CN110079601B - 放射性相关疾病诊疗标志物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种放射性相关疾病诊疗标志物及其应用，本发明通过高通量测序技术结合生物信息学分析以及大样本验证，首次发现了LINC01485在乳腺癌中显著下调。LINC01485作为新型的生物标志物，具有较高的特异性和灵敏性。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及放射性相关疾病诊疗标志物及其应用。
背景技术
近年来，随着电离辐射在X射线放射学、核医学和放射治疗等医学诊断和治疗中的应用研究不断深入，各种医用大型辐射装置及其应用技术不断推陈出新，医用辐射X射线、CT、X刀和γ刀等设备的数量及其使用频度都有着惊人的增长，因此放射损伤将越来越多。电离辐射诱发的癌症称为放射性癌症或放射性肿瘤。放射性肿瘤与其它因素诱发的肿瘤在临床及病理上无区别。因此实现癌症的早期诊断，对于不同病因如放射性诱发的疾病的早期治疗具有重要的意义。
乳腺癌是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤，是全球女性恶性肿瘤死亡的主要原因。2012年，全球乳腺癌新发病例约170万例，占女性新发恶性肿瘤的25％；死亡病例超过52万例，占女性恶性肿瘤死亡病例的15％，严重威胁女性健康和生活质量(LA,Bray F,SiegelRL,Ferlay J,Lortet-Tieulent J,Jemal A:Global cancer statistics,2012.CA:acancer journal for clinicians 2015,65(2):87-108.)。在我国，乳腺癌的发病率和死亡率呈现逐年上升的趋势，统计数据显示，中国乳腺癌发病增长速度超全球2倍，是30-59岁的女性发病率最高的恶性肿瘤，死亡率在小于45岁的女性恶性肿瘤中位居第一位(Chen W,Zheng R,Baade FD,Zhang S,Zeng H,Bray F,Jemal A,Yu XQ,He J:Cancer statisticsin China,2015.CA:a cancer journal for clinicians 2016,66(2):115-132.)。近年来，国内外的众多学者致力于乳腺癌的发病机理研究，对乳腺癌危险因素的认识不断深入，并不断开发新的临床治疗方法(Guler SA,Canturk NZ:Multidisciplinary breast cancerteams and proposed standards.Ulusal cerrahi dergisi 2015,31(1):39-41)。然而，乳腺癌的发生和演进是一个长时间、多步骤、多因素共同参与的复杂过程，其呈现出的高度异质性导致不同乳腺癌患者的临床表现、治疗反应及预后状态存在较大差别。因此，对于乳腺癌演进机理的研究显得尤为重要，探寻不同的生物标志物在乳腺癌发生发展中的作用及临床意义，对于有效评估乳腺癌患者的预后状态和寻找潜在的治疗靶点具有重要意义。
此外，早期诊断并及时治疗是提高乳腺癌患者预后生存的最有效手段。然而，相当一部分乳腺癌患者早期症状常缺乏特异性，目前临床上用于乳腺癌诊断的影像学方法主要包括乳腺超声、钼靶摄影、核磁共振等，但因为敏感性不高或价格昂贵，使其应用受限；传统肿瘤标志物(CA-153,CEA)检测虽简单易行，但诊断敏感性和特异性不高(Jafari SH,Saadatpour Z,Salmaninejad A,Momeni F,Mokhtari M,Nahand JS,Rahmati M,MirzaeiH,Kianmehr M:Breast cancer diagnosis:Imaging techniques and biochemicalmarkers.Journal of cellular physiology 2018,233(7):5200-5213.)。寻找敏感性、特异性高的肿瘤生物标志物用于乳腺癌的诊断和治疗仍是目前临床关注的焦点。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种与放射性疾病-乳腺癌相关的诊疗标志物，将其应用到临床中，可以实现乳腺癌的早期诊断和治疗，提高患者的生存质量。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了检测LINC01485的试剂在制备诊断早期乳腺癌的产品中的应用。
进一步，所述试剂包括通过反转录PCR、实时定量PCR、原位杂交、芯片技术检测LINC01485表达水平的试剂。
进一步，通过反转录PCR检测LINC01485表达水平的试剂至少包括一对特异性扩增LINC01485的引物，通过实时定量PCR检测LINC01485表达水平的试剂至少包括一对特异性扩增LINC01485的引物，通过原位杂交检测LINC01485表达水平的试剂包括特异性识别LINC01485的探针，通过芯片技术检测LINC01485表达水平的试剂包括特异性识别LINC01485的探针。
进一步，通过实时定量PCR检测LINC01485表达水平的特异性扩增LINC01485的引物序列如SEQ ID NO.1～2所示。
本发明提供了一种诊断早期乳腺癌的产品，所述产品包括检测LINC01485表达水平的试剂。
进一步，所述产品包括芯片、试剂盒、核酸膜条。
进一步，所述芯片包括特异性识别LINC01485的寡核苷酸探针；所述试剂盒包括特异性针对LINC01485的引物对或芯片；所述核酸膜条包括特异性识别LINC01485的寡核苷酸探针。
进一步，所述特异性针对LINC01485基因的引物对的序列如SEQ ID NO.1～2所示。
本发明提供了LINC01485在构建预测乳腺癌的计算模型中的应用。
本发明提供了LINC01485在制备治疗乳腺癌的药物组合物中的应用。
本发明的优点与有益效果：
本发明首次发现了LINC01485的差异表达与乳腺癌的发生发展相关，通过检测LINC01485的表达水平可以判断受试者是否患有早期乳腺癌，从而实现早发现，早治疗，提高患者的生活质量。
附图说明
图1是利用QPCR检测LINC01485基因在乳腺癌组织中的表达情况图。
具体的实施方式
本发明经过广泛而深入的研究，通过高通量测序结合生物信息学分析的方法，检测lncRNA在乳腺癌样本和正常样本中的转录水平，发现其中具有明显表达差异的lncRNA片段，探讨其与乳腺癌的发生之间的关系，从而为乳腺癌的早期检测寻找更好的途径和方法。通过筛选，本发明首次发现了乳腺癌患者中LINC01485显著性下调，提示LINC01485可作为检测指标应用于乳腺癌的临床诊断。基于LINC01485在乳腺癌患者中表达水平下调，可以通过设计过表达载体等增加LINC01485表达水平的方法治疗乳腺癌。
LINC01485基因
LINC01485基因位于人5号染色体上，基因ID为101928154，本发明中LINC01485包括LINC01485多核苷酸或其片段、同系物、变体或衍生物。一种代表性的LINC01485基因的核苷酸序列如genebank中NR_108028.1所示。
本领域技术人员将认识到，本发明的实用性并不局限于对本发明的靶标基因的任何特定变体的基因表达进行定量。如果当核酸或其片段与其它核酸(或其互补链)最佳比对时(具有适当的核苷酸插入或缺失)，在至少大约60％的核苷酸碱基、通常至少大约70％、更通常至少大约80％、优选至少大约90％、及更优选至少大约95-98％核苷酸碱基中存在核苷酸序列相同性，则这两个序列是“基本同源的”(或者基本相似的)。
本发明可以利用本领域内已知的任何方法测定基因表达。本领域技术人员应当理解，测定基因表达的手段不是本发明的重要方面。可以在转录水平上检测生物标志物的表达水平。
检测技术
本发明的lncRNA使用本领域普通技术人员已知的多种核酸技术进行检测，这些技术包括但不限于：核酸测序、核酸杂交和核酸扩增技术。
本发明可在检测前或与检测同时地对核酸(例如，ncRNA)进行扩增。核酸扩增技术的示例性非限制性实例包括但不限于：聚合酶链式反应(PCR)、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、转录介导的扩增(TMA)、连接酶链式反应(LCR)、链置换扩增(SDA)和基于核酸序列的扩增(NASBA)。本领域的普通技术人员将认识到，某些扩增技术(例如，PCR)需要在扩增前将RNA逆转录成DNA(例如，RT-PCR)，而其他扩增技术则直接扩增RNA(例如，TMA和NASBA)。
通常，PCR使用变性、引物对与相反链的退火以及引物延伸的多个循环，以指数方式增加靶核酸序列的拷贝数；RT-PCR则将逆转录酶(RT)用于从mRNA制备互补的DNA(cDNA)，然后将cDNA通过PCR扩增以产生DNA的多个拷贝；TMA在基本上恒定的温度、离子强度和pH的条件下自身催化地合成靶核酸序列的多个拷贝，其中靶序列的多个RNA拷贝自身催化地生成另外的拷贝，TMA任选地包括使用阻断，部分、终止部分和其他修饰部分，以改善TMA过程的灵敏度和准确度；LCR使用与靶核酸的相邻区域杂交的两组互补DNA寡核苷酸。DNA寡核苷酸在热变性、杂交和连接的重复多个循环中通过DNA连接酶共价连接，以产生可检测的双链连接寡核苷酸产物；SDA使用以下步骤的多个循环：引物序列对与靶序列的相反链进行退火，在存在dNTPαS下进行引物延伸以产生双链半硫代磷酸化的(hemiphosphorothioated)引物延伸产物，半修饰的限制性内切酶识别位点进行的核酸内切酶介导的切刻，以及从切口3'端进行的聚合酶介导引的物延伸以置换现有链并产生供下一轮引物退火、切刻和链置换的链，从而引起产物的几何扩增。
本发明中非扩增或扩增的核酸可通过任何常规的手段检测。
本发明中的核酸杂交技术包括但不限于原位杂交(ISH)、微阵列和Southern或Northern印迹。原位杂交(ISH)是一种使用标记的互补DNA或RNA链作为探针以定位组织一部分或切片(原位)或者如果组织足够小则为整个组织(全组织包埋ISH)中的特异性DNA或RNA序列的杂交。DNA ISH可用于确定染色体的结构。RNA ISH用于测量和定位组织切片或全组织包埋内的mRNA和其他转录本(例如，ncRNA)。通常对样本细胞和组织进行处理以原位固定靶转录本，并增加探针的进入。探针在高温下与靶序列杂交，然后将多余的探针洗掉。分别使用放射自显影、荧光显微术或免疫组织化学，对组织中用放射、荧光或抗原标记的碱基标记的探针进行定位和定量。ISH也可使用两种或更多种通过放射性或其他非放射性标记物标记的探针，以同时检测两种或更多种转录本。
将Southern和Northern印迹分别用于检测特异性DNA或RNA序列。使从样本中提取的DNA或RNA断裂，在基质凝胶上通过电泳分离，然后转移到膜滤器上。使滤器结合的DNA或RNA与和所关注的序列互补的标记探针杂交。检测结合到滤器的杂交探针。该程序的一种变化形式是反向Northern印迹，其中固定到膜的底物核酸为分离的DNA片段的集合，而探针是从组织提取并进行了标记的RNA。
芯片、试剂盒、核酸膜条
本发明所述的芯片包括：固相载体；以及有序固定在所述固相载体上的寡核苷酸探针，所述的寡核苷酸探针特异性地对应于LINC01485所示的部分或全部序列。
具体地，可根据本发明所述的lncRNA，设计出适合的探针，固定在固相载体上，形成“寡核苷酸阵列”。所述的“寡核苷酸阵列”是指具有可寻址位置(即以区别性的，可访问的地址为特征的位置)的阵列，每个可寻址位置均含有一个与其相连的特征性寡核苷酸。根据需要，可将寡核苷酸阵列分成多个亚阵。
在本发明中，所述固相载体包括塑料制品、微颗粒、膜载体等。所述塑料制品可通过非共价或物理吸附机制与抗体或蛋白抗原相结合，最常用的塑料制品为聚苯乙烯制成的小试管、小珠和微量反应板；所述微颗粒是由高分子单体聚合成的微球或颗粒，其直径多为微米，由于带有能与蛋白质结合的功能团，易与抗体(抗原)形成化学偶联，结合容量大；所述膜载体包括硝酸纤维素膜、玻璃纤维素膜及尼龙膜等微孔滤膜。
“探针”指能与另一分子的特定序列或亚序列或其它部分结合的分子。除非另有指出，术语“探针”通常指能通过互补碱基配对与另一多核苷酸(往往称为“靶多核苷酸”)结合的多核苷酸探针。根据杂交条件的严谨性，探针能和与该探针缺乏完全序列互补性的靶多核苷酸结合。探针可作直接或间接的标记，其范围包括引物。杂交方式，包括，但不限于：溶液相、固相、混合相或原位杂交测定法。
本发明的试剂盒包括检测有效量的检测LINC01485基因的试剂，选自下组的一种或多种物质：容器、使用说明书、阳性对照物、阴性对照物、缓冲剂、助剂或溶剂。例如用于混悬或固定细胞的溶液，可检测的标签或标记，使核酸易于杂交的溶液，用于裂解细胞的溶液，或用于核酸纯化的溶液。
本发明的试剂盒中还可附有试剂盒的使用说明书，其中记载了如何采用试剂盒进行检测，和如何利用检测结果对疾病发展进行判断。
采用本发明的试剂盒，可通过选自下组的各种方法(包括但不限于)检测LINC01485：实时定量反转录PCR、生物芯片检测法、DNA印迹法、或RNA印迹法或原位杂交法。本领域普通技术人员可根据实际条件和需要对检测方式进行调整和改变。
本发明的核酸膜条包括基底和固定于所述基底上的寡核苷酸探针；所述寡核苷酸探针可以特异性识别LINC01485；所述基底可以是任何适于固定寡核苷酸探针的基底，例如尼龙膜、硝酸纤维素膜、聚丙烯膜、玻璃片、硅胶晶片、微缩磁珠等。
本发明的芯片、试剂盒或核酸膜条可用于检测包括LINC01485基因在内的多个基因(例如与乳腺癌相关的多个基因)的表达水平。
计算模型
正如熟练技术人员知道的，可以以不同方式实施和实现将标志物水平与某种可能性或风险关联起来的步骤。优选地，在数学上组合标志物和一种或多种其它标志物的测定浓度，并将组合值与根本的诊断问题关联起来。可以通过任何适宜的现有技术数学方法将标志物值的测定组合。
优选地，在标志物组合中应用的数学算法是一种对数函数。优选地，应用此类数学算法或此类对数函数的结果是单一值。根据根本的诊断问题，能容易地将此类值与例如个体关于乳腺癌的风险或与有助于评估早期乳腺癌患者的其它有意诊断用途关联起来。以一种优选的方式，此类对数函数是如下获得的：a)将个体分类入组，例如正常人、有乳腺癌风险的个体、具有乳腺癌的患者等等，b)通过单变量分析来鉴定在这些组之间差异显著的标志物，c)对数回归分析以评估标志物的可用于评估这些不同组的独立差别值，并d)构建对数函数来组合独立差别值。在这种类型的分析中，标志物不再是独立的，而是代表一个标志物组合。
用于将标志物组合与疾病关联起来的对数函数优选采用通过应用统计方法开发和获得的算法。例如，适宜的统计方法是判别分析(DA)(即线性、二次、规则DA)、Kernel方法(即SVM)、非参数方法(即k-最近邻居分类器)、PLS(部分最小二乘)、基于树的方法(即逻辑回归、CART、随机森林方法、助推/装袋方法)、广义线性模型(即对数回归)、基于主分量的方法(即SIMCA)、广义叠加模型、基于模糊逻辑的方法、基于神经网络和遗传算法的方法。熟练技术人员在选择适宜的统计方法来评估本发明的标志物组合并由此获得适宜的数学算法方面不会有问题。在一个实施方案中，用于获得评估乳腺癌中使用的数学算法的统计方法选自DA(即线性、二次、规则判别分析)、Kernel方法(即SVM)、非参数方法(即k-最近邻居分类器)、PLS(部分最小二乘)、基于树的方法(即逻辑回归、CART、随机森林方法、助推方法)、或广义线性模型(即对数回归)。
本发明提供了LINC01485在制备治疗乳腺癌的药物组合物中的应用。所述药物组合物包括LINC01485的促进剂。所述的LINC01485的促进剂是指任何可提高LINC01485基因或表达产物稳定性、上调LINC01485的表达、增加lncRNALINC01485的有效作用时间或促进LINC01485基因的转录的物质，这些物质均可用于本发明，作为对于上调LINC01485基因的表达有用的物质，从而可用于预防或治疗乳腺癌。
进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体，药学上可接受的载体包括(但并不限于)稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂。
本发明的药物组合物还可与其他治疗乳腺癌的药物联用，其他治疗性化合物可以与主要的活性成分同时给药，甚至在同一组合物中同时给药。
下面结合具体的实施例进一步说明本发明，本发明的实施例仅用于解释本发明，并不意味着限制本发明的保护范围。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1筛选与早期乳腺癌相关的基因标志物
1、样品收集
收集31例I-II期的乳腺癌组织样本及与之相对应的癌旁组织样本(距离肿瘤边缘2公分)，从中随机选取4例进行高通量测序，全部病例排除其他肿瘤性疾病、自身免疫疾病和严重的慢性疾病。
2、RNA样品的制备
使用Trizol法提取组织中的RNA，步骤如下：
1)用剪刀组织剪碎，加入1ml Trizol,振荡器上震荡1min；常温放置10min。
2)加入200μl三氯甲烷(氯仿)，盖紧管盖，剧烈震荡15s，常温静置10min。
3)4℃，11000rpm离心15min。
4)将水样层转移到一个新的离心管中，加入500μl异丙醇；颠倒混匀后，常温静置10min。
5)4℃，11000rpm离心15min。
6)用枪小心吸走液体，留沉淀在管底，加入1ml 75％的乙醇，在振荡器上震荡5s，洗涤沉淀一次。
7)4℃，8000rpm离心5min。
8)将上清小心去掉，干燥沉淀10min，加入适量的水溶解沉淀10min。
3、总RNA定量与纯度分析
将提取的RNA进行琼脂糖凝胶电泳，利用Nanodrop2000对所提RNA的浓度和纯度进行检测，琼脂糖凝胶电泳检测RNA完整性，Agilent2100测定RIN值。单次建库要求RNA总量5μg，浓度≥200ng/μL，OD260/280介于1.8～2.2之间。
4、构建cDNA文库
1)使用Epicentre的Ribo-Zero试剂盒除去总RNA中的核糖体RNA。
2)对完整的RNA序列，利用金属离子进行随机打断，将RNA随机断裂成200bp左右的小片段。
3)采用Illumina TruseqTM RNA sample Prep Kit进行cDNA文库的构建。
5、测序
使用Illumina X-Ten测序平台，进行2*150bp测序。
6、高通量转录组测序数据分析
删除不易检测到的lncRNA，使用R-3.3.3工具中的DESeq2的对reads数进行差异表达分析，差异表达lncRNA筛选标准：FDR<0.05，abs(log2FC)>2。
7、结果
高通量测序结果显示，与癌旁组织相比，LINC01485在早期乳腺癌组织中的表达水平显著下调。
实施例2 QPCR测序验证LINC01485基因的差异表达
1、利用前面收集的31例早期乳腺癌的组织样本和癌旁组织样本对LINC01485进行大样本QPCR验证。
2、RNA提取操作步骤同实施例1
3、qRT-PCR扩增检验
3.1逆转录
使用TAKARA公司的反转录试剂盒(Takara code：DRR047A)进行操作。
1)去除基因组DNA
在试管中加入5×gDNA Eraser Bμffer 2.0μl，gDNA Eraser 1.0μl，总RNA 1μg，加Rnase Free ddH2O使总体积至10μl，水浴锅中42℃加热2min。
2)反转录反应
将
Buffer 2 4.0μl，
RT Enzyme Mix I 1.0μl，RTPrimer Mix 1.0μl，RNase Free ddH2O 4.0μl加入上述试管中一起混合共20μl，水浴锅中37℃15min，85℃5s。
3.2QPCR扩增
1)引物设计
根据LINC01485和GADPH的基因序列设计引物，具体引物序列如下：
LINC01485基因：
正向引物为5’-CCACAACAAGAGCAGATT-3’(SEQ ID NO.1)；
反向引物为5’-ACCTGGATCAGTGAGAAG-3’(SEQ ID NO.2)。
GAPDH基因：
正向引物为5’-AATCCCATCACCATCTTCCAG-3’(SEQ ID NO.3)；
反向引物为5’-GAGCCCCAGCCTTCTCCAT-3’(SEQ ID NO.4)。
2)QPCR扩增检验
用
Premix Ex TaqTMII(Takara Code:DRR081)试剂盒配置PCR反应体系，在Thermal Cycler
Real Time System扩增仪上进行PCR扩增，反应结束后确认RealTime PCR的扩增曲线和溶解曲线，ΔΔCT法进行相对定量。
配置25μl反应体系：
反应条件：95℃30s，(95℃5s，60℃30s)×40
4、结果
QPCR结果如图1所示，与癌旁组织相比，LINC01485在早期乳腺癌组织中表达下调，差异具有统计学意义(P<0.05)，其中，在所有病例中有29例表达显著性下调，2例无显著性差异，提示LINC01485可作为分子标志物应用于乳腺癌的诊断和治疗。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。
序列表
<110> 青岛市中心医院
<120> 放射性相关疾病诊疗标志物及其应用
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
ccacaacaag agcagatt 18
<210> 2
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
acctggatca gtgagaag 18
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
aatcccatca ccatcttcca g 21
<210> 4
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
gagccccagc cttctccat 19
Claims (6)
1.检测LINC01485表达水平的试剂在制备诊断早期乳腺癌的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂包括通过反转录PCR、实时定量PCR、原位杂交或芯片技术检测LINC01485表达水平的试剂。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，通过反转录PCR检测LINC01485表达水平的试剂至少包括一对特异性扩增LINC01485的引物，通过实时定量PCR检测LINC01485表达水平的试剂至少包括一对特异性扩增LINC01485的引物，通过原位杂交检测LINC01485表达水平的试剂包括特异性识别LINC01485的探针，通过芯片技术检测LINC01485表达水平的试剂包括特异性识别LINC01485的探针。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，通过实时定量PCR检测LINC01485表达水平的特异性扩增LINC01485的引物序列如SEQ ID NO.1~2所示。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述产品包括芯片、试剂盒、核酸膜条。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述芯片包括特异性识别LINC01485的寡核苷酸探针；所述试剂盒包括特异性针对LINC01485基因的引物对或芯片；所述核酸膜条包括特异性识别LINC01485的寡核苷酸探针。
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Non-Patent Citations (1)
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| Identification of intrahepatic cholangiocarcinoma related genes by comparison with normal liver tissues using expressed sequence tags;Ai-Guo Wang等;《Biochemical and Biophysical Research Communications》;20060511;第345卷;"Materials and methods"和"Results"部分 * |
Also Published As
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