CN110087659B - 将海参提取物作为有效成分的用于预防及治疗与布鲁赫膜功能降低相关疾病的组合物 - Google Patents
将海参提取物作为有效成分的用于预防及治疗与布鲁赫膜功能降低相关疾病的组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种将海参提取物作为有效成分的用于预防及治疗与布鲁赫膜功能降低相关疾病的组合物，更具体地讲，涉及一种用于预防及治疗与布鲁赫膜功能降低相关的疾病的组合物，该组合物包含具有使眼睛的布鲁赫膜再生并改善转运功能的效果的海参提取物。根据本发明的组合物改善布鲁赫膜的转运功能并促进布鲁赫膜的再生，从而具有延迟或扭转眼睛的老化过程的效果，因此，由于老化而带来的布鲁赫膜的功能降低所导致的如年龄相关性黄斑变性(AMD)、索斯比氏眼底营养不良(Sorsby's fundus dystrophy)、ML(Malattia Levintanese)、斯塔加特病(Stargardt disease)、贝斯特氏卵黄状黄斑营养不良(Best's vitelliform retinal dystrophy)或DHRD(Doyne's honeycomb retinal dystrophy)那样的疾病的预防及治疗非常优良。
Description
技术领域
本发明涉及一种将海参提取物作为有效成分的用于预防及治疗与布鲁赫膜功能降低相关疾病的组合物，更具体地讲，涉及一种用于预防及治疗与布鲁赫膜功能降低相关的疾病的组合物，该组合物包含具有使眼睛的布鲁赫膜再生并改善转运功能的效果的海参提取物。
背景技术
海参是属于棘皮动物海参纲的海参类的总称，其由于如人参那样含有大量皂苷等药效成分，因而是被称为海的人参的最好的补养食品。海参在包括中国在内的东洋自古以来就是滋补津液的药品，其已知为对于糖尿病、哮喘等示出卓越的功效，是在夏季由于温度上升出很多汗而处于丧失元气及虚脱状态时能够找回元气的药品。另外，海参在其身一部分被切断时被切断的部位仅用3个月就恢复原状，且具有即使内脏被去除也在1个月内长出新内脏的惊人的复原力，因此在中医和民间疗法中已知海参提高人体单核细胞和巨噬细胞的吞噬能力而使免疫功能旺盛且对疗伤有效。
海参在利用为儿童发育食品、老年人的滋补食品、病后恢复食品、孕产妇的贫血预防食品、排便促进食品等，另外，由于含脂肪和糖分少，因此作为减肥食品也受关注，但实际情况是毫无对于海参提取物改善眼睛功能的研究。
视细胞是存在于视网膜的感光细胞，其在视物过程中向大脑传输信息以能够识别物体。在我们身体中，视细胞是新陈代谢最活跃的部分，因此，有效的营养素传递和废物去除是必需的。由于必需的脂肪酸和光、高浓度氧丰富地存在的环境的特性，相当一部分由于自由基(free radical)而受损。在这种情况下，利用视网膜色素上皮细胞(RPE，retinalpigment epithelium)而使受损的视细胞的外节(outer segments)能够继续再生。
视细胞和RPE通过脉络膜(choroid)的血液循环接受营养素供给。若从血液供给的各种营养素从脉络膜的毛细血管分泌，则在到达RPE和视细胞之前首先必须通过细胞外基质即布鲁赫膜(Bruch's membrane)。大小较小的如葡萄糖、氧、氨基酸等那样的营养素通过简单的被动扩散而穿过布鲁赫膜，维生素、微量金属(trace metal)、脂质在与载体蛋白(carrier protein)结合之后通过布鲁赫膜并在RPE分离。相反，在视细胞和RPE生成的废物通过布鲁赫膜并在脉络膜被去除。各种废物大部分有毒性，因而存在使布鲁赫膜受损的可能性，且还引发炎症反应。因此，布鲁赫膜的有效的物质转运能力可看作是对于正常视力维持和视细胞存活的必要条件(图1)。
由于老化，布鲁赫膜的厚度增加到2～3倍，由此，营养素和废物所交换的扩散梯度(diffusion gradients)减少，使得物质在布鲁赫膜的扩散变得困难。由此，脂质和蛋白脂质复合物(proteo-lipid complexes)以及在RPE废弃的废物沉积于膜，且胶原的交联(cross-linking)增加，而且变性胶原的量增加。不仅如此，通过糖基化(glycosylation)而生成的蛋白质和脂质的糖基化物质(AGE；advanced protein glycation end-products,ALE；advanced lipid glycation end-products)增多(Handa et al.1999)，且受损或聚合的蛋白复合物的沉积也增加，结果，阻碍膜的转运能力(Holz et al.1994)，且给营养素的传递和废物的去除功能带来坏影响(图2)。
如上所述的由于老化而带来的各种变化在以老化为主要病因的年龄相关性黄斑变性(AMD,age-related macular degeneration)的情况下，其程度表现为更严重的状态，布鲁赫膜的转运能力降低最终导致RPE和视细胞死亡，从而失明(图3)。
临床方面有报告(Steinmetz et al.1993；Owsley et al.2001)称老年人群的布鲁赫膜的老化是由于并未充分地进行维生素A的再生导致暗视阈值(scotopicthresholds)降低所致，当前一些国家在维生素A中添加金属(metal)和抗氧化物质而开处方，而该方法存在两个问题。第一个问题是由于仅添加特定营养素，因此依然处于其它各种必需营养素不足的状态，第二个问题是若在转运功能降低的布鲁赫膜中添加金属，则布鲁赫膜中的金属浓度变高且继续沉积于膜，由此造成的损伤只能更大。另外，据已进行10年以上的美国的黄斑变性临床试验即AREDS(age-related eye disease study，年龄相关性眼病研究)，尚未举证由维生素和矿物质添加物组成的组合物的效果(Kassof et al.2001)。
理想的解决方案是使布鲁赫膜的转运能力得以发挥，从而能够接受血浆中存在的所有必要的营养成分的供给。
本申请的各发明人为了开发能够解决包括年龄相关性黄斑变性在内的由于老化而带来的眼睛功能降低的根本原因的治疗方法付出了潜心努力，其结果，挖掘出海参提取物的改善布鲁赫膜转运能力及再生布鲁赫膜的效果，并确认出利用其就能够用作由于布鲁赫膜功能降低而带来的疾病的预防及治疗用组合物，从而完成了本发明。
现有参考文献
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发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供一种包含海参提取物或分提物而作为有效成分的用于预防、延迟及治疗与布鲁赫膜(Bruch's membrane)功能降低相关疾病的药物组合物。
本发明的其它目的在于提供一种包含海参提取物或分提物而作为有效成分的用于预防、延迟及治疗与布鲁赫膜(Bruch's membrane)功能降低相关疾病的健康功能食品组合物。
本发明的其它目的在于提供一种包含海参皂苷A(Frondoside A)、其异构体、其水合物(hydrate)、或其盐而作为有效成分的用于预防、延迟及治疗与布鲁赫膜功能降低相关疾病的药物组合物。
本发明的其它目的在于提供一种分包海参皂苷A(Frondoside A)、其异构体、其水合物(hydrate)、或其盐而作为有效成含的用于预防、延迟及改善与布鲁赫膜功能降低相关疾病的健康功能食品组合物。
解决问题方案
本发明旨在解决上述的问题，本发明提供一种包含海参提取物或分提物而作为有效成分的用于预防、延迟及治疗与布鲁赫膜(Bruch's membrane)功能降低相关疾病的药物组合物。
本发明中所使用的用语“海参”是指属于棘皮动物门(Phylum Echinodermata)海参纲(Class Holothuroidea)的海洋无脊椎动物，其虽然能够包括：属于枝手目(OrderDendrochirotacea)的硬瓜参、新赛参、丛足非洲异瓜参、光参、枝手海参等；属于楯手目(Order Aspidochirotida)的刺参、黄海参、蛇目黑海参、黄刺参等；属于无足目(OrderApodida)的棘刺锚参、紫轮参等；以及属于芋参目(Order Molpadida)的白海参、芋参等，但并不限定于此。上述海参被推荐为元气提升剂和滋补剂、针对妊娠中的女性和体弱的女性的用途、针对高血压，动脉硬化、糖尿病患者和肥胖患者的健康食品，但对于与眼睛的老化相关的疾病的效果并未为人所知。
本发明中所使用的用语“提取物”包括海参的通过提取处理而得到的提取液、干燥海参而得到的干燥物、上述提取液的稀释液或浓缩液、干燥上述提取液而得到的干燥物、上述提取液的调节制剂或精制物或它们的混合物等、提取液本身及利用提取液而能够形成的所有剂型的提取物。理想的是，本发明的上述提取物或分提物在提取之后能够以液体形态使用。
对于本发明的上述海参提取物，提取上述海参的方法并无特别限制，可根据本领域所通常使用的方法进行提取。作为上述提取方法的非限制性例子，可举出热水提取法、超声波提取法、过滤法、回流提取法等，这些方法可以单独执行或可以并用两种以上的方法而执行。
在本发明中，使用于提取上述海参的提取溶剂的种类并无特别限制，可以使用本领域公知的任意溶剂。作为上述提取溶剂的非限制性例子，可举出水、醇或它们的混合溶剂等，在将醇用作溶剂的情况下，虽然能够优选使用C1至C4的醇，进一步优选使用C1至C2的低级醇，更优选使用80％乙醇水溶液，但并不局限于此。本发明的海参提取物可以优选为水或乙醇提取物。
在本发明中，在利用热水提取方法提取上述海参的情况下，优选重复提取1次至5次，更优选重复提取3次，但并不限定于此。上述提取溶剂可以添加干燥的海参的重量的0.1倍至100倍，优选添加0.3倍至5倍。提取温度优选为20℃至130℃，但并不限定于此。另外，提取时间优选为30分钟至48个小时，但并不限定于此。
在本发明的制备上述海参提取物的方法中，上述减压浓缩优选利用真空减压浓缩器或真空旋转蒸发器，但并不限定于此。另外，干燥优选为减压干燥、真空干燥、蒸沸干燥、喷雾干燥或冷冻干燥，但并不限定于此。
本发明的制备上述海参干燥物的方法能够使用自然干燥、热风干燥、冷冻干燥方法等，但只要是在本领域已公知为可去除海参的水分的任意方法，则并不限定于此。
在本发明的上述海参提取或干燥方法中，可以一并提取或干燥海参的外皮和内脏，还可以将海参的外皮和内脏分离而分别进行提取或干燥，外皮和内脏提取物或干燥物可以分别使用，还可以混合使用。
根据本发明的一个具体实施例，将干燥的海参粉碎而制备了海参粉末，并对此添加了70％乙醇而作为提取溶剂，之后进行了大致3～6个小时的提取，并在真空状态下去除乙醇而获取了提取物。
本发明中所使用的用语“分提物”是指从包含各种组分的混合物中为了分离特定成分或特定组分而执行分提所获取的结果物。
在本发明中，上述获取分提物的分提方法并无特别限制，可以根据本领域通常使用的方法执行。作为上述分提方法的非限制性例子，可举出对于提取海参而获取的提取物处理规定的溶剂而从上述提取物获取分提物的方法。
在本发明中，使用于获取上述分提物的分提溶剂的种类并无特别限制，可以使用本领域公知的任意溶剂。作为上述分提溶剂的非限制性例子，可举出水、醇等极性溶剂以及己烷、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等非极性溶剂等。它们可以单独使用或混合两种以上而使用。在上述分提溶剂使用醇的情况下，可以优选使用C1至C4的醇。
本发明的有效成分改善布鲁赫膜的转运功能，从而具有预防与布鲁赫膜功能降低相关的疾病的发作或者延迟发病或者治疗疾病的效果。
本发明的有效成分改善布鲁赫膜的水力传导率(hydraulic conductivity)或者改善布鲁赫膜的物质扩散(diffusion)功能或者去除与上述布鲁赫膜结合或截留于上述布鲁赫膜中的蛋白质或脂质，从而能够改善转运功能。
本发明的有效成分使布鲁赫膜再生并提高布鲁赫膜功能，从而能够预防与布鲁赫膜功能降低相关的疾病的发作或者延迟发病或者治疗疾病。
本发明的有效成分去除与布鲁赫膜结合或沉积于布鲁赫膜中的HMW(highmolecular weight complex，高分子量复合体)或脂质成分，从而能够使布鲁赫膜再生并提高布鲁赫膜功能。
另外，本发明的有效成分使pro-MMP2、pro-MMP9、活性MMP2以及活性MMP9从布鲁赫膜的基质分泌，从而能够使布鲁赫膜再生并提高布鲁赫膜功能。
另外，本发明的有效成分活化活性MMP从视网膜上皮细胞(RPE)分泌，从而能够使布鲁赫膜再生并提高布鲁赫膜功能。
这样，本发明的海参提取物组合物有助于分解聚合于布鲁赫膜而使布鲁赫膜老化并使其功能丧失的物质，且使如截留于布鲁赫膜的基质中或与布鲁赫膜的基质结合的蛋白质或脂质那样的营养物质和废物分泌，从而向眼睛供给营养并排出废物。另外，使布鲁赫膜的MMP分泌以能够恢复酶的功能，从而参与布鲁赫膜的功能的再生并提高眼睛的水力传导率和物质的扩散度，终究不仅预防视网膜的老化，而且使视网膜的功能再生，因而具有预防、延迟及治疗由于老化而导致的视网膜功能丧失的效果。
本发明中所使用的用语“预防”或“延迟”是指将本发明的上述组合物向个体给药而抑制或延迟由于布鲁赫膜的功能降低而引起的疾病的发作的所有行为。
本发明中所使用的用语“治疗”是指将本发明的上述组合物向个体给药而使由于布鲁赫膜的功能降低而引起的疾病的症状好转或利于治愈的所有行为。
本发明中所使用的用语“改善”是指至少减少与所治疗的状态相关的参数如症状的程度的所有行为。
在本发明的上述药物组合物中，上述海参提取物或其分提物的含量以上述药物组合物的全部重量为基准可以优选为0.1重量％至99.99重量％，还可以优选为10重量％至99.99重量％，更可以优选为50重量％至99.99重量％。在上述范围内充分发挥通过上述海参提取物或其分提物的布鲁赫膜的转运功能改善、布鲁赫膜再生以及布鲁赫膜功能改善效果，因而具有更适于达到本发明的目的的好处。
本发明的上述药物组合物除了含有上述海参提取物或其分提物而作为有效成分之外，还能够进一步包含药学上可接受的载体。
在本发明中，“药学上可接受”是指将其给药时不刺激生物体且不阻碍所给药的化合物的生物学活性及特性的药学领域所通常使用的物质。
本发明的上述药物组合物能够与上述载体一起制剂化而用作食品、医药品、饲料添加剂、饮用水添加剂等。在本发明中，上述载体的种类并无特别限制，若是本领域所通常使用的载体则能够使用任何载体。作为上述载体的非限制性例子，可举出食盐水、灭菌水、林格氏液、缓冲食盐水、白蛋白注射液、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、麦芽糊精、甘油、乙醇等。它们可以单独使用或混合两种以上而使用。
另外，本发明的上述药物组合物在必要的情况下可以添加赋形剂、稀释剂、抗氧化剂、缓冲液或抑菌剂等其它药学上可接受的各种添加剂而使用，且可以附加地添加填充剂、增量剂、润湿剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂或润滑剂等而使用。
本发明的上述药物组合物能够制剂化为适于口服或非口服的各种剂型而使用。作为上述口服用制剂的非限制性例子，可举出片剂(troches)、含片(lozenge)、锭剂、水溶性混悬液、油性混悬液、调剂粉末、颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂或酏剂等。
为了将本发明的上述药物组合物制剂化为口服用药物组合物而能够使用：如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉(Amylopectin)、纤维素(Cellulose)或明胶(Gelatin)等那样的粘合剂；如磷酸二钙(Dicalcium phosphate)等那样的赋形剂；如玉米淀粉或甘薯淀粉等那样的崩解剂；以及如硬脂酸镁(Magnesium stearate)、硬脂酸钙(Calcium stearate)、硬脂富马酸钠(Sodium stearyl fumarate)或聚乙二醇蜡(Polyethylene glycol wax)等那样的润滑油等，且还能够使用甜味剂、芳香剂、糖浆制剂等。
进而，在胶囊制剂的情况下，除了上面提及的物质之外还能够进一步使用如脂肪油那样的液体载体等。
作为上述非口服用制剂的非限制性例子，可举出注射液、栓剂、呼吸器官吸入用粉末、喷雾用气溶胶制剂、软膏、涂敷用粉末、油、乳膏等。
为了将本发明的上述药物组合物制剂化为非口服用药物组合物而能够使用灭菌的水溶液、非水性溶剂、混悬剂、乳剂、冷冻干燥制剂、外用剂等，作为上述非水性溶剂、混悬剂能够使用丙二醇、聚乙二醇、如橄榄油那样的植物油、如油酸乙酯那样的能够注射的酯等。
另外，更具体地讲，在将本发明的上述药物组合物制剂化为注射液的情况下，能够将本发明的上述组合物与稳定剂或缓冲剂一起在水中混合而制备溶液或混悬液，并将其制成以安瓿瓶(ampoule)或小瓶(vial)为单位给药的制剂。另外，在将本发明的上述药物组合物制剂化为气溶胶制剂的情况下，能够与添加剂一起配合推进剂等以使水分散的浓缩物或润湿粉末分散。
另外，在将本发明的上述药物组合物制剂化为软膏、乳膏等的情况下，能够将动物油、植物油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、二氧化硅、滑石、氧化锌等用作载体而进行制剂化。
就本发明的上述药物组合物的药学有效量、有效给药量而言，根据上述药物组合物的制剂化方法、给药方式、给药时间和/或给药途径等而会多样地变化，且根据通过上述药物组合物的给药所要达到的反应的种类和程度、成为给药对象的个体的类别、年龄、体重、一般健康状态、疾病的症状或程度、性别、饮食、排泄、包含对相应个体同时一起使用或错时使用的药物其它组合物的成分等在内的各种因子以及在医药领域广为人知的相似因子会多样地变化，本领域普通技术人员能够对所作为目标的治疗容易地确定有效的给药量并开处方。
旨在本发明的上述药物组合物的更为理想的效果的给药量优选1天为0.01mg/kg至1,000mg/kg，可以更优选为1mg/kg至500mg/kg。就本发明的上述药物组合物的给药而言，可以每天给药1次，也可以分几次给药。因此，上述给药量无论在哪一个方面也不限定本发明的范围。
本发明的上述药物组合物的给药途径和给药方式可以各自独立，对其方式并无特别限制，只要上述药物组合物能够到达所作为目标的相应部位就能够采用任意给药途径和给药方式。上述药物组合物能够以口服或非口服方式给药。
作为上述非口服方法，例如，能够利用静脉内给药、腹腔内给药、肌肉内给药、经皮给药或皮下给药等，还能够利用在疾病部位涂敷或喷雾、吸入上述组合物的方法，但并不局限于此。
本发明的上述药物组合物可以优选口服或注射给药。
本发明的组合物为了提高与布鲁赫膜功能降低相关疾病的预防、延迟及治疗效果而能够进一步包含海参皂苷A(Frondoside A)。
在本发明中，“海参皂苷A”或“Frondoside A”是以下述化学式表示的皂苷化合物，已知其包含于本发明的海参。其CAS号为127367-76-4(anhydrous)，化学式为C60H96O29SNa。在本发明中，已确认出海参皂苷A参与布鲁赫膜的水力传导率改善、通过MMP分泌和脂质分泌的布鲁赫膜的转运功能改善、布鲁赫膜再生和功能提高，由此确认了海参皂苷A的预防、延迟、治疗及改善与布鲁赫膜降低相关疾病的新用途。
化学式
本发明的组合物为了提高与布鲁赫膜功能降低相关疾病的预防、延迟及治疗效果而能够进一步包含选自由氨基酸、抗氧化物质、矿物质、金属物质、叶黄素、虾青素以及玉米黄质组成的组中的一种以上的组合物。
在本发明中，上述与布鲁赫膜功能降低相关疾病可以是年龄相关性黄斑变性(AMD)、索斯比氏眼底营养不良(Sorsby's fundus dystrophy)、ML(MalattiaLevintanese)、斯塔加特病(Stargardt disease)、贝斯特氏卵黄状黄斑营养不良(Best'svitelliform retinal dystrophy)或DHRD(Doyne's honeycomb retinal dystrophy，多英氏蜂窝状视网膜营养不良)，但并不限定于此。
另外，本发明还提供一种包含上述海参提取物而作为有效成分的用于预防、延迟及治疗与布鲁赫膜(Bruch's membrane)功能降低相关疾病的健康功能食品组合物。
在本发明的上述健康功能食品组合物中，上述海参提取物或其分提物以及其功效等与上面所说明的关于本发明的上述药物组合物的内容相同。
在将本发明的上述健康功能食品组合物用作食品添加物的情况下，可以将上述组合物直接添加或与其它食品或食品成分一起使用，其可根据通常方法适当地使用。
上述食品的种类并无特别限制，其包括所有通常意义上的食品。作为能够添加上述物质的食品的非限制性例子，可举出肉类、香肠、面包、巧克力、糖果类、快餐类、点心类、比萨饼、拉面、其它面食、口香糖类、包括冰淇淋的乳制品、各种汤、饮料、茶、补液、酒精饮料以及维生素复合物等。
在本发明的上述健康功能食品组合物为饮料组合物的情况下，能够含有如通常的饮料那样的各种香味剂或天然碳水化合物等而作为附加成分。作为上述天然碳水化合物的非限制性例子，可举出：如葡萄糖、果糖那样的单糖类；如麦芽糖、蔗糖那样的二糖类；如糊精、环糊精那样的天然甜味剂；以及如糖精、阿斯巴甜那样的合成甜味剂等。上述所添加的附加成分的比率可通过本领域技术人员的选择而适当地确定。
除了上述内容之外，本发明的健康功能食品组合物还能够含有各种营养剂、维生素、电解质、矫味剂、着色剂、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、乙醇、使用于碳酸饮料的碳酸化剂等。除此之外，本发明的健康功能食品组合物能够含有用于制备天然果汁、水果饮料或蔬菜饮料等的果肉。这些成分可以单独使用或组合2种以上使用。这些添加物的比率也可以由本领域技术人员所适当地选择。
另外，本发明提供一种包含海参皂苷A(Frondoside A)、其异构体、其水合物(hydrate)、或其盐而作为有效成分的用于预防、延迟及治疗/改善与布鲁赫膜功能降低相关疾病的药物组合物。
另外，本发明提供一种包含海参皂苷A(Frondoside A)、其异构体、其水合物(hydrate)、或其盐而作为有效成分的用于预防、延迟及改善与布鲁赫膜功能降低相关疾病的健康功能食品组合物。
发明效果
根据本发明的组合物改善布鲁赫膜的转运功能并促进布鲁赫膜的再生，从而具有延迟或扭转眼睛的老化过程的效果，因此，由于老化而带来的布鲁赫膜的功能降低所导致的如年龄相关性黄斑变性(AMD)、索斯比氏眼底营养不良(Sorsby's fundus dystrophy)、ML(Malattia Levintanese)、斯塔加特病(Stargardt disease)、贝斯特氏卵黄状黄斑营养不良(Best's vitelliform retinal dystrophy)或DHRD(Doyne's honeycomb retinaldystrophy，多英氏蜂窝状视网膜营养不良)那样的疾病的预防及治疗非常优良。
附图说明
图1是将人视网膜的剖面图像和可见光调制(phototransduction)的构成要素图式化的图。
图2是示出了由于老化而引起的布鲁赫膜的结构变化的曲线图，对于老化，图2的A部分表示布鲁赫膜的厚度增加2～3倍；图2的B部分表示受损或变性的胶原蛋白的蓄积量增加；图2的C部分表示如胆固醇酯那样的主要脂质物质成几何级数增加；图2的D部分表示游离状态的硫醇(thiol)基减少导致蛋白质的聚集(aggregation)。
图3是示出了由于老化而引起的布鲁赫膜的变化和在黄斑变性患者的急剧的变化的图。
图4示出了发挥布鲁赫膜的老化和再生作用的MMP作用机制以及在黄斑变性患者的非正常MMP作用机制。
图5是示出了普通人和黄斑变性患者的老化所带来的人的布鲁赫膜的水力传导率变化的结果。
图6是示出了普通人和黄斑变性患者的老化所带来的人的布鲁赫膜的扩散度变化的结果。
图7是示出了本申请发明的海参提取物的布鲁赫膜的转运功能改善效果的结果。
图8是示出了本申请发明的海参提取物的从布鲁赫膜分泌脂质的效果的剂量反应曲线。
图9是从人的布鲁赫膜中去除了游离MMP酶的结果。
图10是示出了利用本申请发明的海参提取物而去除与人的布鲁赫膜结合的MMP酶的效果的结果。
图11是示出了利用本申请发明的海参提取物而去除与人的布鲁赫膜结合的HMW2的效果的结果。
图12是将利用硅胶柱(Column)对海参浓缩液进行分离而采集的分提物的皂苷以TLC确认的结果。
图13是将上述图12的分提物中的由相近的组分组成的类似分提物分类为5个组并以TLC来示出的结果(Std，整个海参粉末；F1～F5，海参粉末的分提物)。
图14是示出了上述图13的5个分提物的水力传导率改善效果的结果。
图15是比较了包含于各分提物中的皂苷种类的结果。图15的A部分是确认了各海参分提物中所存在的皂苷种类的结果；图的B部分是比较了Frondoside A和整个海参提取物中所存在的皂苷的结果(SC，整个海参；FA，Frondoside A；F1～F5，海参分提物)。
图16是将人的布鲁赫膜与海参分提物(F1～F5)进行培养之后确认了MMP酶从布鲁赫膜分泌的结果(FCS，fetal calf serum(胎牛血清)；C，control(对照组)；F1～F5，与各分提物一起培养的布鲁赫膜；各自为n＝3)。
图17是分析了进行海参分提物的培养之后所分泌的脂质的变化的结果(ChE，胆固醇酯；TG，甘油三酯；Ch，胆固醇；PC，磷脂酰胆碱)。
图18是确认了海参皂苷A的水力传导率改善效果的结果。
图19是确认了海参皂苷A的布鲁赫膜内MMP去除效果的结果。
图20是确认了海参皂苷A的布鲁赫膜内脂质去除效果的结果。
具体实施方式
进一步详细说明如上所述的本发明如下。
由于老化而引起的布鲁赫膜转运功能的退行性变化给老年人带来视力障碍，在严重的情况下，成为导致失明的年龄相关性黄斑变性(AMD；Age-related maculardegeneration)的原因。
许多研究结果表明老化对布鲁赫膜的物质转运能力和废物去除过程带来严重的坏影响(Hussain et al.,2002；2004；2010；Starita et al.1996；Moore et al.1995；Moore and Clover,2001)，已知蓄积于因老化而厚度增加的布鲁赫膜的废物由脂质和变性的蛋白质组成。并且，存在于布鲁赫膜中的废物蓄积的根本原因已查明是由于称为MMP(matrix metalloproteinases，基质金属蛋白质分解酶，以下称为MMP)的蛋白质分解酶不能充分地执行与布鲁赫膜的再生相关的作用之故。
MMP(matrix metalloproteinases)是蛋白质分解酶，其从RPE向布鲁赫膜以非活化状态即以前体(pro-form)形态分泌。从该前体中小肽被去除而成为活化的形态即活性MMP2和活性MMP9。活化的MMP2和MMP9酶通过活化过程而能够分解组成细胞外基质的大部分物质，其去除受损的组成物质并以新物质来替代。通过这种膜的再生作用机制而发挥使布鲁赫膜的结构和功能能够维持健康的状态的作用。然而，已查明活化形态的MMP2和MMP9的量由于布鲁赫膜的老化而减少，在黄斑变性患者的布鲁赫膜中，活化的MMP2和MMP9的量与相近的年龄段平均相比大致减少了60％(Hussain et al.,2011)。
图4具体示出了MMP对于老化的作用机制。前体形态的pro-MMP2和pro-MMP9在布鲁赫膜形成称为HMW1、HMW2的高分子化合物(HMW；high molecular weight complexes)。另外，这些物质与其它pro-MMP2和pro-MMP9分子结合而成为更大的形态的高分子物质，将该高分子物质称为大型高分子基质金属蛋白质分解酶化合物(LMMC，large macromolecularcomplexes)(Kumar et al.,Hussain et al.2010)。若由于老化而如上所述的高分子物质的合成增加，则高分子化合物以截留于基质中或与基质结合的状态存在，且pro-MMP和活性MMP也截留于膜中，因而不能使用。因此，布鲁赫膜再生所需的游离状态的MMP量减少，因而不能正常进行膜的分解和再生，最终堆积大量废物，导致膜的转运能力降低。
为了确认老化所带来的布鲁赫膜的转运功能变化，以1岁至96岁范围的56名正常人的眼睛和11名黄斑变性患者的眼睛作为对象将负责中心视力的黄斑(macular)部分与外围(peripheral)部分区分而评价了其影响。
首先，为了确认废物的转运能力，测定了从被捐的眼睛分离的布鲁赫膜的水力传导率(hydraulic conductivity)。将分离的布鲁赫膜放入敞开式尤斯灌流室(Ussingchamber)中测定静压(hydrostatic pressure)下的流体的定量变化而计算了水力传导率的变化(图5的B部分、C部分)。其结果，可知黄斑部分的流体转运能力随老化的进展而成几何级数减少，且转运能力每16年减半(图5的D部分)。对Y轴使用半对数线图(semi-logplot)并将指数函数型衰减(exponential decay)线性转换而示出了图5的D部分的数据。布鲁赫膜需要具有最小限度的水力传导率功能以维持视细胞的功能，其由功能停止(Failure)线所示。在转运功能下降的情况下，流体(fluid)蓄积于RPE下部，从而发生RPE剥离现象，导致位于上部的视细胞死亡。在黄斑变性患者的大致12～20％中出现这种症状。通常在正常人的情况下，该线一辈子也不会降到功能停止阈值点(failure threshold)以下，但在一般老年人群中也有与该功能停止阈值点交叉的情况，在这种情况下出现非正常的如夜间视力那样的各种严重的问题。黄斑变性患者的黄斑部分从病症的特性上讲处于严重受损的状态，因此不可能独立地仅测定黄斑部分。外围部分的水力传导率也以与黄斑部分相似的样态成几何级数减少，且示出功能的半衰期大致为22年(图5的E部分)。可确认出所测定的11名黄斑变性患者的外围部分的水力传导率均出现在平均回归线下方(参照图5的E部分的黑色圆、红线)，这表示物质转运功能减少在非为黄斑部分的外围部分也以严重的状态进展。
接着，为了确认布鲁赫膜的营养素转运能力而进行了蛋白质扩散度(diffusion)实验。具体地、使用一般尤斯灌流室(Ussing chamber)进行了FITC-dextran(MW 23kDa)通过布鲁赫膜的扩散度实验(图6的B部分、C部分)。葡聚糖(dextran)选择为与对维生素A、微量金属(trace metals)、脂质等物质的转运发挥作用的大部分载体蛋白(carrierprotein)相近的大小的物质。可确认出蛋白质大小的物质通过黄斑部位的扩散度由于布鲁赫膜的老化而急剧下降(图6的D部分)。由此，尽管在血浆中存在正常水平的维生素或抗氧化物质，但在黄斑部分观察到这些物质的缺乏现象。可确认出，在外围部分的情况下示出其扩散度减少程度比黄斑部分缓慢(图6的E部分)，在黄斑变性患者的情况下非常急剧地减少(参照图6的E部分的黑色圆、红线)。可确认出，若这样与外围部分的减少程度进行比较而能够测定黄斑变性患者的黄斑部分的功能，则其程度能够比外围部分更快更急剧地进展的可能性大。这样的扩散转运的减少，阻碍营养成分供给和有害废物去除，从而终究增加RPE和视细胞的受损和死亡的危险，并成为失明的原因。
以下，将通过实施例更详细地说明本发明。这些实施例只是旨在例示本发明而已，本领域普通技术人员清楚本发明的范围并不解释为由这些实施例所限制。
实施例1：海参提取物的制备
使用破碎机将干燥的海参制备成海参粉末，并对其添加70％乙醇之后进行了大致3～6个小时的提取。在真空状态下去除乙醇而制备了使用于本发明的实施例的海参提取物。
实施例2：利用了海参提取物的布鲁赫膜的水力传导率改善效果
为了确认在上述实施例1制备的海参提取物的对于布鲁赫膜水力传导率的效果，使用14名眼球捐献者(52～84岁)的眼睛进行了实验。具体地、将从被捐的人眼睛分离的布鲁赫膜与2.5％的海参提取物一起培养了24个小时，对照组使用了Tris-HCl(三羟甲基氨基甲烷)。
图7示出了其结果，可知海参提取物使布鲁赫膜的水力传导率增加了2.3倍(图7的A部分，p<0.001)。海参提取物的水力传导率改善效果与使布鲁赫膜年轻大致20～25年左右的效果相同。由于水力传导率的这样的改善效果而阻止达到功能停止阈值点(failure)，因此，黄斑变性发病可能性降低。
另外，为了查明根据海参提取物的剂量的布鲁赫膜的转运功能改善效果，对从69岁～84岁范围的4名眼睛分离的布鲁赫膜进行了测定，并以对于水力传导率改善的剂量反应曲线示出了测定结果。具体地、将布鲁赫膜放入敞开式尤斯灌流室(open-type Ussingchamber)之后，使Tris-HCl缓冲液在静压(hydrostatic pressure)下通过管，并经一定时间之后采集通过的溶液而测定了流体转运(fluid transport)。对照组仅使用了Tris-HCl，实验组对0～10％的各浓度海参提取物进行了处理，并在培养24个小时之后重新测定了流体转运(参考[13]Moore DJ,Hussain AA,Marshall J.(1995).Age-related variation inthe hydraulic conductivity of Bruchmembrane.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36(7):1290-7.[17]Starita C,Hussain AA,Pagliarini S,Marshall J.(1996)Hydrodynamicsof ageing Bruchmembrane:implications for macular disease.Exp.Eye Res.62(5):565-72.)
其结果，根据图7中所示出的海参提取物的剂量反应曲线，可知对于膜的水力传导率随海参提取物的剂量增加而改善，且水力传导率在饱和状态下比未添加海参提取物时增加了3.2倍(图7的B部分)，其效果与由于老化而引起的减少曲线的水力传导率功能改善了大致33岁的效果相同(图7的C部分)。
因此，确认出海参提取物能够给老化所进展的各种年龄段的布鲁赫膜的转运功能改善带来重大的影响。
实施例3：利用了海参提取物的布鲁赫膜的脂质废物去除效果
布鲁赫膜的脂质废物的主要组分是胆固醇酯(cholesterol esters)、胆固醇、甘油三酯(triglycerides)、磷脂(phospholipids)。为了确认海参提取物对堆积于布鲁赫膜的脂质提取物是否具有去除效果而进行了剂量反应(dose-response)实验。具体地、将从4个人眼睛分离的布鲁赫膜(50岁～82岁)在Tris-HCl缓冲液中混合并使其均质化。进行离心分离而将匀浆(homogenate)分离成上清液和含有脂质废物的颗粒(pellet)。将颗粒重新混合到Tris-HCl缓冲液中并在37℃恒温箱中与浓度为0～2.5％的海参提取物一起培养了24个小时。培养结束之后离心分离了试料，并以薄层色谱(Thin Layer Chromatography，TLC)方法对从颗粒分泌到上清液中的脂质的量进行了定量。
其结果，示出了各种类型的脂质的分泌数据和反应动力学(kinetics)。如图8所示，确认出胆固醇酯、胆固醇以及甘油三酯的分泌示出了双曲线动力学(hyperbolickinetics)，磷脂酰胆碱(phosphatidyl choline)的分泌示出了S型动力学(sigmoidkinetics)形态，在与海参提取物一起进行了培养时使沉积于布鲁赫膜中的脂质废物分散并从膜分泌。
实施例4：利用了海参提取物的布鲁赫膜的MMP酶分泌效果
布鲁赫膜的MMP酶以游离形态或与膜结合的形态存在。为了确认海参提取物是否能够从布鲁赫膜去除MMP酶，首先确认了在分离的布鲁赫膜中与膜结合的MMP。
若将分离的布鲁赫膜放入Ussing(尤斯)灌流室中而灌流Tris-HCl缓冲液，则游离的MMP根据布鲁赫膜的水力传导率而从膜缓慢地分泌大致6～12个小时(图9的A部分)。游离形态的MMP从膜分泌完之后，从灌流室分离布鲁赫膜，之后使用SDS缓冲液提取了残留于膜的MMP。在具有溶解性或自由存在的MMP物质的情况下，灌流5～12个小时期间大部分已缓慢地分泌(图9的B部分)。然而，可确认出存在于布鲁赫膜中的大部分MMP以与膜结合或截留于膜中的状态存在，且在经5～12个小时的灌流之后也残留于膜中而未被去除。
为了查明这样处于与膜结合或截留于膜中的状态的MMP是否能够由海参提取物所去除，通过对从73岁、79岁捐献者的眼睛分离的布鲁赫膜进行12个小时的与Tris-HCl的灌流而首先使游离状态的MMP酶分泌而去除了游离状态的MMP酶。其后，与浓度为2.5％的海参提取物一起进行了灌流，其结果，可确认出与膜结合的MMP如图10所示那样分泌。
由于从膜中能够去除堵塞布鲁赫膜的HMW1和HMW2，因此能够有助于提高布鲁赫膜的转运能力，另外，活化的状态的MMP的分泌具有分解非正常蛋白质的效果，从而可期待对扭转布鲁赫膜的老化能够带来积极的影响。
实施例5：利用了海参提取物的存在于人眼睛的布鲁赫膜颗粒中的MMP酶的分泌效
果
为了确认海参提取物的从布鲁赫膜分泌MMP酶的效果而利用了从75岁捐献者的两个眼球分离的人眼睛的布鲁赫膜。在用作试料的布鲁赫膜的颗粒中MMP酶以截留于膜中或与膜结合的形态存在。将一定体积的颗粒与Tris-HCl缓冲液进行培养而作为对照组，并与2.5％海参提取物进行培养而作为实验组。在37℃下培养了24个小时之后，为了测定分泌到上清液中的MMP的量和以与颗粒结合的状态存在的MMP而进行了离心分离。
其结果，可确认出在对照组中HMW2的化合物几乎未分泌且大部分残留于颗粒中，但与海参提取物进行了培养的布鲁赫膜中的与膜结合的大部分HMW2分泌到上清液中(图11)。这意味着去除了堵塞膜的HMW2，使得膜的流动良好，从而能够改善布鲁赫膜的转运能力。另外，确认出海参提取物的培养使活化的状态的HMW1和前体状态的pro-MMP2及pro-MMP9从膜分泌而去除布鲁赫膜中的废物，从而能够给转运功能改善带来积极影响。
实施例6：利用了海参粉末的分提物的人的布鲁赫膜水力传导率改善效果
使用破碎机将干燥的海参制备成海参粉末，并将1.5g海参粉末溶化在15ml的甲醇中后蒸发了溶剂，之后加入3ml的CMW(氯仿：甲醇：水＝50：30：6)溶剂而制备了海参浓缩液。通过硅胶(silica gel)柱对制备的海参浓缩液中的0.8ml进行了分离。柱使用了与上述溶剂相同的CMW溶剂，分提物是每20分钟采集一次(每次大致2ml)共采集了34个。各分提物是在蒸发了溶剂之后在200μl的甲醇中进行溶化，且分别取5μl的溶液并以TLC(thin layerchromatography，薄层色谱)对皂苷的量进行了定量(图12)。其结果如图12和下表1中所示，将由相近的组分组成的分提物分成5个组(F1～F5)并对各分提物组执行了TLC(图13)。以CMW溶剂进行稀释并将各分提物的皂苷标准化为250μg/ml的浓度以使5个分提物中所含的皂苷的量相同。
表1
| 分提物的种类 | 分提物No. | 皂苷的量(mg) |
| F1 | 11、12、13 | 6.1 |
| F2 | 14、15、16、17 | 11.4 |
| F3 | 18、19、20 | 7.7 |
| F4 | 21、22、23、24、25 | 19.7 |
| F5 | 26、27、28 | 17.5 |
| 总皂苷量 | 62.4 |
为了确认各海参粉末的分提物对于布鲁赫膜的水力传导率改善效果，以与上述实施例2中所描述的水力传导率实验方法相同的方法测定了从被捐的人(78岁、82岁)的眼睛分离的布鲁赫膜。
其结果如下表2和图14所示，从统计学角度来讲，F3的分提物有了明显的改善效果(p<0.001)，F2、F4、F5也示出了水力传导率相对于对照组增加的倾向。
表2
实施例7：存在于海参粉末分提物中的活性物质确认
对存在于各分提物中的皂苷种类进行了比较分析，以确认在上述实施例6中对于布鲁赫膜的水力传导率改善示出了最佳效果的F3分提物中的特异物质。
图15中用箭头(→)表示了存在于F3中而在F1和F2中并不存在的皂苷，并示出该物质在F4和F5中也以微量存在。在整个海参试料的分离结果(SC)的相同位置也能够确认出该物质，可知该物质就是过去已知为海参的皂苷的海参皂苷A(Frondoside A，FA)。
实施例8：海参分提物的MMP分泌效果
为了确认上述海参分提物使MMP从布鲁赫膜分泌的效果，从65～76岁之间的患者所捐献的眼睛分离了布鲁赫膜。具体地、准备了36个直径为8mm的圆形布鲁赫膜，并在共18个试管中分别放入2个圆形组织(Trephine)，且每3个试管分为一组共分成6个组进行了实验(对照组、F1、F2、F3、F4、F5)。就海参分提物而言，如上所述那样将皂苷的量同样地调节为250μg/ml，并在培养了24个小时之后，用50μl的培养液实施酶谱法(zymography)而确认了MMP分泌。对照组是代替海参分提物而与Tris缓冲液一起进行了培养。对于剩余的培养液，加入CM溶液(氯仿：甲醇＝2：1，v/v)而使用于分析在下述实施例9中分泌的脂质的量。
其结果如图16所示，在与Tris缓冲液进行了培养的对照组和分提物F1的情况下，虽然有HMW2和Pro-MMP9、微量HMW1分泌，但未观察到pro-MMP2。可确认出分提物F3在与对照组进行了比较时进一步分泌了Pro-MMP2，分提物F4和F5不仅从膜分泌HMW2、HMW1、Pro-MMP2，而且Pro-MMP9的分泌量也显著地增加。由此可知，分提物F3使Pro-MMP2的分泌量增加，分提物F4和F5使与布鲁赫膜结合的大部分MMP酶的种类分泌。
实施例9：海参分提物的脂质变化效果
在如在上述实施例8那样将布鲁赫膜与各海参分提物培养了24个小时之后，利用CM溶液(氯仿：甲醇＝2：1，v/v)从0.95ml的培养液中提取了脂质成分。蒸发了溶剂之后加入50μl的CM溶液，从各试料中各取30μl并滴定到TLC板上而分析了存在的脂质的种类。
其结果如图17所示，在对照组和分提物F1的情况下，并未分泌磷脂酰胆碱(Phosphatidyl Choline，PC)而有胆固醇酯(Cholesterol ester，ChE)和甘油三酯(Triglycerides，TG)分泌，且有微量胆固醇(Cholesterol，Ch)分泌。另一方面，分提物F3对胆固醇酯和甘油三酯、胆固醇分泌示出了效果，且对其它种类的脂质UL-1和UL-3的去除也示出了效果。与对照组进行比较时，分提物F4和F5对脂质去除示出了轻微的效果。
实施例10：海参皂苷A(Frondoside A)对于人的布鲁赫膜的水力传导率改善效果
利用在上述实施例7已确认的单一皂苷即海参皂苷A确认了其对于人的布鲁赫膜是否具有物质转运能力改善效果。具体地、利用被捐的68岁、79岁患者的布鲁赫膜并以与上述实施例相同的方法测定了海参皂苷A溶液167μg/ml的水力传导率变化。作为对照组利用了Tris缓冲液。其结果如下表3和图18所示，可知海参皂苷A的水力传导率改善效果高出对照组1.6倍以上。
表3
| 差异倍数Mean±SD(n) | |
| 对照组(仅使用Tris缓冲液) | 0.97±0.16(4) |
| 海参皂苷A(167μg/ml) | 1.65±0.2(3)*** |
实施例11：海参皂苷A(Frondoside A)的MMP分泌效果
利用在上述实施例10测定水力传导率时所培养了30个小时的溶液而实施了酶谱法(zymography)。具体地、将作为对照组的Tris缓冲液溶液和海参皂苷A溶液(167μg/ml)与布鲁赫膜培养了30个小时，并将其溶液中的50μl和SDS sample buffer(SDS样品缓冲液)50μl混合之后，将其中30μl上样到凝胶(gel)中而测定了从人的布鲁赫膜分泌的MMP酶。
其结果如图19所示，可确认出在与作为对照组的Tris缓冲液进行了培养时MMP几乎未分泌，相反，在与海参皂苷A进行了培养的情况下，有与膜结合的大量Pro-MMP9分泌。由此可知，海参皂苷A在各种类型的MMP中有选择地与Pro-MMP9结合而能够将其从布鲁赫膜中去除。
实施例12：海参皂苷A(Frondoside A)的脂质去除效果
为了确认海参皂苷A的脂质去除效果，在上述实施例10测定了水力传导率之后，切出直径为6mm大小的布鲁赫膜，并对该布鲁赫膜以CM溶液(氯仿：甲醇＝2：1)提取脂质并蒸发了溶剂。重新加入50μl的CM溶液，并将其中40μl滴定到硅胶TLC板上而分析了脂质的种类和量。
其结果如图20所示，可确认出在与海参皂苷A一起培养的情况下，虽然未影响去除胆固醇酯、甘油三酯、胆固醇，但具有去除布鲁赫膜的磷脂酰胆碱的效果。
Claims (3)
1.一种包含海参提取物或分提物的组合物在制备用于预防、延迟及治疗与布鲁赫膜功能降低相关疾病的药物中的用途，其特征在于，上述与布鲁赫膜功能降低相关疾病是年龄相关性黄斑变性，其是因布鲁赫膜功能降低所导致的，以及其中上述海参提取物或分提物包含海参皂苷A。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
上述组合物进一步包含选自由氨基酸、抗氧化物质、矿物质、叶黄素、虾青素以及玉米黄质组成的组中的一种以上的组合物。
3.一种包含海参皂苷A、其异构体、其水合物、或其盐的组合物在制备用于预防、延迟及治疗与布鲁赫膜功能降低相关疾病的药物中的用途，其特征在于，上述与布鲁赫膜功能降低相关疾病是年龄相关性黄斑变性，其是因布鲁赫膜功能降低所导致的。
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