CN110087684B - 用于治疗肥胖及相关病症的肌肉生长抑制素、激活素或激活素受体拮抗剂 - Google Patents
用于治疗肥胖及相关病症的肌肉生长抑制素、激活素或激活素受体拮抗剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及在改善身体组成，例如用于治疗中心性肥胖、肥胖或超重状况和相关合并症中使用的肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂或受体拮抗剂。本发明还涉及用于通过改善血糖控制，特别是通过增加胰岛素敏感性来治疗II型糖尿病的肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂或受体拮抗剂。
Description
技术领域
本发明涉及肌肉生长抑制素、激活素或GDF11拮抗剂或受体拮抗剂、剂量方案，它们用于通过改善身体组成，即通过增加瘦体重同时减少脂肪量来治疗肥胖和相关合并症，诸如II型糖尿病，也从而减少中心性肥胖。
背景技术
在2014年，估计全球有超过19亿成人(39％)超重；其中，6亿(13％)肥胖(世界卫生组织，2015)。最近的估计表明，美国大约有7800万成人肥胖(Jensen等人，2014)，69％要么超重要么肥胖，以及35％肥胖(Ogden等人，2014)。肥胖是总体死亡率的风险因素，估计2010年在全球已造成340万人死亡(Lim等人，2012)。许多合并症与肥胖相关，诸如2型糖尿病、高血压、血脂异常、冠心病(Apovian等人，2015)。胰岛素抵抗是对胰岛素耐受的病状，使得激素不太有效，导致肌肉组织对葡萄糖的摄取减少，从而导致葡萄糖氧化和糖原合成受损，以及对肝脏中肝葡萄糖生成的抑制存在缺陷。在肥胖中，由脂肪分解活性增强引起的内脏脂肪量增加及血浆游离脂肪酸(FFA)升高通过使胰岛素作用受损而使胰岛素抵抗恶化(Reaven等人，1988)；这是一种称为脂毒性的机制(DeFronzo，2004)。骨骼肌细胞中高浓度的FFA导致胰岛素刺激的葡萄糖通过Glut4转运蛋白进行的细胞内转运减少(Dresner等人，1999)，在肝细胞中导致糖原异生和肝脏葡萄糖释放率的增加以及响应于FFA短暂增加的β细胞胰岛素分泌的增强或响应于长期升高水平的抑制作用(Boden，1997)。由于胰岛素抵抗和脂毒性，需要更多的胰岛素来诱导脂肪和肌肉细胞对葡萄糖的摄取，以及肝脏中的糖原合成(Cefalu等人，2016)。胰腺β细胞过量产生胰岛素是对胰岛素抵抗的生理反应，并且可能导致β细胞功能下降，最终导致前驱糖尿病和2型糖尿病(Donath等人，2005)。遗传易感性、年龄和生活方式(超重/肥胖和不活动)是胰岛素抵抗的风险因素。此外，与2型糖尿病相关的胰岛素抵抗导致血糖控制不足，从而导致口服降血糖剂(OHA)失效，并最终导致需要开始胰岛素治疗。
体重减轻5％-10％已与胰岛素敏感性、血糖控制、高血压和血脂异常的显著且临床有意义的改善相关联。
通过饮食咨询和定期体育活动改变生活方式是减肥和控制血糖的第一步(Cefalu等人，2016)。因此，有氧运动训练通过增加由胰岛素刺激的葡萄糖转运-磷酸化(Glut4)来增加肌肉中的糖原合成，从而改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性(Perseghin等人，1996)。
对肥胖的治疗具有挑战性。生活方式干预在得到悉心指导的临床试验的环境下是有效的，但在现实生活中由于依从和维持困难而不是那么有效。对肥胖的药物治疗是有限的、存在副作用并导致脂肪体重(FBM)和瘦体重(LBM)两者的减轻(Heymsfield等人，2014)。减肥研究一直表明，瘦肉组织的减轻约为身体组成的减轻的1/4。对接受饮食和行为干预的26名超重者或肥胖者的队列进行的荟萃分析报告了平均体重的减轻＞10kg。分析表明，热量限制的幅度与作为瘦体重的体重减轻百分比显著(p＝0.006)相关。与女性(20％±7％)相比，男性(X±SD；27％±7％)的瘦体重变化与体重减轻的比率更大(p＝0.08)(Chaston等人，2007)。例如，对于体重减轻期间每1kg脂肪量减少，绝经后妇女减轻约0.26kg的瘦肉组织(Chmelo等人，2016)。重要的是，瘦体重的减轻仅能通过体重增加而部分恢复，即，在接下来的一年中每恢复1kg的脂肪量，仅恢复0.12kg的瘦肉组织，表明瘦肉组织存在持续的负平衡(Chmelo等人，2016)。其他研究表明，随着体重的恢复，大约一半(45％)的总脂肪量已经恢复，但瘦体重的减轻没有恢复。报告了对身体组成具有影响的肥胖试验包括有氧活动形式的运动，并且所观察到的去脂体重的降低约为单纯饮食干预组的一半(Heymsfield等人，2014)，表明增添运动方案只能部分地防止瘦体重减轻。还没有能保持或增加瘦体重同时促进脂肪量减少的得到批准的肥胖干预措施。
激活素2型受体(ActRIIA和ActRIIB，共同缩写为ActRII)调节属于转化生长因子β(TGF-β)超家族(诸如肌肉生长抑制素、GDF-11和激活素)的配体的信号。肌肉生长抑制素、激活素A和GDF-11是骨骼肌生长的负调控因子，通过ActRII受体信号传导途径起作用以抑制肌肉蛋白质合成以及肌细胞分化和增殖。正常或高脂肪喂养小鼠的临床前报告表明，对肌肉生长抑制素敲除小鼠所观察到的肌肉质量增加或可溶性ActRIIB对肌肉生长抑制素的螯合作用与通过葡萄糖和胰岛素耐量试验以及通过高胰岛素-正常血糖钳夹测得的改善的全身胰岛素敏感性相关，并且与对饮食诱导性肥胖和遗传性肥胖的抗性相关(Guo等人，2009；Akpan等人，2009)。已经证明用抗体抑制ActRIIB可以减少接受正常或高脂肪饮食的小鼠的白色脂肪组织，同时增加骨骼肌质量，其机制尚不完全清楚但可能包括诱导棕色脂肪组织活性(Fournier等人，2012)。
比马鲁人单抗(Bimagrumab，BYM338)是一种重组人单克隆抗体，与ActRII竞争性结合的亲和力高于其天然配体。比马鲁人单抗正在开发用于肌肉萎缩适应症，并且已显示出健康志愿者、散发性包涵体肌炎(sIBM)患者和肌肉减少症患者的骨骼肌质量的显著增加。在之前的研究中，与安慰剂相比，在健康偏瘦成人中在10周后，单剂量的比马鲁人单抗致使磁共振成像测得的大腿肌肉量增加约6％，而脂肪量减少程度相当(Roubenoff和Papanicolaou.New treatments for muscle wasting：an update on bimagrumab andother treatments[肌肉萎缩的新治疗：对比马鲁人单抗和其他治疗的更新].摘要见ICFSR2015)。在超重/肥胖的前驱糖尿病患者中，单剂量的比马鲁人单抗对身体组成产生了深远的影响，脂肪量最多减少了约8％，瘦体重增加了约3％(DXA)(Garito T，Diabetes Obesityand Metabolism[糖尿病肥胖与代谢]，2017)。对总体重的净影响是中性的。如用两步高胰岛素正常血糖钳夹所测量，胰岛素敏感性提高了约18％。该效应与HbA1c绝对降低0.2％有关，这种效应大小与预防类似群体中的糖尿病进展相关联(DeFronzo等人，2011；Knowler等人，2002)。在受散发性包涵体肌炎(sIBM)影响的患者中，每4周静注一次10mg/kg的比马鲁人单抗持续1年总共12剂导致了体重逐渐减轻：在第52周，接受每月一次10mg/kg比马鲁人单抗的患者平均减轻3.68kg，相比之下，安慰剂治疗的患者为270克；瘦体重平均增加1.6kg，相比之下，安慰剂治疗组减轻750克；脂肪体重平均减轻5.05kg，相比之下，安慰剂治疗患者为120克(数据未公布，BYM338B2203)
WO 2013/006437(诺华公司(Novartis AG))涉及对包括肥胖在内的代谢障碍的治疗，但它涉及增加棕色脂肪组织及其产热活性作为减少脂肪的机制，但不能与增加瘦体重一起减轻脂肪(白色脂肪组织)。在BYM338X2206中，存在ActRIIB阻断对BAT活性具有有益效果这样一种趋势，尽管没有统计显著性；这可能是BAT中线粒体氧化代谢激活的结果，如由临床前数据所支持[Foumier等人，2012]。有趣的是，临床前研究表明，不仅是细胞内甘油三酯(它们是维持BAT能量代谢的主要燃料)，冷激也可能导致BAT脂质几乎完全耗尽[Ouellet等人，2012]。然后，该机制可能是BAT体积收缩的基础，这种现象也在该研究中响应于比马鲁人单抗治疗而观察到。在BYM338X2206中，在BAT质量和活性方面缺乏显著的结果决定了对该途径的研究的中断。
治疗肥胖或超重状况及其相关合并症，特别是II型糖尿病，代表了大量尚未满足的医疗需求。因此，非常期望可通过改变瘦体重与脂肪量的比率来改善身体组成并从而实现体重减轻或中心性肥胖减少且改善患者血糖状态的药物治疗剂。
目前的治疗是针对患有2型糖尿病的肥胖和超重个体设计的，以评估比马鲁人单抗对身体组成的作用以及这些变化对血糖参数的代谢影响。目的是评估脂肪量的减少连同瘦体重的增加(即，体重中性干预)是否能有利地改善胰岛素敏感性和血糖参数(例如HbA1c)，从而代表一种目的在于在肥胖、超重或甚至具有正常BMI的人中减少脂肪(诸如中心性肥胖(腹部或躯干肥胖))的策略的模型。
发明内容
本发明基于以下治疗方法，该治疗方法充分阻断肌肉生长抑制素或激活素与其受体ActRII(优选ActRIIB和ActRIIA，或者单独的ActRIIA或ActRIIB)的结合，从而显著降低肌肉生长抑制素和作用于这些受体的抑制骨骼肌生长的其他配体的活性，同时允许这些配体中的一些经由替代性II型受体发挥其他生理机能(Upton等人，2009)。其他降低肌肉抑制素活性的方法，即竞争性可溶性ActRII，形成可溶性受体库，可能消耗一系列对其他受体有活性的ActRII配体，从而可能产生比使用像比马鲁人单抗这样的受体拮抗剂抗体更大的安全性风险。
作为ActRII的强效抑制剂，比马鲁人单抗阻断肌肉生长抑制素、激活素A、GDF11以及可能的通过这些受体起作用的其他配体的作用。
因此，本披露提供在改善身体组成中使用的肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂或受体拮抗剂，优选地肌肉生长抑制素结合分子或抗体，并且更优选地抗ActRII受体抗体，最优选地比马鲁人单抗。
因此，本披露提供在治疗肥胖或超重状况中使用的肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂或受体拮抗剂，优选地肌肉生长抑制素结合分子或抗体，并且更优选地抗ActRII受体抗体，最优选地比马鲁人单抗。
在类似的方面，本披露提供在通过改善身体组成来治疗患者肥胖由此增加瘦体重并减少脂肪量中使用的肌肉生长抑制素或激活素受体拮抗剂，优选地肌肉生长抑制素受体拮抗剂，优选地肌肉生长抑制素或激活素结合分子或抗体，甚至更优选地抗ActRII受体抗体，最优选地比马鲁人单抗。
在类似的方面，本发明提供在治疗、预防或减少肥胖或超重状况相关合并症中使用的激活素拮抗剂，优选地抗ActRII受体抗体，最优选地比马鲁人单抗。
在又一个方面，本发明提供在改善患有II型糖尿病的患者的血糖控制中使用的激活素拮抗剂，优选地抗ActRII受体抗体，最优选地比马鲁人单抗。
本发明进一步提供用于本文的用途的肌肉生长抑制素受体拮抗剂比马鲁人单抗的特定剂量方案。
附图说明
在下文中，参照附图详细描述本发明，在附图中：
图1.通过DXA评估的相比基线的身体组成变化。数据表示为算术平均值(SE)。A：瘦体重。B：脂肪体重。
图2.按访视和治疗组划分的IVGTT的胰岛素浓度与时间的关系。数据表示为算术平均值(SE)
图3.在第1步和第2步按DXA与M/I划分的相比基线脂肪体重的个体变化百分比。图A和图B显示了第1步和第2步中体脂量减少与胰岛素敏感性增加之间的线性和显著关系。在第1步和第2步按DXA与M/I划分的相比基线瘦体重的个体变化百分比。在第1步(C)和第2步(D)中，瘦体重变化与胰岛素敏感性之间似乎没有关系。
图4.相比基线的HbA1c绝对变化与时间的关系。数据表示为算术平均值(SE)
图5.按治疗划分的算术平均(SD)浓度-时间图。药代动力学分析显示非线性清除曲线。
图6显示了研究设计。
具体实施方式
下文更详细地描述并例示本发明。
本披露提供以下实施例：
1.一种在改善人受试者的身体组成中使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，由此增加瘦体重并减少脂肪量。
2.一种在治疗人受试者的中心性肥胖中使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中所述受试者是肥胖的、超重的或具有正常BMI。
3.根据实施例1或2所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中所述患者具有≥30kg/m2的BMI。
4.根据实施例1或2所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中所述患者具有≥25kg/m2且＜30kg/m2的BMI。
5.根据实施例1或2所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中所述患者具有＜25的BMI。
6.根据实施例1至5中任一项所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中减少中心性肥胖。
7.一种在治疗、预防或减少肥胖或超重状况和相关合并症中使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂。
8.根据实施例7所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中肥胖或超重状况相关合并症选自由以下项组成的组：2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、高甘油三酯、肢体障碍、骨质疏松症、肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、性激素损伤、内分泌生殖障碍诸如多囊卵巢综合征或男性性腺功能减退症、骨关节炎、胃肠道癌症、血脂异常、高血压、心力衰竭、冠心病、中风、胆结石、性腺激素谱改变。
9.根据实施例7至8所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，用于治疗、减少或预防II型糖尿病。
10.根据实施例7至9所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中改善身体组成包括减少中心性肥胖。
11.根据实施例10所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，用于预防II型糖尿病和治疗肥胖或超重状况。
12.根据实施例11所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，用于改善血糖控制。
13.根据实施例12所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中通过改善胰岛素敏感性来实现血糖控制改善。
14.一种在改善患有II型糖尿病的患者的血糖控制中使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂。
15.根据实施例14所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中通过改善胰岛素敏感性来实现血糖控制改善。
16.根据实施例14至15所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中所述患者患有肥胖或超重状况。
17.根据实施例16所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中DTSQ评分(糖尿病治疗满意度问卷评分)或IWQOL/IWQOL-精简版(体重对生活质量的影响)评分或与肥胖和/或糖尿病相关的其他PRO得到改善。
18.根据任一前述实施例所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中所述肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂是抗ActRII受体抗体。
19.根据实施例18所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中所述抗ActRII受体抗体是比马鲁人单抗。
20.根据实施例19所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中比马鲁人单抗将以3mg/kg或10mg/kg的剂量施用。
21.根据实施例20所述使用的肌肉生长抑制素或激活素或激活素受体拮抗剂，其中比马鲁人单抗将每4周施用一次。
22.一种改善有需要的患者的身体组成的治疗方法，由此增加瘦体重并减少脂肪量，所述治疗方法包括施用肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂或激活素受体拮抗剂。
23.一种治疗有需要的患者的中心性肥胖的方法，其中所述受试者是肥胖的、超重的或具有正常BMI，所述方法包括施用肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂或激活素受体拮抗剂。
24.根据实施例22或23所述的治疗方法，其中所述患者具有≥30kg/m2的BMI。
25.根据实施例22或23所述的治疗方法，其中所述患者具有≥25kg/m2至＜30kg/m2的BMI。
26.根据实施例22或23所述的治疗方法，其中所述患者具有＜25的BMI。
27.根据实施例22至26中任一项所述的治疗方法，其中减少中心性肥胖。
28.一种治疗、预防或减少肥胖或超重状况相关合并症的方法，所述方法包括施用肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂或激活素受体拮抗剂。
29.根据实施例28所述的方法，其中肥胖或超重状况相关合并症选自由以下项组成的组：2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、高甘油三酯、肢体障碍、骨质疏松症、肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、性激素损伤、内分泌生殖障碍诸如多囊卵巢综合征或男性性腺功能减退症、骨关节炎、胃肠道癌症、血脂异常、高血压、心力衰竭、冠心病、中风、胆结石、性腺激素谱改变。
30.根据实施例22至29所述的方法，用于治疗、预防或减少II型糖尿病。
31.一种改善患有II型糖尿病的患者的血糖控制的方法，所述方法包括施用肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂或激活素受体拮抗剂。
32.根据实施例31所述的方法，其中通过改善胰岛素敏感性来实现血糖控制改善。
33.根据实施例30至32所述的方法，其中所述患者患有肥胖或超重状况。
34.根据实施例28至33中任一项所述的方法，其中DTSQ评分(糖尿病治疗满意度问卷评分)或IWQOL/IWQOL-精简版(体重对生活质量的影响)评分或与肥胖和/或糖尿病相关的其他PRO得到改善。
35.根据任一前述实施例所述的方法，其中所述肌肉生长抑制素或激活素受体拮抗剂是抗ActRII受体抗体。
36.根据实施例36所述的方法，其中所述抗ActRII受体抗体是比马鲁人单抗。
37.根据实施例37所述的方法，其中比马鲁人单抗将以3mg/kg或10mg/kg的剂量施用。
38.根据实施例37至38所述的方法，其中比马鲁人单抗将每4周施用一次。
替代性地，根据实施例39，比马鲁人单抗以210mg或700mg的剂量，优选地每4周施用一次。
根据上述实施例中的任一项，其中所述II型糖尿病患者用背景抗糖尿病疗法治疗，所述背景抗糖尿病疗法是任何经批准的抗糖尿病药物，无论是单一疗法还是联合疗法，包括胰岛素。
本披露还包括根据任一前述实施例的肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂在制备用于治疗根据如上所述的任一实施例1至39的疾病或病症的药物中的用途(包括给药、给药方案、施用间隔和特定患者及终点)。
本披露还包括治疗方法，所述治疗方法包括施用根据任一前述实施例的肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂(包括给药、给药方案、施用间隔和特定患者及终点)。
每一实施例、方法或用途可以在本披露的范围内彼此组合。
肌肉调控和ActRII受体
转化生长因子β(TGF-β)超家族的若干成员(包括肌肉生长抑制素、激活素A和生长分化因子11(GDF11))在动物和人的整个生命周期中负调控骨骼肌质量。配体信号传导经由II型激活素受体(ActRIIA和B；主要是Smad 2/3途径)发生，以抑制肌肉蛋白质合成和肌细胞分化及增殖。在正在发育的动物和人中任何这些配体的缺失均会导致肌纤维的数量和大小增加的肌肉过度(hypermuscular)表型。由于现有肌纤维的大小增加，肌肉生长抑制素水平的产后降低导致骨骼肌肥大(Lee等人，2005；Lee等人，2010；Trendelenburg等人，2012)。因此，通过在受体水平上扰乱该信号传导途径来调节肌肉生长的能力比直接抗肌肉生长抑制素方法先前所理解的要大得多。
比马鲁人单抗
根据本发明使用的药物活性化合物比马鲁人单抗是完全人单克隆抗体(经修饰的IgG1，234-235-Ala-Ala，λ2)，它被开发以高于其限制肌肉质量增加的天然配体(包括肌肉生长抑制素和激活素)更高的亲和力竞争性结合II型激活素受体(ActRII)。比马鲁人单抗与人和小鼠ActRIIA和ActRIIB交叉反应，并对人、食蟹猴、小鼠和大鼠骨骼肌细胞有效。比马鲁人单抗以极高的亲和力(KD 1.7±0.3pM)与人ActRIIB结合，并以相对较低的亲和力与人ActRIIA结合(KD 434±25pM)，并且被配制用于静脉内(i.v.)施用。
比马鲁人单抗的制造已在WO 2010/125003中进行了描述。
比马鲁人单抗包含含有至少一个免疫球蛋白重链可变结构域(VH)的抗原结合位点，该重链可变结构域依次包含SEQ ID N°1的高变区CDR1、SEQ ID N°2的高变区CDR2和SEQID N°3的高变区CDR3。
使用有1、2或3个残基从重链的CDR1、CDR2和/或CDR3的任何序列发生改变的抗体也包括在本发明的范围内。
比马鲁人单抗还包含含有至少一个免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)的抗原结合位点，该轻链可变结构域依次包含SEQ ID N°4的高变区CDR1、SEQ ID N°5的高变区CDR2和SEQ ID N°6的高变区CDR3或其CDR等同物。
使用有1、2或3个残基从轻链的CDR1、CDR2和/或CDR3的任何序列发生改变的抗体也包括在本发明的范围内。
比马鲁人单抗还包含SEQ ID N°7或SEQ ID N°8的轻链和SEQ ID N°9的重链。
根据本发明，还包括使用与所述轻链和/或重链具有95％同一性的抗体。
本文提供了比马鲁人单抗的序列表。
研究设计。
研究CBYM338X2206是一项探索性Ib期、随机、双盲、安慰剂对照、单中心、单剂量研究，于2012年8月21日至2014年10月25日在加利福尼亚州丘拉维斯塔Profil临床研究所公司(Profil Institute for Clinical Research，Inc.，Chula Vista，CA.进行)。十六名具有胰岛素抵抗的健康志愿者以10∶6的比率随机分配，以在大约2小时内接受30mg/kg比马鲁人单抗或安慰剂的单剂量静脉输注，然后是4小时的观察期。该单剂量治疗期后是24周的随访。指导所有受试者在整个研究期内保持他们当前(在筛选时)的体育活动水平和锻炼行为。主要终点是确定比马鲁人单抗对全身胰岛素敏感性和身体组成的影响。在基线时以及在药物治疗后10周(第71天)评估患者，然后随访24周。该临床研究根据ICH临床试验管理规范三方指导原则(ICH Harmonized Tripartite Guidelines for Good ClinicalPractice)、适用的当地法规以及赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)中规定的伦理原则设计。研究方案和所有修订由美国佛罗里达州森赖斯中心(Sunrise，FL，33323，USA)的独立机构审查委员会(IRB)审查。
群体。研究中包括18岁至65岁的且提供了知情同意书的成年男性和女性受试者。其他入选标准是体质指数(BMI)为18kg/m2至45kg/m2且诊断为葡萄糖耐受不良，葡萄糖耐受不良定义为在75g口服葡萄糖(OGTT)后2小时血糖为140mg/dl至199mg/dl或稳态模型评估-胰岛素抵抗(HOMA-IR)≥2.6。计算如下：HOMA-IR＝空腹血糖(单位mg/dL)×空腹胰岛素(单位mU/L)/405。关键排除标准是任何疾病，特别是糖尿病，接受睾酮、生长激素、全身性糖皮质激素治疗的患者以及有生育能力的女性。
高胰岛素正常血糖钳夹。(Le等人，2009)在接受标准化晚餐(10kcal/kg；50％碳水化合物、30％脂肪、20％蛋白质)，然后过夜禁食至少12小时后，将受试者连接到Biostator(美国印第安纳州埃尔克哈特的生命科学仪器公司(Life Science Instruments，Elkhart，IN，USA))。将一只手放在加热垫下以允许采集动脉化的静脉血样。将胰岛素以1mU.kg-1.min-1的速率静脉内输注180分钟(第1步)，以使动脉化的静脉血糖维持在90mg/dL的目标水平。180分钟后，将胰岛素输注速率增加至2.5mU.kg-1min-1再持续180分钟(第2步)，稳态血胰岛素增多足以预防肝葡萄糖输出。在第2步结束时，胰岛素输注终止。在整个正常血糖高胰岛素钳夹期间(第1步和第2步)，特别是在两个时期的最后30分钟中(在准稳态下)，记录将血糖水平保持在90mg/dL所需的20％v/v葡萄糖的输注速率(葡萄糖输注速率，或GIR)，单位为mg.kg-1.min-1。GIR用于计算胰岛素敏感性指数(即M、M1、S1)。胰岛素敏感性测量的稳态周期定义为第1步和第2步中从150分钟至180分钟的时间。用于两步H-E钳夹程序的总持续时间约为7小时。用于测量血清胰岛素和葡萄糖浓度的血样在第1步中的0分钟、150分钟、160分钟、170分钟、180分钟以及在第2步中增至更高的胰岛素输注速率后150分钟、160分钟、170分钟和180分钟抽取。
IVGTT。在最少8小时的过夜禁食后，受试者接受静脉葡萄糖耐量试验以评估第一阶段胰岛素释放。在-5分钟和0分钟时抽取葡萄糖和胰岛素的基础血样。在0分钟时，以D50(50％的无菌水溶液)推注0.3g/kg体重的葡萄糖。推注的递送在2分钟内完成。在第2分钟、4分钟、6分钟、8分钟、10分钟、15分钟和20分钟抽取血样，然后取出套管。
用于BAT评估的PET FDG-18/CT扫描。在基线和第10周，在“冷”暴露期间和“暖”(或热中性)条件期间对所有受试者执行采用放射性18氟-脱氧-葡萄糖(FDG)并与计算机断层扫描(CT)相关联的正电子发射断层扫描(PET)(Virtanen KA等人，2009)。冷暴露下的BAT活化通过以下方式实现：受试者穿着轻便的衣服在靠近扫描室的设定在17℃至18℃的环境温度下的房间中呆1小时而降温。在PET/CT扫描本身期间，在将扫描室温度设定为17℃至18℃的情况下保持冷暴露。在温暖条件(22℃至24℃的温度)下获得的扫描在冷条件下获得的扫描的前一天或后一天进行。所有扫描均在过夜禁食条件下获得。在肩区动态采集之后，立即扫描小腿以对腓肠肌和比目鱼肌成像，作为快缩肌和慢缩肌组织的实例。使用来自每个体素和来自主动脉的时间-活性曲线用PMOD软件量化PET图像，从而在128×128×63矩阵内给出以微摩尔葡萄糖/100g/min表示的身体代谢速率测量值的成像，预期值在5-15的范围内。通过比较用“冷”和“暖”条件获得的PET扫描，从每个数据集中提取定量测量值。
DXA扫描。(Albanese等人，2003)所有受试者都在基线、第6周、第10周、第14周和第24周在集中扫描分析(诺华合同研究组织(Novartis CRO))中完成了全身双能X射线吸收测定(DXA)扫描。所有扫描都要求受试者仰卧在DXA台上，并使用校准体模确保DXA读数的一致性。根据这些扫描，计算了瘦体重(LBM)和脂肪体重(FBM)的绝对值和相比基线的相对变化。检查耗时1-2分钟。DXA全身扫描的有效剂量为2.1μSv。
统计学分析。数据分析在诺华人员的指导下进行。分析从高胰岛素正常血糖钳夹评估的药效动力学(PD)变量(M/I)，感兴趣的终点从基线值改变，并且分别分析这些终点。在分析之前，将对数变换应用于每个终点。通过ANCOVA模型分析经对数变换的与基线的比率，其中将治疗(比马鲁人单抗和安慰剂)作为固定效应并将对数基线值作为协变量。对治疗估计值、治疗差异的对比(比马鲁人单抗-安慰剂)和相应的90％置信区间进行反向转化。提供了用于治疗比较的相对于基线的百分比和经安慰剂调整的相对于基线的百分比以及相应的90％置信区间。PD变量的原始值、相比基线的变化百分比和绝对变化的描述性统计按时间点、治疗组和步骤提供。通过IVGTT得出葡萄糖和胰岛素谱的AUC(曲线下面积)和Cmax(最大值)。针对重复测量，使用混合效应模型分别对DXA参数和体重数据以及HbA1c、空腹胰岛素和葡萄糖进行分析。感兴趣的终点均从基线值变化。通过ANCOVA模型分析DXA参数和体重的对数变换比率以及从基线的变化，其中将治疗(比马鲁人单抗和安慰剂)、访视和访视与治疗相互作用(interaction visit*treatment)作为固定因子，将对数基线/基线值作为协变量并将受试者作为随机因素。对治疗估计值、治疗差异的对比(比马鲁人单抗-安慰剂)和相应的90％置信区间进行反向转化。提供了用于治疗比较的相对于基线的百分比和经安慰剂调整的相对于基线的百分比以及相应的90％置信区间。
结果
试验群体。参加本研究的健康志愿者主要是高加索人(94％)，男性(81％)，大部分超重或肥胖(平均BMI 29.3kg/m2，范围：21.1-37.7，中位数28.6kg/m2)。所有受试者均为胰岛素抵抗的，如由HOMA-IR≥2.6所定义且未患糖尿病；比马鲁人单抗和安慰剂组的平均HbA1c分别为5.49％(±0.39)和5.35％(±0.24)。共16名受试者入组，其中10名在比马鲁人单抗组中，6名在安慰剂组中。两组在基线特征方面相当，但安慰剂组的受试者年龄稍大，平均年龄为47.3岁，而比马鲁人单抗组为42.2岁。所有基线实验检查所见均相当。
身体组成变化。如通过双能x射线吸收测定法(DXA)扫描所测量，在第10周观察到比马鲁人单抗对身体组成的显著治疗影响。正如预期的那样，总瘦体重(LBM)因比马鲁人单抗而增加(第10周的平均值为2.7％[90％置信区间(CI)0.45，5.01；p＝0.049])(图1A)，治疗影响早在第6周(第一次给药后扫描)便观察到并且到研究结束时(第24周)趋向于基线。此外，与安慰剂相比时，比马鲁人单抗组第10周观察到总脂肪体重(FBM)的显著降低，平均值为-7.9％[90％CI-12.5，-3；p＝0.011]；该影响早在第6周(第一次给药后扫描)便观察到并持续到研究结束，在第24周的平均值为-6.5％[90％CI-11.2，-1.5；p＝0.034](图1B)。有趣的是，与在FBM中观察到的持续降低相比，比马鲁人单抗对LBM的影响在6周后达到平台水平，在第6周与第14周之间仅另外增加约1％。在整个研究中，任一组中对体重均无明显影响；与基线相比，在第10周时，比马鲁人单抗造成的LBM绝对增加平均为2Kg(±1.4kg)，相比之下安慰剂组为750g(±2.1kg)，而比马鲁人单抗造成的绝对FBM的减轻平均为2.3Kg(±1.7kg))，安慰剂则为470g(±0.7kg)。
胰岛素敏感性和HbA1c。通过2步高胰岛素正常血糖钳夹测量了胰岛素敏感性，并报告为胰岛素敏感性(M)针对血清胰岛素水平(I)调整的比率。在第10周比马鲁人单抗对胰岛素敏感性的治疗影响(M/I)显示第1步增加了21.8％[90％CI-8.9，62.7；p＝0.250]，第2步增加了18.2％[90％CI-7.4，50.9；p＝0.247]。还通过静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)评估了胰岛素敏感性。比马鲁人单抗在第10周的治疗影响表明胰岛素对葡萄糖激发的反应显著降低，对葡萄糖水平没有治疗影响。胰岛素的曲线下面积(AUC)减小38％[90％CI-52.6，-19；p＝0.008]，胰岛素的最大浓度(Cmax)降低30.4％[90％CI-48.7，-5.6；p＝0.056](图2)。与安慰剂组相比，比马鲁人单抗组的空腹血糖未观察到差异(p＝0.674)，而与比马鲁人单抗组相比，安慰剂组的葡萄糖AUC观察到显著降低(10.3％，p＝0.011)。在高胰岛素正常血糖钳夹中观察到体脂量减少与胰岛素敏感性增加之间的线性和显著关系(第1步p＝0.041，第2步p＝0.028)，而在瘦体重与胰岛素敏感性的变化之间未观察到这种关联(第1步p＝0.982，第2步p＝0.411)(图3)。比马鲁人单抗对HbA1c的治疗影响早在第6周便观察到且显示出降低0.22％[90％CI-0.31，-0.12；p＜0.001]，持续至第24周的随访结束，平均值为-0.24％[90％CI-0.33，-0.14；p＜0.001](图4)。安慰剂组在大约第18周时显示出HbA1c的缓慢恶化，平均值为0.11％[CI90％-0.01，0.24；p＝0.144]，但无统计显著性。
棕色脂肪组织(BAT)。BAT的产热能力由在中性环境温度(即，“暖”22℃至24℃)下和90分钟冷暴露(即“冷”17℃至18℃)结束时测得的葡萄糖代谢率的差异(ΔGMR)定义。在用比马鲁人单抗治疗之前，这种冷挑战导致GMR从0.56±0.15μmol/100g/min增至0.67±0.24μmol/100g/min(+19％，N＝15，p＝0.12)。在施用药物后第10周，安慰剂组显示出产热反应降低的趋势；在比马鲁人单抗组中未观察到这种进一步的BAT活性损伤(ΔGMR[冷-暖]安慰剂-0.23±0.27μmol/min对比BYM338：0.06±0.35μmol/min，p＝0.11)。在第10周时，比马鲁人单抗组还观察到BAT体积减小的趋势，而在安慰剂组中未检测到对BAT体积的影响(BYM338：-36.9±44.8mL相比安慰剂：-4.7±18.8mL，p＝0.12)。
肌肉强度。通过腿按压所测量的比马鲁人单抗对肌肉强度的治疗影响显示出在第14周增加33％[90％CI-5.5，87.1；p＝0.168]以及在研究结束时(第24周)增加45.3％[90％CI 3.3，104.4；p＝0.073]的趋势。这些影响没有达到统计显著性。
药代动力学。比马鲁人单抗在超重和肥胖个体中的药代动力学与在偏瘦和体重过轻群体中观察到的药代动力学一致，并且表现出靶点介导的药物处置(TMDD)曲线，其非线性清除丧失阈值约为10μg/mL(图5)。由于非线性清除的丧失可能与受体饱和度的丧失有关，因此30mg/kg的单剂量似乎可使受体饱和至第10周(71天)，这是表现出对身体组成和胰岛素敏感性的治疗影响的时间。
不良事件。在这项研究中，没有导致研究中止的严重不良事件(SAE)和不良事件(AE)。在30％的经比马鲁人单抗治疗的受试者中报告了痤疮、肌肉痉挛和肌痛，在经安慰剂治疗的受试者中则无。在10％的比马鲁人单抗组中发现腹泻、肌无力和肌肉骨骼僵硬，在安慰剂组中则无。虽然上呼吸道感染是最常报告的AE之一，但并不怀疑它们与研究治疗有关。在暴露于比马鲁人单抗后，10名受试者中有2名检测到抗药物抗体(ADA)，这些抗体未与ActRIIA或ActRIIB中和。这些ADA与不良安全性发现或药物暴露改变无关。
讨论
单剂量的比马鲁人单抗导致了HbA1c和胰岛素敏感性的降低，其幅度在胰岛素抵抗的非糖尿病个体中被认为具有临床意义。在没有显著降低体重或改变生活方式的情况下，比马鲁人单抗的这些代谢影响与身体组成的根本变化相关。糖尿病健康行动(Look AHEAD)试验表明，一年体重减轻5％至10％会引起心血管危险因素的临床显著改善，糖尿病预防计划(The Diabetes Prevention Program)显示体重减轻5％使5年患新发2型糖尿病的风险降低58％(糖尿病预防计划研究组(Diabetes Prevention Program Research Group)，2002年)。风险降低可能与内脏脂肪量响应于这些联合干预的减少有关。单剂量的比马鲁人单抗导致总LBM显著增加2.7％(2Kg±1.4)，而将运动加入蛋白质摄入量正常(1.2g/kg/天)的减肥方案最多维持基线总LBM，且未显示出增加瘦体重(Longland等人，2016)。此外，比马鲁人单抗在第10周导致总FBM显著且持久降低7.9％(2.3Kg±1.7)，据我们所知，迄今为止任何其他抗肥胖药物从未观察到这种组合效应。这些变化的最终结果是中性体重效应与显著减轻的身体肥胖(即，软组织质量中脂肪质量百分比的降低)相结合，这导致更健康匀称的身体组成。即使在一组异质的胰岛素抵抗受试者中，这些身体组成变化对胰岛素敏感性并由此对血糖参数的代谢影响也是显著的。因此，比马鲁人单抗具有应对肥胖的代谢改变的新作用机制。需要在肥胖患者，特别是那些患有中心性肥胖/肥胖症的患者中进行进一步的研究，以进一步探讨长期使用比马鲁人单抗治疗后瘦体重的持续增加是否也能促进体重减轻，同时组织肥胖持续相对减少，特别是与限制了卡路里的饮食相结合时。
HbA1c的改善可能反映餐后血糖水平的降低，因为没有观察到对空腹血糖水平的影响。对餐后血糖水平的影响可能反映外周胰岛素敏感性的增加。所观察到的对降低的HbA1c的治疗影响转化率高于二甲双胍或生活方式干预所得(HbA1c在5个月时降低约0.1％)(糖尿病预防计划研究组，2002)，而在相似群体中与利拉鲁肽3.0mg qd所见相当(HbA1c在第56周下降0.23％)(Pi-Sunyer等人，2015)。通过高胰岛素正常血糖钳夹以及通过IVGTT测得的比马鲁人单抗对胰岛素敏感性的影响在相似群体中与吡格列酮(45mg)和利拉鲁肽(1.8mg)以及热量限制的影响处于同等水平，尽管所用的指数在三项研究之间略有不同(DeFronzo等人，2011；Kim等人，2013；Matsuda等人，1999)。需要进一步的且更大规模的研究来探讨当施用给一组更均质的胰岛素抵抗2型糖尿病患者时比马鲁人单抗长期治疗是否会产生更大的效果。
总体而言，比马鲁人单抗是安全的且耐受良好，在这个主要是超重和肥胖的个体的新群体中没有重大的安全性发现。不良事件是轻微和短暂的，并且与先前的比马鲁人单抗临床经验一致，即痤疮(特别是在本研究中使用的剂量水平下)、自发性肌肉收缩和肌痛。痤疮的生物学解释仍不清楚，并进一步探讨。
这项短治疗持续时间的研究的主要发现包括瘦体重的快速增加和脂肪量的减少的组合，这共同导致身体肥胖的显著减轻而不改变体重。这些变化将身体组成转向“健康脂肪”(fit-fat)的表型，而不必使用体育锻炼和饮食限制。
此外，在没有体重减轻的情况下，身体组成的这些转变反映了涉及内脏的体重减轻对血糖参数的代谢影响。
该试验的局限性包括以下事实：这是一项受试者人数较少的试验性探索性研究；群体的体质指数(该试验包括正常体重、超重和肥胖个体)和体脂分布为异质性的。因此，对比马鲁人单抗对胰岛素敏感性和HbA1c的影响大小的评估是有限的。这项研究没有也无法评估比马鲁人单抗对体脂的各个区室的影响，因此我们无法评论对内脏、皮下和肝脏脂肪含量的影响。没有系统性地研究所观察到的胰岛素敏感性改善的机制；它可能继发于肌细胞内脂肪(Kuhlmann等人，2003)含量降低，和/或继发于脂肪量的总体减少，因为观察到FBM与钳夹测得的胰岛素敏感性(M/I)之间存在显著关系，LBM则未观察到(图3)。此外，它还可能涉及循环脂联素的增加，这种情况在用比马鲁人单抗在健康志愿者中测试重复给药的早期研究中观察到。
通过在至少6个月内给予比马鲁人单抗10mg/kg治疗而开展的最近研究表明，虽然治疗2至3个月后对骨骼肌质量(肥大)的影响趋于达到最大，但随着治疗时间的延长，对体脂量的影响一直增加并最终超过肌肉增加的幅度，从而促进体重减轻。此外，使用DEXA进行的区域测量表明，体脂量损失的主要部分来自躯干，包括皮下和内脏脂肪量。尽管传统的DEXA无法区分这两种组分，但这一观察结果并未排除可能涉及到内脏脂肪库的可能性。需要进一步的和更大规模的利用更先进的成像技术(诸如全身CT或MRI)的研究来阐明在比马鲁人单抗长期治疗期间对躯干脂肪量的这些影响是否能给中心性肥胖患者(典型地是胰岛素抵抗和2型糖尿病患者)带来特别的益处，并且如果能的话，这将如何转化为胰岛素敏感性、代谢特征的改善以及最终HbA1c的临床上有意义的降低。
肝脏胰岛素敏感性增加对比马鲁人单抗观察到的有益作用的贡献尚不清楚。然而，之前关于比马鲁人单抗的研究(与抗肌肉生长抑制素抗体的临床前观察一致)已表明循环脂联素水平的剂量依赖性增加。脂联素是一种脂肪来源的激素，在肝脏中具有已知的直接作用，除了赋予骨骼肌胰岛素敏感性外，还可以改善肝脏胰岛素敏感性。我们推测，骨骼肌中组织肥胖的减少(瘦体重增加与肌间脂肪量减少相结合)以及全身和局部炎症的减少可以改善肌肉收缩性，从而改善这些个体的机能表现和活动能力。通过单腿腿举(1-legpress)确定的对肌肉强度的影响暗示存在一种趋势，但由于样本量小和参与者的异质性，研究结果并不确定。需要进一步的样本量更大的研究而以更有针对性的方式探索这个问题。总之，比马鲁人单抗可提供治疗肥胖的代谢并发症如胰岛素抵抗的新方法。通过对身体组成的有意义的影响和脂联素的增加，比马鲁人单抗也可能是2型糖尿病的新型胰岛素增敏治疗剂。与可用的倾向于增加体重和脂肪量的2型糖尿病治疗剂不同，比马鲁人单抗可以逆转中心性肥胖的潜在病理生理学的重要特征，从而逆转2型糖尿病。
实例2：研究计划
研究设计
BYM338X2211是一项非确证性、随机、受试者和研究者设盲、安慰剂对照的平行组研究，研究了在超重/肥胖2型糖尿病患者中静脉内给予比马鲁人单抗治疗48周。约60名患者入组并随机化。对于同意接受可选的MRI的患者，评估了其肝脏、内脏和皮下脂肪含量。
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筛选(第-21天至第-8天)
参与者进行现场筛选访视以确定他们的研究资格。筛选后有资格入组的受试者被安排进行基线评估。
计划的生活方式干预(美国卫生与公众服务部食品药品监督管理局药物评估和研究中心(U.S.Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration Center for Drug Evaluation and Research)2008)包括减肥饮食咨询，其中每日卡路里赤字(caloric deficit)为500千卡，饮食遵循美国糖尿病协会(ADA)针对最佳血糖控制的指南，并且蛋白质摄入量至少为1.2g/kg/天以支持肌肉合成代谢。患者接受体育活动咨询，并鼓励他们遵循美国卫生与公众服务部(2008)指南(请参阅SOM))。一旦确认资格，这些干预措施即在筛选时启动。
基线(第-7天至第-1天)
在给药前(第1天)，筛选后有资格入组的患者返回诊所接受基线评估。为了促进研究实施，患者可以选择在第-1天居住在试验地点以完成第1天的给药前的基线评估。
随机化和给药(第1天)
基于筛选和基线评估的合格患者以1∶1的比率随机接受比马鲁人单抗或安慰剂。随机化：患者根据基线BMI分为2层：
·BMI介于28kg/m2与33kg/m2之间(包括端值)以及
·BMI高于33kg/m2且最高40kg/m2(包括端值)。
通过30分钟的静脉内输注进行比马鲁人单抗或安慰剂的施用，然后是包括安全性和耐受性以及PK取样的观察期。在所有评估之后，当研究者判断患者在医学上稳定、健康状况良好并且不需要进一步观察时，患者可以从研究中心离开。
治疗期(第1天至第336天)
在整个研究中根据资格标准(参见入选标准)，患者继续进行背景单一疗法。所有参与者都可以继续接受他们的糖尿病护理，并且可以适应他们的背景治疗。
比马鲁人单抗或安慰剂的施用通过30分钟的静脉内输注进行，然后是1个小时的观察期，每4周进行一次施用，总共十二次剂量。比马鲁人单抗基于10mg/kg的体重给药，对于等于或大于120kg的体重剂量上限为1200mg。安慰剂以D5W即5％葡萄糖溶液提供。
作为整个研究中每月到研究中心访视的一部分，患者接受定期的监测以及关于饮食和体育活动的建议。
在治疗期间，患者被要求大约每4周一次回到研究中心接受给药。在这些访视期间，针对安全性、耐受性、PK和功效对患者进行评估。
治疗期在最后一次给药后4周结束(第308天/第44周)。
随访(第364天至第392天)
在治疗期结束后，患者有8周的随访期，其中定期监测安全性和有效性(第52周)，直至最后一次研究药物施用后12周进行的研究结束(EOS)访视。
研究设计的基本原理
研究设计的关键要素的基本原理包括：
·随机化：降低治疗组之间受试者特征(例如年龄、BMI)不平衡的几率。
·分层：选择BMI作为分层参数，因为它是对身体组成/体重和HbA1c(内部数据)参数的响应的重要预测因子。该患者群体中BMI的预期中值为33kg/m2(内部数据)，因此，中位数上下(含)两个层次确保每个层次中安慰剂与活性剂之间受试者的均衡，即层次在两组之间大小大致相似。
·受试者和研究者设盲：降低不良事件的治疗分配、报告和因果关系评估的偏倚风险。此外，这种设计降低意识到他们的治疗分配的受试者所做的有意或无意的行为改变的潜在混淆效应
·安慰剂组：包含安慰剂提供了与比马鲁人单抗的比较组，并且包括在内以允许双盲设计。
·生活方式干预：采用抗肥胖剂的试验必须证明在使用生活方式干预的一线治疗的背景下对体重/组成的治疗益处。500千卡的每日卡路里赤字是一种标准方法，且预计会在治疗期间引起体重减轻。它还可以增强比马鲁人单抗对身体组成和体重的影响。美国糖尿病协会(ADA)步行计划根据本研究中的群体类型进行定制，并且是一种温和、易于实施的体育活动方法。已知运动可增强比马鲁人单抗对肌肉功能的影响，这可能支持比马鲁人单抗对身体组成和体重的治疗益处。
·足够的蛋白质摄入：这对于最佳肌肉维持/生长很重要，建议1.2g/kg/天的蛋白质含量以补偿卡路里赤字。
糖尿病标准护理治疗：患者维持其糖尿病标准护理治疗，使得能够评估比马鲁人单抗对血糖参数的额外治疗益处。口服糖尿病单一疗法支持选择处于其疾病状态早期并因此没有显著合并症的患者。单一疗法仅限于二甲双胍或DPP4抑制剂，因为这些药物不太可能影响体重，因而不太可能混淆研究结果
剂量/方案的基本原理、施用途径和治疗持续时间
剂量的基本原理
在健康志愿者(HV)和sIBM患者中，10mg/kg剂量的比马鲁人单抗显示出提供一定的暴露水平(即，高于10μg/mL)，在此水平下，观察到合成代谢作用并且该作用在4周的给药间隔内维持[CBYM338X2102(N＝6名受试者)，CBYM338X2104(N＝47名受试者)]长达六个剂量[CBYM338X2109(N＝35名受试者)]和长达一年[CBYM338B2203(N＝54名sIBM患者)]。比马鲁人单抗的最小目标暴露阈值为约10μg/mL，低于该浓度观察到非线性清除，表明完全受体饱和度的丧失和靶点介导的药物处置。在迄今为止的临床研究中，比马鲁人单抗浓度大约等于或高于10μg/mL在HV中至少4周且在sIBM患者中超过一年是安全的，耐受性良好，证实了大腿肌肉量的增加。在食蟹猴中进行的为期26周的毒理学研究显示，与10mg/kg的稳态人体暴露相比，NOAEL(300mg/kg/周)的慢性暴露的AUC和Cmax分别为约300倍和55倍。
本研究中的给药对于体重最多为120kg的患者以体重为基础，对于体重介于120kg与140kg之间的患者上限为1200mg。基于体重的给药已经证明可以降低受试者/患者的暴露的变化性，并且在适用时实施。由于高体重和身体组成(脂肪量％对瘦体重％)对比马鲁人单抗的药代动力学、暴露和安全性的影响不确定，因此对于＞120kg的体重选择上限剂量。迄今为止，药代动力学数据在肥胖受试者中是有限的，并且在具有胰岛素抵抗的超重或肥胖受试者(N＝10)和肥胖健康受试者(N＝6)中用比马鲁人单抗开展的研究中，给药受试者中的最大体重为116kg。迄今施用的最大比马鲁人单抗量是3500mg(剂量为30mg/kg)、i.v.给予并且作为最大体重116千克的单剂量。该剂量未显示过度暴露且未引起安全性问题。对这些受试者选择上限剂量以避免过度暴露并且在4周的给药间隔内将比马鲁人单抗水平保持在阈值附近以获得安全的合成代谢作用。具体而言，1200mg的选定量对于120kg至140kg的体重范围换算为范围从10mg/kg至8.6mg/kg的基于体重的剂量，预计会导致在比马鲁人单抗的安全有效范围内的暴露水平且过度暴露的风险极低。
治疗持续时间的基本原理
选择48周的治疗持续时间以捕获时间曲线以及比马鲁人单抗对体脂量的最大影响。虽然使用比马鲁人单抗时典型地观察到瘦体重增加的天花板效应，但是在24周甚至长达64周的时间段内，脂肪量的损失似乎并不稳定(内部数据)。
随访期的基本原理
选择延长的8周的随访期来监测比马鲁人单抗在不进行治疗后对体脂量、瘦体重和血糖控制的治疗影响的持久性。在最后一次施用后12周进行的EOS访视涵盖与合成代谢作用相关的比马鲁人单抗暴露的洗脱期(约8周)。
选择比较物的基本原理
基于以下基本原理，本研究使用安慰剂作为比较物：
·需要安慰剂比较物来维持双盲设计。
·安慰剂组无意用作比马鲁人单抗的主要功效比较物，因为比马鲁人单抗治疗组中相比基线的变化是功效的主要确定对象。
选择背景疗法的基本原理
这是一项在T2D患者中开展的抗肥胖试验，主要目标是比马鲁人单抗对身体组成的影响。虽然可以因身体组成的改善而改善血糖控制，但患者仍需要始终维持其背景T2D治疗以避免血糖控制的恶化。为了保证研究群体的同质性并且使得能够解读数据，T2D治疗限于单一疗法。单一疗法限于对体重影响最小的类别，包括二甲双胍、一线治疗剂和DPP4抑制剂。如果在研究期间观察到血糖控制的改善，则允许减少抗糖尿病治疗以防止低血糖症。
治疗
研究治疗药物和对照药物
研究药物BYM338(比马鲁人单抗)150mg LIVI(小瓶中的液体)由诺华公司制备并作为开放标记的(open labeled)散装药物提供给研究中心。研究药物制备在单独的药剂手册中详述。安慰剂是由研究中心提供的5％葡萄糖输注水溶液(D5W)。
表1研究药物概述
研究药物必须在研究中心由指定人员接收，安全妥善处理和储存，并保存在只有研究者和指定工作人员才能进入的安全位置。收到后，应根据药品标签上的说明储存研究药物。必须充分监控储存条件，并将适当的温度记录保存为源数据。必须保持对特定于患者的分配过程的适当记录。散装药物标签使用当地语言，符合每个国家的法律要求，并包括药物的储存条件，但没有关于患者的信息。
额外的研究治疗
本试验中不包括研究药物和对照药物之外的额外治疗。
背景疗法
要求二甲双胍或DPP4抑制剂作为患者的背景疗法，以使其符合研究资格。
治疗组
患者按1∶1的比率分配到以下2个治疗组中的一个
研究治疗被定义为：
·每月一次BYM338(比马鲁人单抗)10mg/kg，最高1200mg(12剂)
·每月一次安慰剂(12剂)
功效/药效动力学
药效动力学评估规定如下，其中评估和记录方法在研究中心操作手册(SOM)中规定。在限定的时间点进行评估/采样。
MRI和DXA图像由CRO集中读取。
在所有患者中获得药效动力学(PD)样品并进行评估。
1.血糖控制评估
空腹胰岛素和血糖
在不同时间采集空腹血糖和胰岛素。
HbA1c
HbA1c反映过去3个月的平均葡萄糖浓度，并因此提供该时间段内比马鲁人单抗血糖控制的有用指标。它是用于评估任何抗糖尿病药物的血糖功效的标准终点。HbA1c是一个关键的血糖参数，它与降低糖尿病并发症的风险相关。
HOMA-IR
患者在筛选时接受使用胰岛素抵抗稳态评估模型(HOMA-IR)和HOMA-IR的逆模型进行的空腹胰岛素和血糖检查以估计胰岛素抵抗的程度。
QUICKI
正在评估QUICKI，因为它可以在患有糖尿病且空腹血糖水平升高(例如，＞170mg/dl)的患者中比HOMA-IR更好地估计胰岛素抵抗(Yokoyama等人，2004)。QUICKI是使用空腹血糖和胰岛素水平的胰岛素敏感指数的衍生值，并提供对用HOMA-IR获得的信息的额外补充信息(Hrebícek等人，2002)。
2.成像
DXA扫描
双能X射线吸收测定法(DXA)用于评估身体组成的变化，包括总脂肪和瘦体重(FBM和LBM)以及四肢骨骼脂肪和肌肉量(aFBM和aLBM)。DXA仪器使用x射线源，该x射线源生成并分成两个能量来测量骨矿物质量和软组织，从中估算脂肪量和去脂体重(或瘦体重)。该检查快速(约5分钟至6分钟)、精确(0.5％至1％)且为非侵入性的。DXA扫描仪具有检测肌肉质量变化所需的精度，小至5％。
质量保证是使用DXA扫描确定身体组成的重要问题。DXA仪器制造商和型号应保持一致，并且应在整个研究过程中监测其校准。使用标准化扫描采集方案以及适当且不变的扫描采集和分析软件对于实现一致的结果至关重要。同样，由于对扫描结果进行解读的变化性，重要的是由有经验的工作人员进行集中扫描分析。
数据收集和处理在由支持该研究的成像CRO编写的成像章程中进行解释。
MRI扫描
磁共振成像(MRI)用于评估肝脏中的脂肪百分比(％脂肪比例或％FF)、腹区中的内脏和皮下脂肪组织体积以及椎旁肌横截面积和相关脂肪含量(肌间脂肪组织-IMAT和肌肉FF含量)的变化。通过使用针对水/脂肪分离而优化并针对MRI系统能力而调适的成像脉冲序列在轴平面中获取所有图像。
3.人体测量
·身高
·体重
·腰围
·臀围
·腰臀比
·计算体质指数(BMI)(体重(kg)/[身高(m)]2)
4.身体机能的表现测量
锻炼计划
鼓励遵循ADA步行指南。有关其他详细信息，请参阅SOM。
定时坐椅站立(Timed Chair Stand)
定时坐椅站立测试类似于简易体能状况量表(Short Physical PerformanceBattery)(Patel等人，2014)的一个组成部分，它评估一个人在不使用手臂的情况下从椅子上站起身来一次然后连续进行多次的能力。该测试不需要先进的技术，可以在诊所或类似大小的空间内进行。SOM中提供了坐椅站立测试的说明，包括设备清单、设置和说明文字。
手握力量测试
该测试的目的是测量手和前臂肌肉的最大等长握力。作为一般规则，手强壮的人往往在其他部位也强壮，因此这项测试通常被用作力量的一般测试。
5.患者报告的结果
PRO：体重对生活质量的影响-精简版(Lite)
体重对生活质量的影响(IWQOL-精简版)是一种测量工具，它用于定量评估个体对体重如何影响其日常生活的感知。该工具对于使用超出体重减轻的物理测量值的指标来验证肥胖治疗的有效性特别有价值。
DTSQ(糖尿病治疗满意度问卷)
糖尿病治疗满意度问卷(DTSQ)最初是在20世纪80年代初开发。它现在被广泛使用，特别是在临床试验中，但也用于常规临床监测。它有100多种语言版本。原始DTSQ现在被称为状态版本(DTSQs)，以便将其与DTSQ变更版本(DTSQc)区分开来，DTSQ变更版本是为克服潜在的天花板效应(即，调查对象在基线时获得最大或接近最大的满意度而在随访时可能显示很少的改善或没有改善的情况)而开发的。
主要变量的分析
该研究的主要目的是评估比马鲁人单抗在治疗期的第24周和第48周时对脂肪量的影响。
变量
主要功效变量是在第24周和第48周时脂肪量相比基线的变化。
统计模型、假设和分析方法
研究设计使得能够基于以下双重标准评估功效：1)脂肪量的统计学显著性(优异的治疗效果，单侧10％水平)；以及2)脂肪量变化的临床相关性(5％或更高的估计中位治疗效果)。已显示5％的体重减轻在患有T2D的超重/肥胖群体中转化为临床益处(Franz等人，2015)。与体重减轻相似程度的脂肪量减轻预计会转化为类似的临床益处，诸如类似群体中的血糖控制。
随机化按BMI类别(＞＝28kg/m2且＜＝33kg/m2，＞33kg/m2至＜＝40kg/m2)进行分层，以便实现两个治疗组之间BMI分布的近似平衡。33kg/m2的截断值代表该群体的预期中位BMI(基于内部数据)，因此预计两个随机化分层的大小相似。但是，不执行相同大小的分层。最少10名患者要进入较小的分层，以确保在两个分层中对治疗影响做出准确确定。
使用描述脂肪量随时间变化的纵向模型(时间作为连续变量建模)，其中使用从两个随机化分层中收集的所有数据并针对基线脂肪量、治疗组、基线BMI进行调整，具有随机截距和随机斜率。从该模型估计第24周和第48周的脂肪量变化。作为支持性分析，按治疗组给出在第24周和第48周达到至少5％脂肪减少量的患者比例。
处理缺失值/删失/中止
上述主要分析模型在随机缺失数据的假设下是有效的。如果任何组中的脱落率大于10％，则使用其他分析方法来评估结果对用于缺失数据处理的不同方法的敏感性。
敏感性分析
如果脱落率高于预期，则可以使用其他模型(诸如模式混合模型)，以便评估主要功效结论对缺失数据的敏感性。
次要变量的分析
特别感兴趣的次要功效变量是第24周和第48周的HbA1c变化。
血糖控制和胰岛素敏感性的其他参数(空腹血糖和胰岛素、HOMA-IR、QUICKI)以及人体测量(体重、BMI、腰围、腰臀比和通过DXA测得的瘦体重(LBM))是其他次要功效变量。
功效/药效动力学
以与脂肪量相似的方式分析HbA1c的次要变量，以评估比马鲁人单抗治疗对HbA1c的统计学显著性(优异的治疗效果，单侧10％水平)以及该效果的临床相关性(0.5％的中位治疗效果)。模型用于描述随时间的HbA1c变化，并且从该模型估计所有感兴趣的时间点(包括第48周)的HbA1c变化。该分析考虑了在背景抗糖尿病药物或剂量变化后删失的观察结果。预计该分析是无偏的，因为背景药物/剂量的调整基于观察到的数据(HbA1c，FPG)，使得药物变化后的删失数据可能随机缺失(MAR)。在模型中可以考虑对背景抗糖尿病药物的其他调整。作为代谢变化的支持性分析，可以进行背景抗糖尿病药物的增加(和减少)的总结。背景抗糖尿病药物的变化定义为日剂量的变化和/或添加第二药剂。
定义
术语“肥胖”基于青年和成人的BMI，但这些定义不能直接比较。在成人中，存在基于健康风险的设定切点，而在儿童中，该定义是统计的并基于与参考群体的比较。BMI计算为体重(千克)除以身高(米)的平方，四舍五入到小数点后一位。成人肥胖定义为BMI大于或等于30kg/m2。
青年肥胖定义为BMI大于或等于2000CDC生长图表中特定于年龄和性别的第95个百分位数。
术语“超重状况”基于BMI≥25kg/m2且＜30kg/m2。
超重状况也可能与致命疾病的至少一个额外风险因素(中风、心肌梗死、心力衰竭、猝死)相关，这些疾病诸如为糖尿病、高血压、早发冠心病家族史等。
此外，本文中的超重状况可能与致命疾病的至少一个额外风险因素(中风、心肌梗死、心力衰竭、猝死)相关，这些疾病诸如为糖尿病、高血压、早发冠心病家族史等。
因为不同的受试者可能具有相同的BMI而具有不同百分比的脂肪和肌肉量，因此BMI并不总是分类超重和肥胖的良好指标。即使只有低百分比的脂肪，高百分比的肌肉量也会导致高BMI；在这种情况下，基于BMI分类，受试者可能被错误地视为超重或肥胖。除了BMI之外还使用其他指标，即腰围和体型指数ABSI(Bouchi等人，2015)；通过DXA和MRI进行的成像通常用于临床试验，以量化肌肉、脂肪和脂肪分布的百分比。
术语“身体组成”在本文中用于描述人体中脂肪和肌肉的百分比。因为肌肉组织在我们的身体中占据的空间比脂肪组织少，所以我们的身体组成以及我们的体重决定了瘦弱。
两个性别和体重相同的人可能看起来完全不同，因为他们具有不同的身体组成。
“瘦体重”是身体组成的一个分量，通过从总体重中减去体脂重量来计算：总体重是瘦肉加脂肪。
在以下等式中：
LBM＝BW-BF
瘦体重等于体重减去体脂
LBM+BF＝BW
瘦体重加体脂等于体重
通常不引用瘦体重占总体重的百分比，该百分比典型地为60％至90％。相反，计算作为其互补值的体脂百分比，该百分比典型地为10％至40％。用于规定药物的适当水平以及用于评估代谢障碍时，瘦体重(LBM)被描述为优于总体重的指标，因为体脂与代谢的相关性较低。
术语“脂肪量”是指严格由脂肪组成的人体部分。它可以用双能吸收测定法DXA、MRI或生物电阻抗技术测量。
术语“中心性肥胖”是指以下情况：
肥胖被定义为脂肪组织中脂肪堆积异常或过多的状况。以绝对值计算的多余脂肪量及其在不同脂肪库之间的区域分布在确定肥胖对健康的影响方面均起着重要作用。肥胖可分为中心性/男性型肥胖和外周型/女性型肥胖，男性更典型的是男性型肥胖，而女性型肥胖则是女性更特有的。
文献中有大量证据表明并非所有的肥胖都与不良代谢特征和心血管风险增加有关。事实上，体脂分布(即，腹部脂肪量与外周脂肪量的相对存在)被认为是代谢和心血管风险的更好指标，而不是肥胖本身的程度。在往往在躯干区域堆积脂肪的男性中，BMI增大与心血管风险增加有关，而在女性中，BMI通常是心血管风险的不良指标/替代指标。
躯干脂肪量可以细分为皮下(SC)脂肪(在腹壁中)和内脏脂肪组织(在腹腔内)。皮下和内脏脂肪在其解剖学、细胞组成、内分泌功能和细胞调控方面明显不同。与SC相比，VAT更多的是在细胞、血管、受神经支配并被炎症和免疫细胞浸润，这转化为更高的代谢活性和增加的促炎性细胞因子释放，对胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病风险有直接和间接影响。相反，皮下脂肪量，尤其是大腿和臀部的脂肪库，与脂联素的组成型分泌相关，从而赋予胰岛素增敏、抗炎和抗动脉粥样硬化作用。低度炎症与肌肉萎缩有关，继而可能使胰岛素敏感性进一步变差并增加发生2型糖尿病的相对风险。
因此，即使没有明显的肥胖(即，BMI＜30kg/m2)，中心与外周脂肪库之间的不平衡(中心性肥胖)也可能与明显的胰岛素抵抗、代谢改变和全身性低度炎症有关，从而共同驱动加速的动脉粥样硬化。
在临床实践中，人体测量的测量结果如腰围或腰臀比被广泛用于估计腹部肥胖，但这些人体测量指标无法区分腹部区域的内脏与皮下脂肪，因此不准确。更先进的技术如计算机断层扫描(CT)或双能X射线吸收测定法(DXA)可以更直接地评估/测量脂肪量。CT在区分VAT与SAT方面具有优势，而DXA可用于评估预定解剖区域(手臂、腿、躯干)之间的体脂量分布，并有助于区分男性型与女性型肥胖。
被称为“2型糖尿病”的术语“II型糖尿病”(以前称为“非胰岛素依赖性糖尿病”或“成人型糖尿病”)占所有糖尿病的90％至95％，涵盖具有胰岛素抵抗且胰岛素通常相对(而非绝对)缺乏的个体。至少最初，并且通常在其一生中，这些个体可能不需要胰岛素治疗也能存活。2型糖尿病有多种原因。
虽然不知道具体的病因，但不会发生B细胞的自身免疫性破坏，并且患者没有任何其他已知的糖尿病病因。大多数(但不是全部)2型糖尿病患者超重或肥胖。体重过重本身会导致一定程度的胰岛素抵抗。按照传统的体重标准不肥胖或超重的患者可能具有增加的主要分布在腹部区域的体脂百分比。2型糖尿病常常多年不能得到诊断，因为高血糖症是逐渐发展的，并且在早期阶段，其严重程度通常不足以使患者注意到典型的糖尿病症状。然而，即使是未得到诊断的患者也会处于增加的发生大血管和微血管并发症的风险中。
术语“肥胖或超重的合并症”：肥胖与严重的慢性病相关，这些慢性病包括但不限于2型糖尿病或葡萄糖耐受不良、前驱糖尿病、高甘油三酯、肢体障碍、骨质疏松症、肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、性激素损伤、内分泌生殖障碍诸如多囊卵巢综合征或男性性腺功能减退症、骨关节炎、胃肠道癌症、血脂异常、高血压、心力衰竭、冠心病和中风、胆结石、高血压、性腺激素谱改变。
“葡萄糖耐受不良”被定义为无法正常代谢葡萄糖。
“胰岛素敏感性”描述身体对胰岛素作用的敏感程度。被称为对胰岛素敏感的人与敏感性低的人相比只需要较少量的胰岛素就能降低血糖水平。胰岛素敏感性因人而异，医生可以进行测试来确定个体对胰岛素的敏感程度。
“胰岛素抵抗”定义为对胰岛素耐受的状况，使得激素不太有效，导致肌肉组织对葡萄糖的摄取减少，从而导致葡萄糖氧化和糖原合成受损，以及对肝脏中肝葡萄糖产生的抑制存在缺陷。在肥胖中，由脂肪分解活性增强引起的内脏脂肪量增加及血浆游离脂肪酸(FFA)升高通过使胰岛素作用受损而使胰岛素抵抗恶化(Reaven等人，1988)；这是一种称为脂毒性的机制(DeFronzo，2004)。
本文中，术语“改善胰岛素敏感性”和“治疗/降低胰岛素抵抗”应解释为等同的。
骨骼肌细胞中高浓度的FFA导致胰岛素刺激的葡萄糖通过Glut4转运蛋白进行的细胞内转运减少(Dresner等人，1999)，在肝细胞中导致糖原异生和肝脏葡萄糖释放率的增加以及响应于FFA短暂增加的β细胞胰岛素分泌的增强或响应于长期升高水平的抑制作用(Boden，1997)。由于胰岛素抵抗和脂毒性，需要更多的胰岛素来诱导脂肪和肌肉细胞对葡萄糖的摄取，以及肝脏中的糖原合成(Cefalu等人，2016)。胰腺β细胞过量产生胰岛素是对胰岛素抵抗的生理反应，并且可能导致β细胞功能下降，最终导致前驱糖尿病和2型糖尿病(Donath等人，2005)。术语“改善胰岛素敏感性”是指对葡萄糖的全身反应性，它可以通过以下方面度量：
1.胰岛素敏感指数-度量内源性胰岛素通过抑制葡萄糖从肝脏释放并刺激葡萄糖的外周消耗来降低细胞外液中的葡萄糖的能力。
2.葡萄糖钳技术，该技术测量胰岛素浓度变化对葡萄糖清除率-葡萄糖摄取率除以每单位体表面积的血浆葡萄糖浓度的影响。
“前驱糖尿病”是糖尿病之前的前兆阶段，其中血糖异常高(例如100mg/dL至125mg/dL)。
空腹血糖受损和葡萄糖耐受性受损是前驱糖尿病的两个方面，它们的临床定义相似(葡萄糖水平对于其背景而言太高)但在生理上是不同的。胰岛素抵抗、代谢综合征(或X综合征)和前驱糖尿病彼此密切相关并且具有重叠的方面。
2型糖尿病的“抗糖尿病治疗”包括：
·二甲双胍。通常，二甲双胍是第一种用于2型糖尿病的处方药物。它通过提高身体组织对胰岛素的敏感性，使身体更有效地利用胰岛素而发挥作用。二甲双胍还降低肝脏中的葡萄糖生成。二甲双胍可能不会自行降低血糖。
·DPP-4抑制剂。这些药物也会降低血糖水平。它们不会导致体重增加。
这些药物的实例是西他列汀、沙格列汀、维达列汀和利格列汀。
·磺脲类。这些药物有助于身体分泌更多的胰岛素。该类药物的实例包括格列本脲、格列吡嗪和格列美脲。可能的副作用包括低血糖和体重增加。
·噻唑烷二酮类。像二甲双胍一样，这些药物使身体组织对胰岛素更敏感。这类药物与体重增加和其他更严重的副作用有关，诸如心力衰竭和骨折的风险增加。由于这些风险，这些药物通常不是首选治疗方法。
吡格列酮是噻唑烷二酮类的实例。
·GLP-1受体激动剂。这些药物可以减缓消化，并帮助降低血糖水平。
它们的使用通常与一定的体重减轻有关。建议不要将此类药物单独使用。
艾塞那肽和利拉鲁肽是GLP-1受体激动剂的实例。
·SGLT2抑制剂。这些是市场上最新的糖尿病药物。它们通过防止肾脏重新吸收糖进入血液而发挥作用。相反，糖在尿液中排泄。
·实例包括卡格列净和达格列净。
·胰岛素治疗。一些患有2型糖尿病的人也需要胰岛素治疗。在过去，胰岛素治疗被用作最后的手段，但如今它通常由于多种益处而更快地被医生开具。
由于正常的消化会干扰口服胰岛素，因此胰岛素必须注射。根据需要，可以在白天和晚上使用多种胰岛素类型的混合物。通常，患有2型糖尿病的人在晚上通过一次长效注射而开始使用胰岛素。
胰岛素注射涉及使用细针和注射器或胰岛素笔注射器，胰岛素笔注射器是一种除了将筒装上胰岛素外看起来类似于墨水笔的装置。
有许多类型的胰岛素，它们各自以不同的方式起作用。实例包括：赖谷胰岛、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、低精蛋白胰岛素。
实例
在下文中，将更详细地并且具体地参考实例来描述本发明，但是这些实例无意限制本发明。
实例1：比马鲁人单抗改善胰岛素抵抗受试者的身体组成和胰岛素敏感性
研究设计。研究CBYM338X2206是一项探索性Ib期、随机、双盲、安慰剂对照、单中心、单剂量研究，于2012年8月21日至2014年10月25日在加利福尼亚州丘拉维斯塔Profil临床研究所公司(Profil Institute for Clinical Research，Inc.，Chula Vista，CA.进行)。十六名具有胰岛素抵抗的健康志愿者以10∶6的比率随机分配，以在大约2小时内接受30mg/kg比马鲁人单抗或安慰剂的单剂量静脉输注，然后是4小时的观察期。该单剂量治疗期后是24周的随访。指导所有受试者在整个研究期内保持他们当前(在筛选时)的体育活动水平和锻炼行为。主要终点是确定比马鲁人单抗对全身胰岛素敏感性和身体组成的影响。在基线时以及在药物治疗后10周(第71天)评估患者，然后随访24周。该临床研究根据ICH临床试验管理规范三方指导原则(ICH Harmonized Tripartite Guidelines for GoodClinical Practice)、适用的当地法规以及赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)中规定的伦理原则设计。研究方案和所有修订由美国佛罗里达州森赖斯中心(Sunrise，FL，33323，USA)的独立机构审查委员会(IRB)审查。
群体。研究中包括18岁至65岁的且提供了知情同意书的成年男性和女性受试者。其他入选标准是体质指数(BMI)为18kg/m2至45kg/m2且诊断为葡萄糖耐受不良，葡萄糖耐受不良定义为在75g口服葡萄糖(OGTT)后2小时血糖为140mg/dl至199mg/dl或稳态模型评估-胰岛素抵抗(HOMA-IR)≥2.6。计算如下：HOMA-IR＝空腹血糖(单位mg/dL)×空腹胰岛素(单位mU/L)/405。关键排除标准是任何疾病，特别是糖尿病，接受睾酮、生长激素、全身性糖皮质激素治疗的患者以及有生育能力的女性。
高胰岛素正常血糖钳夹。(Le等人，2009)在接受标准化晚餐(10kcal/kg；50％碳水化合物、30％脂肪、20％蛋白质)，然后过夜禁食至少12小时后，将受试者连接到Biostator(美国印第安纳州埃尔克哈特的生命科学仪器公司(Life Science Instruments，Elkhart，IN，USA))。将一只手放在加热垫下以允许采集动脉化的静脉血样。将胰岛素以1mU.kg-1.min-1的速率静脉内输注180分钟(第1步)，以使动脉化的静脉血糖维持在90mg/dL的目标水平。180分钟后，将胰岛素输注速率增加至2.5mU.kg-1min-1再持续180分钟(第2步)，稳态血胰岛素增多足以预防肝葡萄糖输出。在第2步结束时，胰岛素输注终止。在整个正常血糖高胰岛素钳夹期间(第1步和第2步)，特别是在两个时期的最后30分钟中(在准稳态下)，记录将血糖水平保持在90mg/dL所需的20％v/v葡萄糖的输注速率(葡萄糖输注速率，或GIR)，单位为mg.kg-1.min-1。GIR用于计算胰岛素敏感性指数(即M、M1、S1)。胰岛素敏感性测量的稳态周期定义为第1步和第2步中从150分钟至180分钟的时间。用于两步H-E钳夹程序的总持续时间约为7小时。用于测量血清胰岛素和葡萄糖浓度的血样在第1步中的0分钟、150分钟、160分钟、170分钟、180分钟以及在第2步中增至更高的胰岛素输注速率后150分钟、160分钟、170分钟和180分钟抽取。
IVGTT。在最少8小时的过夜禁食后，受试者接受静脉葡萄糖耐量试验以评估第一阶段胰岛素释放。在-5分钟和0分钟时抽取葡萄糖和胰岛素的基础血样。在0分钟时，以D50(50％的无菌水溶液)推注0.3g/kg体重的葡萄糖。推注的递送在2分钟内完成。在第2分钟、4分钟、6分钟、8分钟、10分钟、15分钟和20分钟抽取血样，然后取出套管。
用于BAT评估的PET FDG-18/CT扫描。在基线和第10周，在“冷”暴露期间和“暖”(或热中性)条件期间对所有受试者执行采用放射性18氟-脱氧-葡萄糖(FDG)并与计算机断层扫描(CT)相关联的正电子发射断层扫描(PET)(Virtanen KA等人，2009)。冷暴露下的BAT活化通过以下方式实现：受试者穿着轻便的衣服在靠近扫描室的设定在17℃至18℃的环境温度下的房间中呆1小时而降温。在PET/CT扫描本身期间，在将扫描室温度设定为17℃至18℃的情况下保持冷暴露。在温暖条件(22℃至24℃的温度)下获得的扫描在冷条件下获得的扫描的前一天或后一天进行。所有扫描均在过夜禁食条件下获得。在肩区动态采集之后，立即扫描小腿以对腓肠肌和比目鱼肌成像，作为快缩肌和慢缩肌组织的实例。使用来自每个体素和来自主动脉的时间-活性曲线用PMOD软件量化PET图像，从而在128×128×63矩阵内给出以微摩尔葡萄糖/100g/min表示的身体代谢速率测量值的成像，预期值在5-15的范围内。通过比较用“冷”和“暖”条件获得的PET扫描，从每个数据集中提取定量测量值。
DXA扫描。(Albanese等人，2003)所有受试者都在基线、第6周、第10周、第14周和第24周在集中扫描分析(诺华合同研究组织(Novartis CRO))中完成了全身双能X射线吸收测定(DXA)扫描。所有扫描都要求受试者仰卧在DXA台上，并使用校准体模确保DXA读数的一致性。根据这些扫描，计算了瘦体重(LBM)和脂肪体重(FBM)的绝对值和相比基线的相对变化。检查耗时1-2分钟。DXA全身扫描的有效剂量为2.1μSv。
统计学分析。数据分析在诺华人员的指导下进行。分析从高胰岛素正常血糖钳夹评估的药效动力学(PD)变量(M/I)，感兴趣的终点从基线值改变，并且分别分析这些终点。在分析之前，将对数变换应用于每个终点。通过ANCOVA模型分析经对数变换的与基线的比率，其中将治疗(比马鲁人单抗和安慰剂)作为固定效应并将对数基线值作为协变量。对治疗估计值、治疗差异的对比(比马鲁人单抗-安慰剂)和相应的90％置信区间进行反向转化。提供了用于治疗比较的相对于基线的百分比和经安慰剂调整的相对于基线的百分比以及相应的90％置信区间。PD变量的原始值、相比基线的变化百分比和绝对变化的描述性统计按时间点、治疗组和步骤提供。通过IVGTT得出葡萄糖和胰岛素谱的AUC(曲线下面积)和Cmax(最大值)。针对重复测量，使用混合效应模型分别对DXA参数和体重数据以及HbA1c、空腹胰岛素和葡萄糖进行分析。感兴趣的终点均从基线值变化。通过ANCOVA模型分析DXA参数和体重的对数变换比率以及从基线的变化，其中将治疗(比马鲁人单抗和安慰剂)、访视和访视与治疗相互作用(interaction visit*treatment)作为固定因子，将对数基线/基线值作为协变量并将受试者作为随机因素。对治疗估计值、治疗差异的对比(比马鲁人单抗-安慰剂)和相应的90％置信区间进行反向转化。提供了用于治疗比较的相对于基线的百分比和经安慰剂调整的相对于基线的百分比以及相应的90％置信区间。
结果
试验群体。参加本研究的健康志愿者主要是高加索人(94％)，男性(81％)，大部分超重或肥胖(平均BMI 29.3kg/m2，范围：21.1-37.7，中位数28.6kg/m2)。所有受试者均为胰岛素抵抗的，如由HOMA-IR≥2.6所定义且未患糖尿病；比马鲁人单抗和安慰剂组的平均HbA1c分别为5.49％(±0.39)和5.35％(±0.24)。共16名受试者入组，其中10名在比马鲁人单抗组中，6名在安慰剂组中。两组在基线特征方面相当，但安慰剂组的受试者年龄稍大，平均年龄为47.3岁，而比马鲁人单抗组为42.2岁。所有基线实验检查所见均相当。
身体组成变化。如通过双能X射线吸收测定法(DXA)扫描所测量，在第10周观察到比马鲁人单抗对身体组成的显著治疗影响。正如预期的那样，总瘦体重(LBM)因比马鲁人单抗而增加(第10周的平均值为2.7％[90％置信区间(CI)0.45，5.01；p＝0.049])(图1A)，治疗影响早在第6周(第一次给药后扫描)便观察到并且到研究结束时(第24周)趋向于基线。此外，与安慰剂相比时，比马鲁人单抗组第10周观察到总脂肪体重(FBM)的显著降低，平均值为-7.9％[90％CI-12.5，-3；p＝0.011]；该影响早在第6周(第一次给药后扫描)便观察到并持续到研究结束，在第24周的平均值为-6.5％[90％CI-11.2，-1.5；p＝0.034](图1B)。有趣的是，与在FBM中观察到的持续降低相比，比马鲁人单抗对LBM的影响在6周后达到平台水平，在第6周与第14周之间仅另外增加约1％。在整个研究中，任一组中对体重均无明显影响；与基线相比，在第10周时，比马鲁人单抗造成的LBM绝对增加平均为2Kg(±1.4kg)，相比之下安慰剂组为750g(±2.1kg)，而比马鲁人单抗造成的绝对FBM的减轻平均为2.3Kg(±1.7kg))，安慰剂则为470g(±0.7kg)。
胰岛素敏感性和HbA1c。通过2步高胰岛素正常血糖钳夹测量了胰岛素敏感性，并报告为胰岛素敏感性(M)针对血清胰岛素水平(I)调整的比率。在第10周比马鲁人单抗对胰岛素敏感性的治疗影响(M/I)显示第1步增加了21.8％[90％CI-8.9，62.7；p＝0.250]，第2步增加了18.2％[90％CI-7.4，50.9；p＝0.247]。还通过静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)评估了胰岛素敏感性。比马鲁人单抗在第10周的治疗影响表明胰岛素对葡萄糖激发的反应显著降低，对葡萄糖水平没有治疗影响。胰岛素的曲线下面积(AUC)减小38％[90％CI-52.6，-19；p＝0.008]，胰岛素的最大浓度(Cmax)降低30.4％[90％CI-48.7，-5.6；p＝0.056](图2)。与安慰剂组相比，比马鲁人单抗组的空腹血糖未观察到差异(p＝0.674)，而与比马鲁人单抗组相比，安慰剂组的葡萄糖AUC观察到显著降低(10.3％，p＝0.011)。在高胰岛素正常血糖钳夹中观察到体脂量减少与胰岛素敏感性增加之间的线性和显著关系(第1步p＝0.041，第2步p＝0.028)，而在瘦体重与胰岛素敏感性的变化之间未观察到这种关联(第1步p＝0.982，第2步p＝0.411)(图3)。比马鲁人单抗对HbA1c的治疗影响早在第6周便观察到且显示出降低0.22％[90％CI-0.31，-0.12；p＜0.001]，持续至第24周的随访结束，平均值为-0.24％[90％CI-0.33，-0.14；p＜0.001](图4)。安慰剂组在大约第18周时显示出HbA1c的缓慢恶化，平均值为0.11％[CI90％-0.01，0.24；p＝0.144]，但无统计显著性。
棕色脂肪组织(BAT)。BAT的产热能力由在中性环境温度(即，“暖”22℃至24℃)下和90分钟冷暴露(即“冷”17℃至18℃)结束时测得的葡萄糖代谢率的差异(ΔGMR)定义。在用比马鲁人单抗治疗之前，这种冷挑战导致GMR从0.56±0.15μmol/100g/min增至0.67±0.24μmol/100g/min(+19％，N＝15，p＝0.12)。在施用药物后第10周，安慰剂组显示出产热反应降低的趋势；在比马鲁人单抗组中未观察到这种进一步的BAT活性损伤(ΔGMR[冷-暖]安慰剂-0.23±0.27μmol/min对比BYM338：0.06±0.35μmol/min，p＝0.11)。在第10周时，比马鲁人单抗组还观察到BAT体积减小的趋势，而在安慰剂组中未检测到对BAT体积的影响(BYM338：-36.9±44.8mL相比安慰剂：-4.7±18.8mL，p＝0.12)。
肌肉强度。通过腿按压所测量的比马鲁人单抗对肌肉强度的治疗影响显示出在第14周增加33％[90％CI-5.5，87.1；p＝0.168]以及在研究结束时(第24周)增加45.3％[90％CI 3.3，104.4；p＝0.073]的趋势。这些影响没有达到统计显著性。
药代动力学。比马鲁人单抗在超重和肥胖个体中的药代动力学与在偏瘦和体重过轻群体中观察到的药代动力学一致，并且表现出靶点介导的药物处置(TMDD)曲线，其非线性清除丧失阈值约为10μg/mL(图5)。由于非线性清除的丧失可能与受体饱和度的丧失有关，因此30mg/kg的单剂量似乎可使受体饱和至第10周(71天)，这是表现出对身体组成和胰岛素敏感性的治疗影响的时间。
不良事件。在这项研究中，没有导致研究中止的严重不良事件(SAE)和不良事件(AE)。在30％的经比马鲁人单抗治疗的受试者中报告了痤疮、肌肉痉挛和肌痛，在经安慰剂治疗的受试者中则无。在10％的比马鲁人单抗组中发现腹泻、肌无力和肌肉骨骼僵硬，在安慰剂组中则无。虽然上呼吸道感染是最常报告的AE之一，但并不怀疑它们与研究治疗有关。在暴露于比马鲁人单抗后，10名受试者中有2名检测到抗药物抗体(ADA)，这些抗体未与ActRIIA或ActRIIB中和。这些ADA与不良安全性发现或药物暴露改变无关。
讨论
单剂量的比马鲁人单抗导致了HbA1c和胰岛素敏感性的降低，其幅度在胰岛素抵抗的非糖尿病个体中被认为具有临床意义。在没有对体重的影响和生活方式改变的情况下，比马鲁人单抗的这些代谢作用与身体组成的根本变化有关。糖尿病健康行动(Look AHEAD)试验表明，一年体重减轻5％至10％会引起心血管危险因素的临床显著改善，糖尿病预防计划(The Diabetes Prevention Program)显示体重减轻5％使5年患新发2型糖尿病的风险降低58％(糖尿病预防计划研究组(Diabetes Prevention Program Research Group)，2002年)。单剂量的比马鲁人单抗导致总LBM显著增加2.7％(2Kg±1.4)，而将运动加入蛋白质摄入量正常(1.2g/kg/天)的减肥方案最多维持基线总LBM，且未显示出增加瘦体重(Longland等人，2016)。此外，比马鲁人单抗在第10周导致总FBM显著且持久降低7.9％(2.3Kg±1.7)，据我们所知，迄今为止任何其他抗肥胖药物从未观察到这种组合效应。身体组成的这些变化的最终结果以中性体重效应结束，这种效应更好地定义为更匀称的体型；然而，这些变化对血糖参数和胰岛素敏感性的代谢影响是显著的。比马鲁人单抗具有应对肥胖代谢并发症的新作用机制，但需要在肥胖患者中进一步研究，以评估比马鲁人单抗的长期治疗是否除了改善身体组成参数外还可以导致体重减轻，特别是与限制了卡路里的饮食和足够的蛋白质摄入量相结合以支持比马鲁人单抗的合成代谢作用时。
HbA1c的改善可能反映餐后血糖水平的降低，因为没有观察到对空腹血糖水平的影响。这可能反映外周胰岛素敏感性的增加，可能是由于骨骼肌水平上的改善所致。对HbA1c的这种治疗影响高于二甲双胍或生活方式干预所得(HbA1c在5个月时降低约0.1％)(糖尿病预防计划研究组，2002)，而在相似群体中与利拉鲁肽3.0mg qd所见相当(HbA1c在第56周下降0.23％)(Pi-Sunyer等人，2015)。通过高胰岛素正常血糖钳夹以及通过IVGTT测得的比马鲁人单抗对胰岛素敏感性的影响在相似群体中与吡格列酮(45mg)和利拉鲁肽(1.8mg)以及热量限制的影响处于同等水平，尽管所用的指数在三项研究之间略有不同(DeFronzo等人，2011；Kim等人，2013；Matsuda等人，1999)。需要在糖尿病患者中进行进一步和更大规模的研究，以评估用比马鲁人单抗治疗是否能改善该群体的胰岛素敏感性，并转化为HbA1c的临床上有意义的降低。
最近的人类研究已经证明了冷暴露和运动可以如何促进棕色脂肪组织(BAT)活性(Ouellet等人，2012；Dinas等人，2014)以及超重受试者中BAT活性通常如何受损(Van deLans等人，2014)。得自我们的研究的结果显示，在肥胖和胰岛素抵抗受试者中BAT的产热能力随着时间的推移趋于变差，并且使用FDG-PET/CT只能在仅仅4周的时间内检测到，此外，通过用比马鲁人单抗治疗受试者可以预防这种恶化。ActRII阻断的这种有益作用可能是BAT中线粒体氧化代谢激活的结果，如由临床前数据所支持(Fournier等人，2012)。有趣的是，临床前研究表明，不仅细胞内甘油三酯是维持BAT能量代谢的主要燃料，冷激也可能导致BAT脂质几乎完全耗尽(Slocum等人，2013；Ouellet等人，2012；Cinti，2009；Baba等人，2010)。然后，这种机制可能是这里响应于比马鲁人单抗治疗所观察到的BAT体积收缩的基础。有必要对使用比马鲁人单抗进行更长时间的治疗且与体育活动计划相结合进行进一步的调查以支持这一假设。总体而言，比马鲁人单抗是安全的且耐受良好，在这个主要是超重和肥胖的个体的新群体中没有重大的安全性发现。不良事件是轻微和短暂的，并且与先前的比马鲁人单抗临床经验一致，即痤疮(特别是在本研究中使用的剂量水平下)、不随意肌肉收缩和肌痛。痤疮的生物学解释仍不清楚，将进一步探讨。
该研究的主要发现包括在没有对体重的影响的情况下身体组成的显著积极变化。在没有锻炼和饮食限制的情况下，用比马鲁人单抗治疗导致身体组成转向“健康脂肪”的表型。此外，在没有体重减轻的情况下，身体组成的这些转变反映了体重减轻对血糖参数的代谢影响。
该试验的局限性包括以下事实：这是一项受试者人数较少的试验性探索性研究；群体的体质指数为异质性的，并且该群体包括正常体重、超重和肥胖个体；对比马鲁人单抗对胰岛素敏感性和HbA1c的影响大小的评估是有限的，因为该群体处于胰岛素抵抗状态；这项研究也没有评估比马鲁人单抗对体脂的各个区室的影响，因此我们无法评论对内脏、皮下和肝脏脂肪含量的影响。尚未研究所观察到的胰岛素敏感性改善的机制；它可能继发于肌细胞内脂肪(Kuhlmann等人，2003)含量降低和/或继发于脂肪量的总体减少，因为观察到FBM与钳夹测得的胰岛素敏感性(M/I)之间存在显著关系，LBM则未观察到(图3)。比马鲁人单抗对肝脏胰岛素敏感性的改变程度尚不清楚。我们推测瘦体重的增加可以导致这些个体的机能和活动能力的改善。通过单腿腿举(1-leg press)确定的对肌肉强度的影响暗示存在一种趋势，但这种趋势不明显也不确定。有必要采用更大的样本量进行重复研究来评估这个问题。总之，比马鲁人单抗可提供治疗肥胖的代谢并发症如胰岛素抵抗的新方法。通过对身体组成的有意义的影响，比马鲁人单抗也可能是2型糖尿病的新型胰岛素增敏治疗剂。与可用的倾向于增加体重和脂肪量的2型糖尿病治疗剂不同，比马鲁人单抗可以逆转2型糖尿病的潜在病理生理学的重要特征。
实例2：临床研究
研究设计
BYM338X2211是一项非确证性、随机、受试者和研究者设盲、安慰剂对照的平行组研究，研究了在超重/肥胖2型糖尿病患者中静脉内给予比马鲁人单抗治疗48周。约60名患者入组并随机化。对于同意接受可选的MRI的患者，评估了其肝脏、内脏和皮下脂肪含量。
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筛选(第-21天至第-8天)
参与者进行现场筛选访视以确定他们的研究资格。筛选后有资格入组的受试者被安排进行基线评估。
计划的生活方式干预(美国卫生与公众服务部食品药品监督管理局药物评估和研究中心(U.S.Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration Center for Drug Evaluation and Research)2008)包括减肥饮食咨询，其中每日卡路里赤字(caloric deficit)为500千卡，饮食遵循美国糖尿病协会(ADA)针对最佳血糖控制的指南，并且蛋白质摄入量至少为1.2g/kg/天以支持肌肉合成代谢。患者接受体育活动咨询，并鼓励他们遵循美国卫生与公众服务部(2008)指南(请参阅SOM))。一旦确认资格，这些干预措施即在筛选时启动。
基线(第-7天至第-1天)
在给药前(第1天)，筛选后有资格入组的患者返回诊所接受基线评估。为了促进研究实施，患者可以选择在第-1天居住在试验地点以完成第1天的给药前的基线评估。
随机化和给药(第1天)
基于筛选和基线评估的合格患者以1∶1的比率随机接受比马鲁人单抗或安慰剂。随机化根据基线BMI分为2层：
·BMI介于28kg/m2与33kg/m2之间(包括端值)以及
·BMI高于33kg/m2且最高40kg/m2(包括端值)。
通过30分钟的静脉内输注进行比马鲁人单抗或安慰剂的施用，然后是包括安全性和耐受性以及PK取样的观察期。在所有评估之后，当研究者判断患者在医学上稳定、健康状况良好并且不需要进一步观察时，患者可以从研究中心离开。
治疗期(第1天至第336天)
在整个研究中根据资格标准(参见入选标准)，患者继续进行背景单一疗法。所有参与者都可以继续接受他们的糖尿病护理，并且可以适应他们的背景治疗。
比马鲁人单抗或安慰剂的施用通过30分钟的静脉内输注进行，然后是1个小时的观察期，每4周进行一次施用，总共十二次剂量。比马鲁人单抗基于10mg/kg的体重给药，对于等于或大于120kg的体重剂量上限为1200mg。安慰剂以D5W即5％葡萄糖溶液提供。
作为整个研究中每月到研究中心访视的一部分，患者接受定期的监测以及关于饮食和体育活动的建议。
在治疗期间，患者被要求大约每4周一次回到研究中心接受给药。在这些访视期间，针对安全性、耐受性、PK和功效对患者进行评估。
治疗期在最后一次给药后4周结束(第308天/第44周)。
随访(第364天至第392天)
在治疗期结束后，患者有8周的随访期，其中定期监测安全性和有效性(第52周)，直至最后一次研究药物施用后12周进行的研究结束(EOS)访视。
研究设计的基本原理(图6)
研究设计的关键要素的基本原理包括：
·随机化：降低治疗组之间受试者特征(例如年龄、BMI)不平衡的几率。
·分层：选择BMI作为分层参数，因为它是对身体组成/体重和HbA1c(内部数据)参数的响应的重要预测因子。该患者群体中BMI的预期中值为33kg/m2(内部数据)，因此，中位数上下(含)两个层次确保每个层次中安慰剂与活性剂之间受试者的均衡，即层次在两组之间大小大致相似。
·受试者和研究者设盲：降低不良事件的治疗分配、报告和因果关系评估的偏倚风险。此外，这种设计降低意识到他们的治疗分配的受试者所做的有意或无意的行为改变的潜在混淆效应
·安慰剂组：包含安慰剂提供了与比马鲁人单抗的比较组，并且包括在内以允许双盲设计。
·生活方式干预：采用抗肥胖剂的试验必须证明在使用生活方式干预的一线治疗的背景下对体重/组成的治疗益处。500千卡的每日卡路里赤字是一种标准方法，且预计会在治疗期间引起体重减轻。它还可以增强比马鲁人单抗对身体组成和体重的影响。美国糖尿病协会(ADA)步行计划根据本研究中的群体类型进行定制，并且是一种温和、易于实施的体育活动方法。已知运动可增强比马鲁人单抗对肌肉功能的影响，这可能支持比马鲁人单抗对身体组成和体重的治疗益处。
·足够的蛋白质摄入：这对于最佳肌肉维持/生长很重要，建议1.2g/kg/天的蛋白质含量以补偿卡路里赤字。
糖尿病标准护理治疗：患者维持其糖尿病标准护理治疗，使得能够评估比马鲁人单抗对血糖参数的额外治疗益处。口服糖尿病单一疗法支持选择处于其疾病状态早期并因此没有显著合并症的患者。单一疗法仅限于二甲双胍或DPP4抑制剂，因为这些药物不太可能影响体重，因而不太可能混淆研究结果
剂量/方案的基本原理、施用途径和治疗持续时间
剂量的基本原理
在健康志愿者(HV)和sIBM患者中，10mg/kg剂量的比马鲁人单抗显示出提供一定的暴露水平(即，高于10μg/mL)，在此水平下，观察到合成代谢作用并且该作用在4周的给药间隔内维持[CBYM338X2102(N＝6名受试者)，CBYM338X2104(N＝47名受试者)]长达六个剂量[CBYM338X2109(N＝35名受试者)]和长达一年[CBYM338B2203(N＝54名sIBM患者)]。比马鲁人单抗的最小目标暴露阈值为约10μg/mL，低于该浓度观察到非线性清除，表明完全受体饱和度的丧失和靶点介导的药物处置。在迄今为止的临床研究中，比马鲁人单抗浓度大约等于或高于10μg/mL在HV中至少4周且在sIBM患者中超过一年是安全的，耐受性良好，证实了大腿肌肉量的增加。在食蟹猴中进行的为期26周的毒理学研究显示，与10mg/kg的稳态人体暴露相比，NOAEL(300mg/kg/周)的慢性暴露的AUC和Cmax分别为约300倍和55倍。
本研究中的给药对于体重最多为120kg的患者以体重为基础，对于体重介于120kg与140kg之间的患者上限为1200mg。基于体重的给药已经证明可以降低受试者/患者的暴露的变化性，并且在适用时实施。由于高体重和身体组成(脂肪量％对瘦体重％)对比马鲁人单抗的药代动力学、暴露和安全性的影响不确定，因此对于＞120kg的体重选择上限剂量。迄今为止，药代动力学数据在肥胖受试者中是有限的，并且在具有胰岛素抵抗的超重或肥胖受试者(N＝10)和肥胖健康受试者(N＝6)中用比马鲁人单抗开展的研究中，给药受试者中的最大体重为116kg。迄今施用的最大比马鲁人单抗量是3500mg(剂量为30mg/kg)、i.v.给予并且作为最大体重116千克的单剂量。该剂量未显示过度暴露且未引起安全性问题。对这些受试者选择上限剂量以避免过度暴露并且在4周的给药间隔内将比马鲁人单抗水平保持在阈值附近以获得安全的合成代谢作用。具体而言，1200mg的选定量对于120kg至140kg的体重范围换算为范围从10mg/kg至8.6mg/kg的基于体重的剂量，预计会导致在比马鲁人单抗的安全有效范围内的暴露水平且过度暴露的风险极低。
治疗持续时间的基本原理
选择48周的治疗持续时间以捕获时间曲线以及比马鲁人单抗对体脂量的最大影响。虽然使用比马鲁人单抗时典型地观察到瘦体重增加的天花板效应，但是在24周甚至长达64周的时间段内，脂肪量的损失似乎并不稳定(内部数据)。
随访期的基本原理
选择延长的8周的随访期来监测比马鲁人单抗在不进行治疗后对体脂量、瘦体重和血糖控制的治疗影响的持久性。在最后一次施用后12周进行的EOS访视涵盖与合成代谢作用相关的比马鲁人单抗暴露的洗脱期(约8周)。
选择比较物的基本原理
基于以下基本原理，本研究使用安慰剂作为比较物：
·需要安慰剂比较物来维持双盲设计。
·安慰剂组无意用作比马鲁人单抗的主要功效比较物，因为比马鲁人单抗治疗组中相比基线的变化是功效的主要确定对象。
选择背景疗法的基本原理
这是一项在T2D患者中开展的抗肥胖试验，主要目标是比马鲁人单抗对身体组成的影响。虽然可以因身体组成的改善而改善血糖控制，但该试验的主要任务并不是糖尿病试验。因此，患者需要始终保持其背景T2D治疗以避免血糖控制的恶化。为了保证研究群体的同质性并且使得能够解读数据，T2D治疗限于单一疗法。单一疗法限于对体重影响最小的类别，包括二甲双胍、一线治疗剂和DPP4抑制剂。如果在研究期间观察到血糖控制的改善，则允许减少抗糖尿病治疗以防止低血糖症。
治疗
研究治疗药物和对照药物
研究药物BYM338(比马鲁人单抗)150mg LIVI(小瓶中的液体)由诺华公司制备并作为开放标记的(open labeled)散装药物提供给研究中心。研究药物制备在单独的药剂手册中详述。安慰剂是由研究中心提供的5％葡萄糖输注水溶液(D5W)。
表1研究药物概述
研究药物必须在研究中心由指定人员接收，安全妥善处理和储存，并保存在只有研究者和指定工作人员才能进入的安全位置。收到后，应根据药品标签上的说明储存研究药物。必须充分监控储存条件，并将适当的温度记录保存为源数据。必须保持对特定于患者的分配过程的适当记录。散装药物标签使用当地语言，符合每个国家的法律要求，并包括药物的储存条件，但没有关于患者的信息。
额外的研究治疗
本试验中不包括研究药物和对照药物之外的额外治疗。
背景疗法
要求二甲双胍或DPP4抑制剂作为患者的背景疗法，以使其符合研究资格。
治疗组
患者按1∶1的比率分配到以下2个治疗组中的一个
研究治疗被定义为：
·每月一次BYM338(比马鲁人单抗)10mg/kg，最高1200mg(12剂)
·每月一次安慰剂(12剂)
功效/药效动力学
药效动力学评估规定如下，其中评估和记录方法在研究中心操作手册(SOM)中规定。在限定的时间点进行评估/采样。
在所有患者中获得药效动力学(PD)样品并进行评估。
1.血糖控制评估
空腹胰岛素和血糖
在不同时间采集空腹血糖和胰岛素。
HbA1c
HbA1c反映过去3个月的平均葡萄糖浓度，并因此提供该时间段内比马鲁人单抗血糖控制的有用指标。它是用于评估任何抗糖尿病药物的血糖功效的标准终点。HbA1c是一个关键的血糖参数，它与降低糖尿病并发症的风险相关。
HOMA-IR
患者在筛选时接受使用胰岛素抵抗稳态评估模型(HOMA-IR)和HOMA-IR的逆模型进行的空腹胰岛素和血糖检查以估计胰岛素抵抗的程度。
QUICKI
正在评估QUICKI，因为它可以在患有糖尿病且空腹血糖水平升高(例如，＞170mg/dl)的患者中比HOMA-IR更好地估计胰岛素抵抗(Yokoyama等人，2004)。QUICKI是使用空腹血糖和胰岛素水平的胰岛素敏感指数的衍生值，并提供对用HOMA-IR获得的信息的额外补充信息(Hrebícek等人，2002)。
2.成像
DXA扫描
双能X射线吸收测定法(DXA)用于评估身体组成的变化，包括总脂肪和瘦体重(FBM和LBM)以及四肢骨骼脂肪和肌肉量(aFBM和aLBM)。DXA仪器使用x射线源，该x射线源生成并分成两个能量来测量骨矿物质量和软组织，从中估算脂肪量和去脂体重(或瘦体重)。该检查快速(约5分钟至6分钟)、精确(0.5％至1％)且为非侵入性的。DXA扫描仪具有检测肌肉质量变化所需的精度，小至5％。
质量保证是使用DXA扫描确定身体组成的重要问题。DXA仪器制造商和型号应保持一致，并且应在整个研究过程中监测其校准。使用标准化扫描采集方案以及适当且不变的扫描采集和分析软件对于实现一致的结果至关重要。同样，由于对扫描结果进行解读的变化性，重要的是由有经验的工作人员进行集中扫描分析。
数据收集和处理在由支持该研究的成像CRO编写的成像章程中进行解释。
MRI扫描
磁共振成像(MRI)用于评估肝脏中的脂肪百分比(％脂肪比例或％FF)、腹区中的内脏和皮下脂肪组织体积以及椎旁肌横截面积和相关脂肪含量(肌间脂肪组织-IMAT和肌肉FF含量)的变化。通过使用针对水/脂肪分离而优化并针对MRI系统能力而调适的成像脉冲序列在轴平面中获取所有图像。
至于DXA扫描，将MRI扫描结果送往成像中心进行集中读取，结果对研究者、患者和申办者保持盲态，直到研究完成并且数据库被锁定为止。然而，适当时可以向研究者披露与研究分析无关的医学上重要的偶然发现(例如肿瘤)，以对患者进行医疗护理。详细信息可以在成像手册中找到。
3.人体测量
·身高
·体重
·腰围
·臀围
·腰臀比
·计算体质指数(BMI)(体重(kg)/[身高(m)]2)
4.身体机能的表现测量
锻炼计划
鼓励遵循ADA步行指南。有关其他详细信息，请参阅SOM。
定时坐椅站立(Timed Chair Stand)
定时坐椅站立测试类似于简易体能状况量表(Short Physical PerformanceBattery)(Patel等人，2014)的一个组成部分，它评估一个人在不使用手臂的情况下从椅子上站起身来一次然后连续进行多次的能力。该测试不需要先进的技术，可以在诊所或类似大小的空间内进行。SOM中提供了坐椅站立测试的说明，包括设备清单、设置和说明文字。
手握力量测试
该测试的目的是测量手和前臂肌肉的最大等长握力。作为一般规则，手强壮的人往往在其他部位也强壮，因此这项测试通常被用作力量的一般测试。
5.患者报告的结果
PRO：体重对生活质量的影响-精简版(Lite)
体重对生活质量的影响(IWQOL-精简版)是一种测量工具，它用于定量评估个体对体重如何影响其日常生活的感知。该工具对于使用超出体重减轻的物理测量值的指标来验证肥胖治疗的有效性特别有价值。
DTSQ(糖尿病治疗满意度问卷)
糖尿病治疗满意度问卷(DTSQ)最初是在20世纪80年代初开发。它现在被广泛使用，特别是在临床试验中，但也用于常规临床监测。它有100多种语言版本。原始DTSQ现在被称为状态版本(DTSQs)，以便将其与DTSQ变更版本(DTSQc)区分开来，DTSQ变更版本是为克服潜在的天花板效应(即，调查对象在基线时获得最大或接近最大的满意度而在随访时可能显示很少的改善或没有改善的情况)而开发的。
主要变量的分析
该研究的主要目的是评估比马鲁人单抗在治疗期的第24周和第48周时对脂肪量的影响。
变量
主要功效变量是在第24周和第48周时脂肪量相比基线的变化。
统计模型、假设和分析方法
研究设计使得能够基于以下双重标准评估功效：1)脂肪量的统计学显著性(优异的治疗效果，单侧10％水平)；以及2)脂肪量变化的临床相关性(5％或更高的估计中位治疗效果)。已显示5％的体重减轻在患有T2D的超重/肥胖群体中转化为临床益处(Franz等人，2015)。与体重减轻相似程度的脂肪量减轻预计会转化为类似的临床益处，诸如类似群体中的血糖控制。
随机化按BMI类别(＞＝28kg/m2且＜＝33kg/m2，＞33kg/m2至＜＝40kg/m2)进行分层，以便实现两个治疗组之间BMI分布的近似平衡。33kg/m2的截断值代表该群体的预期中位BMI(基于内部数据)，因此预计两个随机化分层的大小相似。最少10名患者要进入较小的分层，以确保在两个分层中对治疗影响做出准确确定。
使用描述脂肪量随时间变化的纵向模型(时间作为连续变量建模)，其中使用从两个随机化分层中收集的所有数据并针对基线脂肪量、治疗组、基线BMI进行调整，具有随机截距和随机斜率。从该模型估计第24周和第48周的脂肪量变化。作为支持性分析，按治疗组给出在第24周和第48周达到至少5％脂肪减少量的患者比例。
处理缺失值/删失/中止
上述主要分析模型在随机缺失数据的假设下是有效的。如果任何组中的脱落率大于10％，则使用其他分析方法来评估结果对用于缺失数据处理的不同方法的敏感性。
敏感性分析
如果脱落率高于预期，则可以使用其他模型(诸如模式混合模型)，以便评估主要功效结论对缺失数据的敏感性。
次要变量的分析
特别感兴趣的次要功效变量是第24周和第48周的HbA1c变化。
血糖控制和胰岛素敏感性的其他参数(空腹血糖和胰岛素、HOMA-IR、QUICKI)以及人体测量(体重、BMI、腰围、腰臀比和通过DXA测得的瘦体重(LBM))是其他次要功效变量。
功效/药效动力学
以与脂肪量相似的方式分析HbA1c的次要变量，以评估比马鲁人单抗治疗对HbA1c的统计学显著性(优异的治疗效果，单侧10％水平)以及该效果的临床相关性(0.5％的中位治疗效果)。模型用于描述随时间的HbA1c变化，并且从该模型估计所有感兴趣的时间点(包括第48周)的HbA1c变化。该分析考虑了在背景抗糖尿病药物或剂量变化后删失的观察结果。预计该分析是无偏的，因为背景药物/剂量的调整基于观察到的数据(HbA1c，FPG)，使得药物变化后的删失数据可能随机缺失(MAR)。在模型中可以考虑对背景抗糖尿病药物的其他调整。作为代谢变化的支持性分析，可以进行背景抗糖尿病药物的增加(和减少)的总结。背景抗糖尿病药物的变化定义为日剂量的变化和/或添加第二药剂。
参考文献
以下参考文献的全部内容，特别是其关于肌肉减少症、肌肉量、肌肉强度、(身体)表现、活动能力、虚弱、临床测试方法和诊断标准的定义和描述，通过援引并入本文。
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Claims (18)
1.激活素受体拮抗剂在制造用于治疗、预防或减少肥胖或超重状况由此增加瘦体重并减少脂肪量的药物中的用途，其中所述激活素受体拮抗剂是抗ActRII受体抗体，其中所述抗ActRII受体抗体包含由SEQ ID NO:1组成的VH CDR1、由SEQ ID NO:2组成的VH CDR2、由SEQ ID NO:3组成的VH CDR3、由SEQ ID NO:4组成的VL CDR1、由SEQ ID NO:5组成的VLCDR2和由SEQ ID NO:6组成的VL CDR3。
2.激活素受体拮抗剂在制造用于治疗人受试者的中心性肥胖的药物中的用途，其中所述受试者是肥胖的或超重的，其中所述激活素受体拮抗剂是抗ActRII受体抗体，其中所述抗ActRII受体抗体包含由SEQ ID NO:1组成的VH CDR1、由SEQ ID NO:2组成的VH CDR2、由SEQ ID NO:3组成的VH CDR3、由SEQ ID NO:4组成的VL CDR1、由SEQ ID NO:5组成的VLCDR2和由SEQ ID NO:6组成的VL CDR3。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述人受试者具有≥30kg/m2的BMI。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述人受试者具有≥25kg/m2且<30kg/m2的BMI。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物用于减少中心性肥胖。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物用于治疗、预防或减少肥胖或超重状况相关合并症，其中所述肥胖或超重状况相关合并症是胰岛素抵抗或II型糖尿病。
7.激活素受体拮抗剂在制造用于改善患有II型糖尿病的人受试者的血糖控制的药物中的用途，其中所述激活素受体拮抗剂是抗ActRII受体抗体，其中所述抗ActRII受体抗体包含由SEQ ID NO:1组成的VH CDR1、由SEQ ID NO:2组成的VH CDR2、由SEQ ID NO:3组成的VH CDR3、由SEQ ID NO:4组成的VL CDR1、由SEQ ID NO:5组成的VL CDR2和由SEQ ID NO:6组成的VL CDR3。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述药物用于通过改善胰岛素敏感性来实现血糖控制改善。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述人受试者患有肥胖或超重状况。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述药物用于改善DTSQ评分(糖尿病治疗满意度问卷评分)或IWQOL/IWQOL-精简版(体重对生活质量的影响)评分或与肥胖和/或糖尿病相关的其他患者报告的结果(PRO)。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其中所述抗ActRII受体抗体包含SEQ IDNo.7以及SEQ ID No.9的氨基酸序列或包含SEQ ID No.8以及SEQ ID No.9的氨基酸序列。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述抗ActRII受体抗体是比马鲁人单抗。
13.根据权利要求11所述的用途，其中所述抗ActRII受体抗体以3mg/kg或10mg/kg的剂量施用。
14.根据权利要求11所述的用途，其中所述抗ActRII受体抗体每4周施用一次。
15.根据权利要求11所述的用途，其中所述抗ActRII受体抗体以3mg/kg或10mg/kg的剂量施用并且每4周施用一次。
16.根据权利要求12所述的用途，其中所述抗ActRII受体抗体以3mg/kg或10mg/kg的剂量施用。
17.根据权利要求12所述的用途，其中所述抗ActRII受体抗体每4周施用一次。
18.根据权利要求12所述的用途，其中所述抗ActRII受体抗体以3mg/kg或10mg/kg的剂量施用并且每4周施用一次。
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