此获得使％NCO为零所需的乳香提取物添加的总量。将该量的乳香提取物加入混合物中并使混合物反应，使得得到％NCO = 0。

实施例15

使用三异氰酸酯制备改性的乳香提取物

使用实施例14的三异氰酸酯/二异氰酸酯制备改性的乳香提取物。

乳香提取物的羟值将根据提取方法、提取的乳香物种以及甚至物种内的变化而变化。目标是获得不具有NCO官能团的产物，因此所有反应混合物应该反应直至最终％NCO =0。在该实施例中，实施例14的产物用作聚醚二异氰酸酯/三异氰酸酯混合物。将100克实施例29与1 g乳香提取物在室温(22℃)、90％氮气和10％一氧化氮气氛下组合。以100转/分钟的速度搅拌混合物并监测温度。混合物将通过放热反应开始加热。当温度停止上升时，测定％NCO读数。如果％NCO> 0，则添加另外的1g乳香提取物。通过一系列乳香添加，计算％NCO的变化与1g添加的乳香提取物的关系函数，获得线性图，由此获得使％NCO为零所需的乳香提取物添加的总量。将该量的乳香提取物加入混合物中并使混合物反应，使得得到％NCO = 0。

实施例16：使用多支化异氰酸酯制备改性的乳香提取物

制备聚醚三异氰酸酯

在该实施例中，使用75％环氧乙烷和35％环氧丙烷的聚醚羟基封端的共聚物作为三醇。在室温(22℃)下将1当量的Multranol 9199(3066g)与3当量的甲苯二异氰酸酯(261g)组合。以100转/分钟的速度搅拌混合物并监测温度。

混合物将通过放热反应开始加热，并且不向反应器施加热量，直到反应器中的温度停止升高。然后，混合物温度应以每0.5小时5℃的增量增加，直至混合物达到60℃。反应应当继续进行直至％NCO = 1.3％。当混合物中的每个羟基与NCO基团反应时，达到目标％NCO。理想地，结果是用两种二异氰酸酯封端的单一二醇。通过向二异氰酸酯中缓慢加入二醇可以增强该结果。当来自前一次添加的放热停止时，添加应以10 g为增量。然而，上述理想结果的扩链变化是可用的，它们的主要缺点是产品的粘度略高。理想的％NCO通过将每个产物分子的官能性异氰酸酯基团的重量(3 × 42道尔顿)除以产物分子的总重量(9199道尔顿+ 3×174道尔顿)来计算，得到约1.3％。Multranol 9199可购自Bayer(Pittsburg，PA)。

使用上述三异氰酸酯制备改性的乳香提取物

乳香提取物的羟值将根据提取方法、提取的乳香物种以及甚至物种内的变化而变化。目标是获得不具有NCO官能团的产物，因此所有反应混合物应该反应直至最终％NCO = 0。

将100克上述三异氰酸酯与1 g乳香提取物在室温(22℃)、90％氮气和10％一氧化氮气氛下组合。以100转/分钟的速度搅拌混合物并监测温度。混合物将通过放热反应开始加热。当温度停止上升时，测定％NCO读数。如果％NCO> 0，则添加另外的1g乳香提取物。通过一系列乳香添加，计算％NCO的变化与1g添加的乳香提取物的关系函数，获得线性图，由此获得使％NCO为零所需的乳香提取物添加的总量。将该量的乳香提取物加入混合物中并使混合物反应，使得得到％NCO = 0。

实施例17

第1类(亏格(genus) 1)固相的制备

可以使用任何上述固相可吸收的聚氨酯。将聚氨酯以20重量％的比率(聚合物比丙酮)溶解在丙酮中，以形成聚氨酯溶液。将烧杯装满蒸馏水并置于磁力搅拌器上。选择搅拌速率以在水中产生涡旋。具有18G针头的3ml注射器装载有聚氨酯溶液。将针的尖端置于水中，并以1ml/分钟的速率将聚氨酯溶液引入水中。

聚氨酯在与水接触时立即变成固体。聚氨酯溶液通过针内径的层状流动在针的出口处引起滚动。凝固的聚氨酯在离开针头时形成环面。将聚氨酯溶液引入水中的速率可用于控制所形成的环面的厚度。可以调节的其他变量是水温、聚氨酯溶液的稀释度以及除丙酮之外的溶剂的选择。可以通过选择具有不同内径的针来控制所形成的环面的直径。小内径导致小直径环面。

每次将3ml聚氨酯溶液引入100ml水后，停止水的搅拌。此时的水呈现乳白色，具有均匀分布的微环面。在该静置期间，丙酮被水从聚氨酯中拉出。为丙酮分派约1小时的时间以足以防止聚氨酯的结块和环面粘附。环面可以从水悬浮液过滤，或者可以施用推注另一次聚氨酯溶液。如果需要单个环面，可将高达约15ml的聚氨酯溶液引入水中。更高类型(higher 亏格(genus))的固相可以通过使环面密度增加到新形成的环面很可能与溶液中的现有环面连接而引入的聚氨酯仍处于相对溶剂化状态的点来获得。

可以使用标准滤纸从溶液中收获环面，其中将环面捕获在滤纸上并在40℃的烘箱中干燥。结果是干燥、可流动的环面。根据本方法制备的环面400的图像显示在图4中。环面400的直径约为500微米。

实施例18

形成多相凝胶

可以使用任何上述凝胶预聚物。向烧杯的水中加载所需密度的固相环面并在足以在水中获得均匀分布的环面的速率下搅拌。通过制备预聚物和溶剂的溶液来制备凝胶预聚物的溶液。溶剂可以是丙酮、甲苯或惰性添加物，如碳酸亚丙酯或水混溶性二醇。将溶液以1cc/分钟以10分钟为间隔引入水混合物中。在间隔之间，使用合适的碱(例如氢氧化钠)将溶液的pH维持在6.5至7.5pH之间。继续该过程直至达到所需的粘度。较慢的添加是成功的，但更快的添加可能导致在形成的凝胶中形成不均匀。然后形成的凝胶在蒸馏水中洗涤数次，以除去溶剂和钠离子。如果使用挥发性溶剂，则可以使用真空除去溶剂。重要的是凝胶不会变干，因为许多凝胶不会完全再水化。

实施例19

形成再水化多相凝胶

在某些情况下，希望获得多相凝胶，该多相凝胶可以具有所有去除的水并再水合至其最初形成的水与聚合物的比率。为了达到这个结果，凝胶的水部分可以加载有盐离子，特别是氯化钠。在再水化时，将脱水凝胶以一定的聚合物重量与水体积的比率重新引入蒸馏水中，这将导致0.9％的盐(生理盐水)可用于植入式应用。

尽管已经描述了新型和有用多相凝胶的本发明的具体实施方案，但并不意味着这样的提及被解释为对本发明范围的限制，除非在所附权利要求中阐述。

Claims (37)

1.一种组合物，其包含离散相，所述离散相包括以下中的至少两个：气体、液体、固体和凝胶，其中这些相的组成赋予定量地不同于组分的机械、生物功能和化学性质的总和或任何子集的功能性。

2.权利要求1的组合物，其中至少一个相是凝胶且至少一个相是固体。

3.权利要求2的组合物，其中所述固相和凝胶相通过机械力连接。

4.权利要求2的组合物，其中所述固相和凝胶相通过化学键连接。

5.权利要求1的组合物，其中所述固相具有亏格(genus) 0。

6.权利要求1的组合物，其中所述固相具有亏格(genus) 1，且所述凝胶相穿过固相。

7.权利要求1的组合物，其中牛顿凝胶与牛顿固体连接以形成凝胶-固体复合物，并且凝胶-固体复合物的所得行为是非牛顿的。

8.权利要求1的组合物，其中在以下机械属性的至少一个中固相限制凝胶相：粘度、体积、形状变化、组织表面上的剪切应力或凝胶相的吸收速率。

9.权利要求1的组合物，其中当植入哺乳动物组织中时固相体积和凝胶相体积的总和随着植入持续时间而降低。

10.一种组合物，其包含凝胶相和固相，其中所述固相在几何上类似于亏格(genus) 1。

11.一种组合物，其包含凝胶相和固相，所述凝胶相包含多糖和扩链剂的预聚物的聚合产物，所述扩链剂包含由多个官能羟基或胺基组成的部分，所述固相包含含有至少一个可水解基团的聚氨酯。

12.一种组合物，其通过多糖和三官能聚氨酯预聚物的共聚形成，其中向该共聚产物中加入水产生凝胶，并且所述凝胶散布有固相。

13.一种合成多相凝胶的方法，其包括以下步骤：a)将权利要求12的预聚物与溶解在离液溶剂中的固体聚合物组合，b)预聚物形成凝胶，和c)在凝胶存在下固体聚合物的溶液形成固体。

14.权利要求13的方法，其中所述多相凝胶的形成包括在方面(b)和方面(c)之间的聚合。

15.一种组合物，其包含离散相，所述离散相包含以下中的至少两个：气体、液体、固体和凝胶，其中所述固相具有亏格(genus) 1。

16.一种组合物，其包含凝胶相和固相，其中所述凝胶相具有亏格(genus) N的几何形状并且所述固相具有1/N至1/1,000,000N之间的亏格(genus)。

17.权利要求1的组合物，其中所述凝胶相包含乙酰透明质酸单元且所述固相包含聚氨酯单元。

18.权利要求1的组合物，其中所述凝胶相包含半乳甘露聚糖单元且所述固相包含聚氨酯单元。

19.权利要求1的组合物，其中存在至少一种多糖单元和一种聚氨酯单元。

20.权利要求19的组合物，其中所述凝胶相包含至少一种多糖单元且所述固相包含至少一种聚氨酯单元。

21.权利要求1的组合物，其中所述固相和凝胶相通过多糖连接。

22.一种多相凝胶构建体，其中固相分布在凝胶相中，其中所述凝胶相上的尺寸自由度被固相降低。

23.权利要求1的组合物，其中当植入哺乳动物体内时，所有组分都被哺乳动物体吸收。

24.权利要求1的组合物，其中至少一种组分包含生物功能分子。

25.权利要求1的组合物，其中所述固相具有引发细胞应答的几何形状。

26.权利要求1的组合物，其中至少一种凝胶相和至少一种固相的组合阻止在其间植入所述组合物的组织层之间的组织粘连的形成。

27.权利要求1的组合物，其中所述凝胶相阻止组织粘连且所述固相提供生物功能方面。

28.权利要求27的组合物，其中所述生物功能方面是几何的并且有益于组织愈合。

29.权利要求27的组合物，其中所述生物功能方面是分子的并且有益于组织愈合。

30.权利要求1的组合物，其中所述凝胶相在固相之前被哺乳动物体再吸收。

31.权利要求1的组合物，其中所述凝胶相不通过组织过程结合且所述固相通过组织过程结合。

32.权利要求1的组合物，其中一个或多个相包含释放到其中植入组合物的哺乳动物组织的药物。

33.一种多相凝胶，其包含：a)凝胶相，其包含质量比大于50％的水，和b)固相，其包含质量比小于50％的水。

34.权利要求1的组合物，其中所述组合物在哺乳动物体内形成连续物质，并且所述连续物质在哺乳动物体内是完全可生物再吸收的，并且在生物再吸收过程期间的任何时间处没有尺寸大于1立方微米的所述组合物的体积分裂物从所述连续物质中分离。

35.权利要求1的组合物，其中所述固相包括基本上平面的方面，并且所述平面的方面以在正交方向上产生不同模量的方式在所述固相组分之间对齐。

36.权利要求1的组合物，其中所述固相与凝胶相互连，使得凝胶相在任何维度在有限范围内自由变形，并且在一个或多个维度在延伸的范围内限制变形。

37.权利要求1的组合物，其中所述组合物植入哺乳动物体内，并且所述凝胶相以比固相更快的速率被再吸收，并且所述固相具有表面纹理，并且凝胶相的再吸收将固相的表面纹理暴露于组织。