CN110082528A - 诊断或预断人类口腔癌的系统和应用 - Google Patents
诊断或预断人类口腔癌的系统和应用 Download PDFInfo
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Abstract
在此公开新的口腔癌生物标记，以及依据检测一个体的唾液样本、血浆样本或两者，是否含有此新的口腔癌生物标记，来诊断或预断该个体是否罹患口腔癌的方法。
Description
技术领域
本发明内容是关于癌症的诊断。具体来说，本发明内容是基于生物检体中某些特定生物标记的多寡来诊断或预断癌症。
背景技术
口腔癌，主要是口腔鳞状上皮细胞癌(oral squamous cell carcinoma(OSCC)，其发生率及死亡率均高居台湾男性十大癌症的第四位，同时也是几种预断后存活率极差的癌症之一。依据美国癌症联合委员会(AJCC)2010年发表的口腔癌的5年观察存活率，第一期为54％，第二期为47％，第三期为36％，第四期则仅有27％。正因为晚期口腔癌(如，第三、四期)的存活率不佳，因此若能发展出可供检测口腔癌的生物标记，透过及早诊断就可大幅提高生存率。
生物标记是指生物体内可被测量并当作是健康相关与否的指标的物质，其中又以蛋白质或化合物类的标记物最具影响力，因为其往往存在于体液中，因此最容易量测及开发。相较组织切片，体液样本较容易采集，一般可透过对生物体最低程度的侵入方式来采集体液检体(例如，简单的抽血或采集唾液)并测量其中是否有该蛋白质或该化合物存在，以判断该生物体是否罹患某一特定疾病。
近年来，唾液及血液样本因为侵入性低、容易采集、且后续处理简单，成本低廉，因此受到极大关注。许多研究都投入开发唾液中的蛋白质生物标记，作为及早诊断口腔癌的工具。虽然，口腔癌患者的唾液或血液中可找到如下许多蛋白质，例如TNF-α,介白素-1(interleukin-1,IL-1)、IL-6、IL-8、CD44、纤维连接蛋白等等。然而，目前临床上并没有任何可信赖的蛋白质类生物标记，可用来诊断或预断口腔癌。
基于以上，相关领域亟需开发至少一种可及早诊断或预断口腔癌的生物标记物，其最好是高量存在于口腔癌患者，更好是初期的口腔癌患者的体液中，包括唾液和血液，以便能依据该生物标记物在体液中的检测结果，来诊断或预断该体液样本是否已癌化，进而判定该体液样本的主人是否罹患口腔癌，包括第一、二、三或四期口腔癌。
发明内容
发明内容旨在提供本发明内容的简化摘要，以使阅读者对本发明内容具备基本的理解。此发明内容并非本发明内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键组件或界定本发明的范围。
本发明是基于发现新的生物标记，以及以所发现的生物标记来诊断或预断一个体是否罹患癌症(特别是口腔癌)的方法。
据此，本发明第一方面是提供一种由取自一个体的一生物样本来诊断或预断该离体生物样本是否已癌化，进而判定该个体是否罹患癌症(特别是，口腔癌)的方法。
根据本发明内容一实施方式，所述方法包含以下步骤：
(a)测定该离体生物样本中前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)或游离脂肪酸的含量；
(b)利用步骤(a)的结果，分别去计算PGE2或游离脂肪酸的口腔癌风险因子；以及
(c)基于步骤(b)的结果，来诊断或预断该个体是否罹患口腔癌。
根据本发明内容多种不同的实施方式，所述生物样本是取自一生物个体(如，人类)的离体样本。举例来说，所述生物样本是取自于人体的体液样本，包括唾液、血液、血浆和尿液。依据一较佳实施方式，所述生物样本为唾液。依据另一较佳实施方式，所述生物样本为血浆。
依据本发明实施方式，步骤(b)是利用计算该步骤(a)生物样本的PGE2或游离脂肪酸的含量，进而依据下列口腔癌风险因子公式来预测和/或诊断该个体是否罹患口腔癌。口腔癌风险因子公式如下：
F(PGE2)＝α1x1；
F(游離脂肪酸)＝α2X2；
x1代表PGE2的浓度、x2代表游离脂肪酸的浓度、α1和α2分别代表由ROC曲线中所获得的PGE2和游离脂肪酸的阀值分之一，即且
依据本发明实施方式，当该离体生物样本是唾液时，在该步骤(c)中，若该离体生物样本内PGE2所代表的口腔癌风险因子范围介于0到1之间，则判定该离体生物样本为正常样本。若PGE2所代表的口腔癌风险因子范围介于1到3.18之间，则判定该离体生物样本为疑似癌化样本。若PGE2所代表的口腔癌风险因子大于3.18时，则判定该离体生物样本为癌化样本。依据本发明实施方式，该癌化的生物样本的口腔癌可为第II、III或IV期。
依据本发明实施方式，当该离体生物样本是血浆或血液时，在该步骤(c)中，若该离体生物样本中游离脂肪酸的口腔癌风险因子范围介于0到0.965之间，则判定该离体生物样本为正常样本。当游离脂肪酸的口腔癌风险因子范围介于0.965到1.005之间，则判定该离体生物样本为疑似癌化样本。当游离脂肪酸的口腔癌风险因子大于1.005时，则判定该离体生物样本为癌化样本。依据本发明实施方式，该癌化的生物样本的口腔癌为第I、II、III或IV期。
本发明内容另一方面是关于所述生物标记(即，PGE2或游离脂肪酸)的应用。具体来说，所述生物标记可用来制备诊断试剂盒(即，试剂盒)，以用于评估一个体是否患有与该生物标记相关的癌症，特别是口腔癌。
此外，本发明内容又一方面是关于所述诊断或预断一个体是否罹患口腔癌的系统。所述系统包括接收模块、计算模块和诊断模块。具体而言，接收模块用以获取个体的离体生物样本中前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)或游离脂肪酸的含量。计算模块用以基于个体的前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)或游离脂肪酸的含量，以上述任一实施方式所示的公式计算出PGE2或游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子。所述诊断模块基于口腔癌风险因子诊断或预断该个体是否罹患口腔癌，以产生一诊断结果。
在参阅下文实施方式后，本领域技术人员当可轻易了解本发明的基本精神及其他发明目的，以及本发明所采用的技术手段与实施方式。
附图说明
为让本发明的上述与其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附附图的说明如下：
图1为根据本发明内容一实验例所绘示的图1A检体与PGE2含量关系图，图1B检测方法的真阳性(即，敏感度)与假阳性的关系图，及图1C PGE2含量与口腔癌分期的关系图，以及图1D检体与PGE2的口腔癌风险因子关系图；
图2为根据本发明内容一实验例所绘示的图2A检体与游离脂肪酸含量关系图，图2B检测方法的真阳性与假阳性的关系图，及图2C游离脂肪酸含量与口腔癌分期的关系图，以及图2D检体与游离脂肪酸的口腔癌风险因子关系图；以及
图3为依据本发明内容一实施方式所示的用于诊断或预断口腔癌系统的示意图。
具体实施方式
为了使本发明内容的叙述更加详尽与完备，下文针对了本发明的实施方式与具体实施例提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。实施方式中涵盖了多个具体实施例的特征以及用以建构与操作这些具体实施例的方法步骤与其顺序。然而，也可利用其他具体实施例来达成相同或均等的功能与步骤顺序。
除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本领域技术人员所理解与惯用的意义相同。
此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时也涵盖该名词的单数型。具体来说，除非上下文另有明确的说明，否则在本说明书与申请专利范围中，单数型式的“一”包含“复数个”。此外，在本说明书与申请专利范围中，“至少一”与“一或更多”等表述方式的意义相同，两者都代表包含了一、二、三或更多。
虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本领域技术人员的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其他相似者)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随申请专利范围所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。在此处，将数值范围表示成由一端点至另一端点或介于二端点之间；除非另有说明，此处所述的数值范围皆包含端点。
本文所指的“生物标记(biomarker)”一词是指天然存在于生物个体(如，人类)中的化合物，其在从患病个体身上取得的生物样本中含量较高，此系相较于从未患病个体身上(或健康人身上)取得的生物样本中该化合物的含量而言。依据本发明较佳实施方式，该生物标记为前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)。依据其他实施方式，该生物标记为游离脂肪酸。
在此所述“诊断(diagnosis)”一词是指鉴别一生物检体或一个体是否存在有病灶(例如，癌)或是该病灶的性质(如，癌的分期)。在某些实例中，所述“诊断”一词是指鉴别出一生物检体是否已癌化，进而判断该检体的主人是否罹患癌症，特别是口腔癌。具体而言，是否罹患第I、II、III或IV期口腔癌。诊断方法一般与其的“敏感度(sensitivity)”与“专一度(specificity)”有关。诊断方法的“敏感度”是指在一群接受诊断的个体中，被诊断为罹患疾病的个体数占总个体数的百分比(即，“真阳性”百分比(percentage of“truepositive”))，至于未能被诊断出的病患则称为“假阴性(false negative)”。诊断方法的“专一度”是指1减去假阳性的比例(1-falsepositivity)，此处“假阳性(false positive)”定义为没有患病但却被诊断为患病的人。
在此所述“预断(prognosis)”一词是指依据取自一个体的生物样本中所包含的本发明生物标记含量的高低，来预测该个体可能罹患某一疾病的结果或是预测其可能自该疾病复原的机会。因此，当某一疾病的预断结果不佳时，表示该个体罹患该疾病，或是所罹患疾病的分期已属晚期，或是该个体接受该疾病治疗后的生存率不佳。相反的，若预断结果良好，代表该个体并未罹患该疾病，或是所罹患疾病的分期仍属早期(例如，第I期)，或是该个体接受该疾病治疗后的生存率较高。
所述“生物样本或检体(biological sample)”一词在此包含任何从个体(其可以是健康或患病个体)身上取得并可用以分析是否包含本发明内容的生物标记(也即，PGE2或游离脂肪酸)的样本或检体。依据本发明内容的实施方式，从个体上取得的样本包含，但不限于，体液(如，脑脊髓液、血液、血浆、唾液或尿液)样本和组织切片等。依据某些实施方式，该离体生物样本为体液样本，特别是血液、血浆或唾液。可利用本领域技术人员公知的技术，来处理从个体身上取得的生物样本，进而测定该样本内的生物标记(即，PGE2或游离脂肪酸)含量。
在本说明书中，“个体”(subject)或“患者”(patient)等词可交替使用，其是指可利用本发明方法诊断和/或预断的动物，包含人类。因此，“个体”或“患者”包含任何可因本发明内容的处置而获益的哺乳类动物。所述哺乳类动物涵盖哺乳动物纲的所有成员，包括人类、灵长类动物、家畜和农畜(如兔子、猪、绵羊和牛)、动物园动物或竞赛用动物、宠物，以及啮齿类动物(如，小鼠和大鼠)。“非人类哺乳动物”一词则涵盖除了人类以外的所有哺乳动物纲成员。在一实例中，所述患者为人类。
本发明是基于发现新的生物标记而发展出来的，特别是以所发现的新生物标记来诊断或预断一个体是否罹患癌症(特别是，口腔癌)的方法。
据此，本发明一方面是提供一种由取自一个体的一离体生物样本来诊断或预断该离体生物样本是否已癌化，进而判定该个体是否罹患癌症(特别是，口腔癌)的方法。
根据本发明内容较佳实施方式，本发明方法较佳是在活体外实施，也即，在离体的生物样本上实施。
根据本发明内容的实施方式，所述方法包含以下步骤：
(a)测定该离体生物样本中前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)或游离脂肪酸的含量；
(b)利用步骤(a)的结果，依据下列公式分别计算出PGE2或游离脂肪酸的口腔癌风险因子：
F(PGE2)＝α1x1；
F(游離脂肪酸)＝α2x2；
其中，α1代表PGE2的浓度，x2代表游离脂肪酸的浓度，α1和α2分别代表由ROC曲线所获得的PGE2和游离脂肪酸的阀值分之一，且及以及
(c)基于步骤(b)的结果，来诊断或预断该个体是否罹患口腔癌。
依据本发明实施方式，可利用公知商用的检测试剂盒来定量本发明方法步骤(a)中所述生物标记的含量，即，PGE2或游离脂肪酸的含量。之后，再依据步骤(a)测得的每一检体中的生物标记量以及该检体的病史，去计算每一检体的PGE2或游离脂肪酸的口腔癌风险因子；再依据此口腔癌风险因子的数值来判断该离体生物样本是否已癌化，进而来诊断或预断该个体是否罹患口腔癌。本发明方法步骤(b)所使用的风险因子公式的阀值是衍生自ROC曲线。ROC曲线一般是通过将两群意欲分析的群组(例如，病患和健康人)中某一特定变量的数值与其出现的频率作图而得。对任何一特定生物标记来说，其在两群组(即，疾病组和健康组)中的分布可能会彼此重迭；在此状况下，代表所选的检测法无法百分之百正确区分病患和健康人，重迭面积即代表所选的检测法无法区分病患和健康人。一旦选择了一个阀值，代表在该阀值以上(或是以下，取决于该阀值如何随疾病变化的趋势)的检测结果为阳性，以下则为阴性。至于ROC曲线下方面积(area under the curve,AUC)则是代表所获得的检测结果，可正确鉴别出某一特定状况(例如，罹患癌症)的机率。
根据本发明内容多种不同实施方式，所述生物样本是取自一生物个体(如，人类)的离体样本。举例来说，所述生物样本是取自于人体的体液样本，包括，但不限于，脑脊髓液、唾液、血液、血浆和尿液。依据一较佳实施方式，所述生物样本为唾液。依据另一较佳实施方式，所述生物样本为血浆。
依据本发明特定实施方式，在该步骤(a)中，该离体生物样本为唾液，且该唾液样本内的PGE2含量是利用免疫酶法(如，ELISA)来定量，之后，将依据步骤(a)所测定的每一检体中PGE2含量与检体病史，去计算每一检体中PGE2所代表的口腔癌风险因子；再依据此口腔癌风险因子的数值来判断该离体生物样本是否已癌化，进而来诊断或预断该个体是否罹患口腔癌。在该步骤(c)中，若依据上述步骤(b)所得的PGE2的口腔癌风险因子范围介于0到1之间，则判定该样本为正常样本。若PGE2所代表的口腔癌风险因子范围介于1到3.18之间，则判定该样本为疑似癌化样本。当PGE2所代表的口腔癌风险因子大于3.18时，则判定该样本为癌化样本。依据本发明实施方式，该癌化的样本的口腔癌可为第II、III或IV期。
依据本发明其他特定实施方式，在该步骤(a)中，该离体生物样本为血浆，且该血浆样本内游离脂肪酸含量可利用任何公知商用试剂盒来测定，例如，通过可检测样本中游离脂肪酸的酸价的试剂盒来推算样本中的游离脂肪酸含量。之后，再以依据步骤(a)所测定的游离脂肪酸含量，而去计算每一样本中游离脂肪酸的口腔癌风险因子。在该步骤(c)中，若依据上述步骤(b)所得的游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子范围介于0到0.965之间，则判定该样本为正常样本。当游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子范围介于0.965到1.005之间，则判定该样本为疑似癌化样本。当游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子大于1.005时，则判定该样本为癌化样本。依据本发明实施方式，该癌化的样本的口腔癌为第I、II、III或IV期。
根据本发明内容某些实施方式，此处提出的方法可用以在早期(如，根据口腔癌联会原则判定的第I或II期)评估个体是否罹患口腔癌。根据本发明内容多种实施方式，所述口腔癌可以是第一期或第二癌。相较于传统的诊断方法，通常都是在癌症发生的较后期(如，第III或IV期)才诊断出，此处提出的方法能在癌症进展到较为恶性的阶段前及早诊断，这也是本案的优点之一。
当可理解，也可运用本发明内容所确认的生物标记来制备用以评估个体是否患有口腔癌的诊断工具。
据此，本发明另一方面是提供一种用以协助诊断或预断一个体是否罹患口腔癌的试剂盒。依据本发明实施方式，所述试剂盒至少包含一容器，其内盛装了用以测量一生物样本或检体内本发明所揭示生物标记物(如PGE2或游离脂肪酸)含量的试剂；以及一附随于该容器的说明书，用以指示使用者如何使用该试剂及依据该试剂的检测结果，来判断所检测的生物样本是否已癌化。
依据本发明某些实施方式，所述试剂盒包含一第一容器，其内盛装了用以测量采集自一个体的唾液样本内PGE2含量的试剂；以及一附随于该第一容器的说明书，用以指示使用者如何使用该试剂及依据该试剂的检测结果，来判断所检测的唾液样本是否已癌化，进而可诊断或预断该个体是否罹患口腔癌，特别是第I、II、III或IV期口腔癌。
依据本发明其他实施方式，所述试剂盒该第一容器内盛装了用以测量采集自一个体的血浆样本内游离脂肪酸含量的试剂；以及一附随于该第一容器的说明书，用以指示使用者如何使用该试剂及依据该试剂的检测结果，来判断所检测的血浆样本是否已癌化，进而可诊断或预断该个体是否罹患口腔癌，特别是第I、II、III或IV期口腔癌。
依据本发明某些实施方式，所述试剂盒包含一第一容器，其内盛装了用以测量采集自一个体的唾液样本内PGE2含量的试剂；以及一第二容器，其内盛装了用以测量采集自一个体的血浆样本内游离脂肪酸含量的试剂；以及一附随于该第一、二容器的说明书，用以指示使用者如何使用该些试剂及依据该些试剂的检测结果，来判断所检测的唾液和血浆样本是否已癌化，进而可诊断或预断该个体是否罹患口腔癌，特别是第I、II、III或IV期口腔癌。
此外，本发明又一方面是关于一种用以诊断或预断一个体是否罹患口腔癌的系统。当可理解，所述系统是利用一计算器装置所运行。所述计算器装置通常具备至少某种形式的储存媒体；所述的储存媒体包含依电性、及非依电性、可移除及不可移除媒体，可运用适当的方法或技术，使上述媒体能用于储存所欲信息(如：计算机可读取指令、数据结构、应用程序模块、及其他数据)。储存媒体包含但不限于：RAM、ROM、EEPROM、闪存、或其他内存技术、CD-ROM、数字多功能激光视盘(DVD)、或其他光学储存器、磁匣、磁带、磁盘片储存器、以及其他磁性储存装置、或任何能够用以储存所需信息且可供处理器存取的其他媒体。所述的计算器装置可以是桌面计算机、服务器计算机、手持式或膝上型装置、个人数字助理、多处理器系统、基于微处理器的系统、机顶盒、可程序化消费性电子产品、移动电话(特别是智能型手机)、网络计算机、迷你计算机、主计算机、包含任何上述系统或装置的分布式计算环境及与其相似者。
具体而言，请参见图3，本发明的系统100包括接收模块110、计算模块120和诊断模块130。所述接收模块用以获取个体的一离体生物样本的前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)或游离脂肪酸的含量。所述计算模块用以基于个体的前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)或游离脂肪酸的含量，以下列公式分别计算出PGE2或游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子：F(PGE2)＝α1X1；F(游离脂肪酸)＝α2X2；其中，X1代表PGE2的浓度，X2代表游离脂肪酸的浓度，α1和α2分别代表由ROC曲线所获得的PGE2和游离脂肪酸的阀值分之一，且α1＝1/0.566，α2＝1/363.9。所述诊断模块基于口腔癌风险因子诊断或预断该个体是否罹患口腔癌，以产生一诊断结果。此外，所述系统还可包括一显示模块，用以显示所述诊断结果。
在一实施方式中，当计算模块所执行的该PGE2所代表的口腔癌风险因子范围介于0到1之间，则所述诊断模块判定该离体生物样本为正常样本；当计算模块所执行的该PGE2所代表的口腔癌风险因子范围介于1到3.18之间，则所述诊断模块判定该离体生物样本为疑似癌化样本；当计算模块所执行的该PGE2所代表的口腔癌风险因子大于3.18时，则所述诊断模块判定该离体生物样本为癌化样本。
在另一实施方式中，当计算模块所执行的该游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子范围介于0到0.965之间，则所述诊断模块判定该离体生物样本为正常样本；当计算模块所执行的该游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子范围介于0.965到1.005之间，则所述诊断模块判定该离体生物样本为疑似癌化样本；当计算模块所执行的该游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子大于1.005时，则所述诊断模块判定所述离体生物样本为癌化样本。
下文提出多个实验例来说明本发明的某些实施方式，以利本领域技术人员实作本发明，且不应将这些实验例视为对本发明范围的限制。据信技术人员在阅读了此处提出的说明后，可在不需过度解读的情形下，完整利用并实践本发明。此处所引用的所有公开文献，其全文皆视为本说明书的一部分。
实施例
本试验的实验流程经台湾地区奇美医院人体试验委员会同意后才执行，执行过程中所有步骤都遵循赫尔辛基2000宣言。所有参与试验的人都被充分告知实验内容，并取得其书面同意才纳入本试验。
本试验总计收取了两群检体，所有检体(唾液或血液检体)都是在2014年2月至2016年12月间，于奇美医院(台湾地区台南市)取得。
第一群检体为唾液检体，总计100个，其中99个检体是取自男性，一个检体取自女性。取得检体后立刻离心并取上层唾液进行分装，且存放于零下80度冰箱，以供后续使用。此外，也从每一参与试验者的医院病例收集以下信息：年纪、及肿瘤分类(如果有的话)。因此，在所收集的100个检体中，有50个检体属于口腔癌检体，另外50个检体为正常检体。
第二群检体为血浆检体，总计86个，受试者采血后，取得血液检体后立刻离心分层，取上层血浆并分装，且存放于零下80度冰箱，以供后续使用。此外，也从每一参与试验者的医院病例收集以下信息：年纪、及肿瘤分类(如果有的话)。因此，在所收集的86个检体中，有70个检体属于口腔癌检体，另外16个检体为正常检体。
检体信息如下表1及2所示：
表1：唾液检体信息
表2：血液检体信息
实施例1以唾液中PGE2含量作为生物标记来评估检体是否已癌化
在本实施方式中，以商用试剂盒(PGE2monoclonal ELISA kit来自CaymanChemical(Ann Arbor,MI,USA)，利用酶联免疫分析法(Enzyme-linked immunosorbentassay,ELISA)来测定第一群唾液检体中的PGE2含量。
结果显示，在50个口腔癌检体中，其PGE2含量明显高于另50个健康人检体中的PGE2含量(参见图1A)。接着，利用接收者操作特征曲线(Receiver operatingcharacteristic curve,ROC curve)分析演测结果，发现可利用计算该ROC曲线下方面积(area under the curve,AUC)，并以一选定的AUC值为基准计算出PGE2浓度的阀值为0.566ng/mL；接着再以此阀值衍生出一数学公式去计算PGE2的口腔癌风险因子。并以此风险因子的数值作为判断该检体是否已癌化的指标(参见图1B)。数据显示当PGE2的口腔癌风险因子范围介于0到1之间，该检体为正常样本；当PGE2的口腔癌风险因子范围介于1到3.18之间，该检体为疑似癌化样本；当PGE2的口腔癌风险因子大于3.18时，该检体确定为癌化检体(参见图1D)。进一步比对检体病史，发现PGE2含量与第II、III及IV期口腔癌呈现正相关，又以第III期口腔癌的相关性最高(参见图1C)。
实施例2以血浆中总游离脂肪酸含量作为生物标记来评估检体是否已癌化
在本实施方式中，以商用试剂盒(Non-Esterified Fatty Acids(NEFA)assay kit来自Randox Laboratories(Crumlin,Antrim,UK))来测定第二群血浆检体中的游离脂肪酸含量。结果显示，在70个口腔癌检体中，其游离脂肪酸含量明显高于另16个健康人检体中的游离脂肪酸含量(参见图2A)。接着，利用接收者操作特征曲线(Receiver operatingcharacteristic curve,ROC curve)分析检测结果，发现可利用计算该ROC曲线下方面积(area under the curve,AUC)，并以一选定的AUC值为基准计算出游离脂肪酸浓度的阀值为363.9μM；接着再以此阀值衍生出一数学公式去计算游离脂肪酸的口腔癌风险因子。并以此风险因子的数值作为判断该检体是否已癌化的指标(参见图2B)。数据显示当所述离体生物样本中游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子范围介于0到0.965之间，该检体为正常样本。当游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子范围介于0.965到1.005之间，该检体为疑似癌化样本；当游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子大于1.005时，该检体确定为癌化检体(参见图2D)。进一步比对检体病史，发现游离脂肪酸含量与第I、II、III及IV期口腔癌间都分别呈现正相关(参见图2C)。
虽然上文实施方式中揭露了本发明的具体实施例，然其并非用以限定本发明，本领域技术人员在不悖离本发明的原理与精神的情形下，当可对其进行各种更动与修饰，因此本发明的保护范围当以附随权利要求所界定者为准。
Claims (10)
1.一种用作生物标记的前列腺素E2或游离脂肪酸用以制备诊断或预断一个体是否罹患口腔癌的试剂盒的应用，其中所述试剂盒基于取自于所述个体的一离体生物样本，并以所述离体生物样本中作为生物标记的前列腺素E2或游离脂肪酸所代表的一口腔癌风险因子判定所述离体生物样本是否为一癌化样本，其中所述口腔癌风险因子是以下列方法所获得：
F(PGE2)＝α1X1；
F(游离脂肪酸)＝α2X2；
其中，X1代表PGE2的浓度，X2代表游离脂肪酸的浓度，α1和α2分别代表由ROC曲线所获得的PGE2和游离脂肪酸的阀值分之一，且α1＝1/0.566，α2＝1/363.9。
2.如权利要求1所述的应用，其中所述离体生物样本是脑脊髓液、唾液、血液、血浆或尿液。
3.如权利要求2所述的应用，其中所述离体生物样本为唾液，且若所述PGE2所代表的口腔癌风险因子范围介于0到1之间，则判定所述离体生物样本为正常样本；若所述前列腺素E2所代表的口腔癌风险因子范围介于1到3.18之间，则判定所述离体生物样本为疑似癌化样本；若所述前列腺素E2所代表的口腔癌风险因子大于3.18时，则判定所述离体生物样本为癌化样本。
4.如权利要求2所述的应用，其中所述离体生物样本是血浆或血液，且其中若所述游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子范围介于0到0.965之间，则判定所述离体生物样本为正常样本；若所述游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子范围介于0.965到1.005之间，则判定所述离体生物样本为疑似癌化样本；若所述游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子大于1.005时，则判定所述离体生物样本为癌化样本。
5.一种用以诊断或预断一个体是否罹患口腔癌的系统，包含：
一接收模块，用以获取所述个体的一离体生物样本的前列腺素E2或游离脂肪酸的含量；
一计算模块，用以基于所述个体的前列腺素E2或游离脂肪酸的含量，以下列方法分别计算出PGE2或游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子：
F(前列腺素E2)＝α1X1；
F(游离脂肪酸)＝α2X2；
其中，X1代表前列腺素E2的浓度，X2代表游离脂肪酸的浓度，α1和α2分别代表由ROC曲线所获得的前列腺素E2和游离脂肪酸的阀值分之一，且α1＝1/0.566，α2＝1/363.9；以及
一诊断模块，基于所述口腔癌风险因子，来诊断或预断所述个体是否罹患口腔癌，以产生一诊断结果。
6.如权利要求5所述的系统，其中若所述PGE2所代表的口腔癌风险因子范围介于0到1之间，则判定所述离体生物样本为正常样本；若所述前列腺素E2所代表的口腔癌风险因子范围介于1到3.18之间，则判定所述离体生物样本为疑似癌化样本；若所述前列腺素E2所代表的口腔癌风险因子大于3.18时，则判定所述离体生物样本为癌化样本。
7.如权利要求6所述的系统，其中所述癌化样本的口腔癌为第II、III或IV期。
8.如权利要求7所述的系统，其中所述癌化样本的口腔癌为第III期。
9.如权利要求5所述的系统，其中所述离体生物样本是血浆或血液，且其中若所述游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子范围介于0到0.965之间，则判定所述离体生物样本为正常样本；若所述游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子范围介于0.965到1.005之间，则判定所述离体生物样本为疑似癌化样本；若所述游离脂肪酸所代表的口腔癌风险因子大于1.005时，则判定所述离体生物样本为癌化样本。
10.如权利要求9所述的系统，其中所述癌化样本的口腔癌为第I、II、III或IV期。
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